aplicado al diseño farmacéutico

El comportamiento cuantitativo de los ácidos y bases

en solución sólo puede ser comprendido si se

conocen los valores de pKa. En particular, el pH de

una solución se puede predecir cuando se conocen la

concentración analítica y los valores de pKa de todos

los ácidos y las bases; inversamente, también es

posible calcular las concentraciones de equilibrio de

los ácidos y sus bases en solución cuando se conoce

el pH.

Estos cálculos tienen aplicación en diferentes áreas de

la química, la biología, la medicina y la geología.

Por ejemplo, muchos de los compuestos utilizados

para los medicamentos son ácidos o bases débiles, y

el conocimiento de los valores de pKa, junto con el

coeficiente de reparto octanol-agua, puede utilizarse

para estimar la medida en que el compuesto entra en

el torrente sanguíneo.

En química, es necesario el conocimiento de los

valores de pKa para la preparación de soluciones

tampón, y también es un requisito previo para la

comprensión cuantitativa de la interacción entre los

ácidos o las bases y los iones metálicos para formar

complejos.

Experimentalmente, los valores de pKa

pueden determinarse por valoración

potenciométrica (pH), pero para valores de

pKa menores que aproximadamente 2 o

aproximadamente mayores de 11, pueden

requerirse medidas espectrofotométricas o de

RMN debido a las dificultades prácticas con

las medidas de pH.

Una constante de disociación ácida, Ka, (también

conocida como constante de acidez, o constante de

ionización ácida) es una medida cuantitativa de la

fuerza de un ácido en solución.

Es la constante de equilibrio de una reacción

conocida como disociación en el contexto de las

reacciones ácido-base. El equilibrio puede escribirse

simbólicamente como:

A mayor valor de pKa, la extensión de la disociación

es menor. Un ácido débil tiene un valor de pKa en un

rango aproximado de −2 a 12 en agua.

Los ácidos con valores de pKa menores que

aproximadamente −2 se dice que son ácidos fuertes;

un ácido fuerte está casi completamente disociado en

solución acuosa, en la medida en que la concentración del ácido no disociado es indetectable.

CONSTANTES DE DISOCIACIÓN DE ALGUNOS ÁCIDOS Y BASES pKa.docx

Un compuesto ácido presenta un equilibrio químico, con la constante de equilibrio Ka, que se describe con la siguiente ecuación (I):

Si planteamos la ecuación inversa, para la generación de OH-, con una constante de basicidad Kb, entonces tendríamos:

Universidad de Salamanca ,Departamento de Bioquímica y Biología Molecular pH y equilibrios acido-base, Veronica Gonzalez Núñez

Despejamos la concentración de hidrogeniones de la ecuación (I):

Y la concentración de oxhidrilo en la ecuación (II):

Tomando logaritmos en las ecuaciones (III) y (IV), y hallando los p = -Log, se obtiene:

siempre que la concentración de hidrogeniones se exprese en M = moles / L

Despejamos el pH en la ecuación (VII); para un mismo valor de pH, se pueden igualar las ecuaciones (VII) y la ecuación (V),

cuanto más fuerte es el ácido, mayor es la Ka y, por lo

tanto, menor su pKa y mayor es el pKb.

Cuanto más fuerte es el ácido, mayor concentración de su

base conjugada [A-] habrá en solución (ya que el ácido

tiende a disociarse); por el contrario, cuanto más débil es

el ácido, mayor concentración de [AH] habrá en solución.

cuanto más fuerte sea la base, mayor concentración de

[OH-] habrá en solución y menor la concentración de

[H3O+]; por lo tanto, cuanto más fuerte sea la base, menor

es su pKb y mayor su pKa.

Es decir, para realizar el análisis de un par ácido-base, es necesario determinar cual es el parámetro que se establece, bien pKa y pKb.

Generalmente, la constante más empleada es el pKa, ya que presenta una relación

inmediata con el pH.

- un ácido fuerte presenta un valor de pKa bajo.

- un ácido débil presenta un valor de pKa alto.

- una base fuerte presenta un valor de pKa alto.

- una base débil presenta un valor de pKa bajo.

Ya que los valores de constantes de acidez de los pares ácido-base se dan en tablas, y que éstos pueden sustituirse por los de pH de las disoluciones cuando [ácido] = [base], (y así determinarse en qué sentido se desplaza un equilibrio dado) es posible predecir rápidamente si una reacción ácido-base es factible o no.

Para esto, es cómodo colocar los pares ácido-base sobre una escala de pH en los valores correspondientes a sus respectivos pKa . Los ácidos suelen colocarse arriba del eje y las bases abajo.

Cualquier equilibrio ácido-base se desplaza a la derecha si el ácido está colocado a la izquierda de la base.

Predecir si el ácido fluorhídrico puede reaccionar con el cianuro. pKa HF/F-= 3.2 pKa HCN/CN-= 9,2

HF 9.2 HCN

F- 3.2 CN- El esquema nos permite concluir que el

equilibrio HF + CN - F- + HCN esta desplazado

hacia la derecha, por tanto, el ácido fluorhídrico puede reaccionar con la base cianuro.

Consideremos una disolución que contenga ácido fluorhídrico (pKa=3.2) y ácido acético(pKa=4.7), en la cual se agrega progresivamente amoníaco (pK a=9.2) .

El ácido fluorhídrico se neutraliza antes que el ácido acético porque es un donador de protones más fuerte que este último. Las predicciones de reacción pueden hacerse mediante la escala de pH :

Fuerza creciente de los ácidos.

H3O+ HF CH3COOH H2S NH4

+ HSbO2 H2O

0 3.2 4.7 7 9.2 11 14

H2O F- CH2COO- HS- NH3 SbO2 OH-

Fuerza creciente de las bases.

Cuando la cantidad de NH3 agregada es equivalente a la de HF inicialmente presente, la disolución contiene dos ácidos (NH4+ y CH3COOH) y una base (F-) . El equilibrio que existe es.

HF CH3COOH

NH3

F- + CH3COOH ↔ HF + CH3COO-

En efecto, la base F- se pone en equilibrio con él. ácido más fuerte CH3COOH. Este equilibrio está poco desplazado hacia derecha. Una adición subsecuente de amoníaco conduce después a la “neutralización” del ácido acético.

Podemos definir la capacidad amortiguadora de un tampón como la cantidad de ácido o base fuerte que puede neutralizar sufriendo un desplazamiento de pH de una unidad (Figura de la derecha). Resulta evidente que la eficacia amortiguadora está vinculada a dos factores: la concentración absoluta del sistema la proporción relativa de las formas disociada y sin disociar

Un sistema de acético y acetato concentrados (1M en cada componente, por

ejemplo) tendrá el mismo pH que el mismo sistema a concentración 0,01M (100

veces más diluído). Sin embargo, la capacidad amortiguadora será mayor en el

sistema más concentrado. En efecto, si añadimos 0,1 moles de HCl al sistema 1M

(cuyo pH es 4,76), se transforman 0,1 moles de NaAc en HAc, y su pH baja a 4,67.

En cambio, en el sistema 0,01M, la adición de HCl lo desborda por agotamiento del NaAc y queda HCl libre, lo que provocará un fuerte descenso del pH.

El efecto de la dilución

SOLUCIONES REGULADORAS DE pH 63.05.12 Lic. Ana María Martín http://materias.fi.uba.ar/6305/download/SOLUCIONES%20REGULADORAS%20DE%20pH.pdf

En soluciones farmacéuticas tanto el agente terapéutico y los excipientes están obligados por ley a estar presente en la solución durante la vida útil del producto formulado.

Inicialmente hay posibles escenarios con respecto a la formulación de soluciones farmacéuticas de un agente terapéutico para la administración oral:

La solubilidad acuosa del agente terapéutico es alta en el pH seleccionado de la formulación. Bajo estas circunstancias, el agente terapéutico se puede incorporar fácilmente en el vehículo y formularse como una solución oral.

La solubilidad acuosa del agente terapéutico es moderado en el pH seleccionado de la formulación, es decir, la solubilidad acuosa es menor que la concentración requerida de agente terapéutico. Bajo estas circunstancias, la solubilidad del agente terapéutico en la formulación debe ser mejorada utilizando co-disolventes y métodos relacionados.

La solubilidad acuosa del agente terapéutico es baja en el pH seleccionado de la formulación. La diferencia entre la solubilidad acuosa del agente terapéutico y la concentración requerida es demasiado grande para ser puenteado por el uso de co-disolventes y métodos relacionados o la concentración de co-disolventes o agentes tensioactivos en la formulación solubilizado puede ser tóxico cuando se administra por vía oral. Por tanto, el fármaco puede formularse como una forma alternativa-dosis, por ejemplo, una suspensión.

pH es uno de los factores más importantes en el proceso de formulación.

Dos áreas de importancia crítica son los efectos del pH sobre la solubilidad y la estabilidad.

El efecto del pH sobre la solubilidad es crítico en la formulación de formas de dosificación líquidas, a partir de soluciones orales y tópicas, a las soluciones y mezclas intravenosas.

La solubilidad de un ácido débil o base es a menudo dependiente del pH. La cantidad total de un ácido débil monoprótico (HA) en la solución a un pH específico es la suma de las concentraciones de tanto la formas del ácido libre y la sal (A-).

Si el exceso de droga está presente, la cantidad de ácido libre en solución se maximiza y es constante debido a su solubilidad de saturación.

A medida que el pH de la solución aumenta, porque se forma la sal ionizable soluble en agua, la cantidad de fármaco en la solución aumenta. La expresión es:

donde Ka es la constante de disociación.

Dosage Form Design: Pharmaceutical and Formulation Considerations http://downloads.lww.com/wolterskluwer_vitalstream_com/sample-

content/9780781779340_Allen/samples/Chapter04.pdf

Puede haber un cierto nivel de pH alcanzado en donde la solubilidad total de (ST) de la solución de fármaco está saturada con respecto tanto a las formas de sal y ácido de la droga, es decir, el pHmáx.

La solución puede ser saturada con respecto a la sal a valores de pH superiores a este, pero no con respecto al ácido. Además, a valores de pH de menores de este, la solución puede ser saturada con respecto al ácido pero no a la sal. Esto se ilustra en la siguiente figura.

Para calcular la cantidad total de fármaco que se puede mantener en solución a un pH seleccionado, cualquiera de las dos ecuaciones se pueden utilizar:

dependiendo de si el producto se va a estar en una región de pH por encima o por debajo de la pHmax: ◦ Ecuación 1 por debajo del pHmax

◦ Ecuación 2 por arriba de pHmax

Utilizando la ecuación 1, el farmacéutico calcula la cantidad del antibiótico en la solución a un pH de 6,0 (Nota: pH de 6,0 = [H +] de 1 × 10-6)

ST = 0.0118[1+] = 0.0809 molar

Ejemplo pH pKa.xlsx

A partir de este calculo el farmacéutico sabe que a un pH de 6,0, una solución 0,0809 M se puede preparar.

Sin embargo, la concentración que iba a ser preparada era una solución 0,1053 M y, en consecuencia, el fármaco no estará en solución a ese pH. El pH puede haber estado muy bien al principio, pero cambió a un pH inferior a través del tiempo, lo que resulta en la precipitación de la droga.

La pregunta es a que el pH (concentración de iones de hidrógeno) el fármaco permanecerá en solución. Esto se puede calcular usando la misma ecuación y la información que el valor ST es 0,1053 M. (Droga en solución 3.0% : solución 0.1053 M)

El farmacéutico prepara una solución del antibiótico, ajustando el pH por encima de aproximadamente 6,2, utilizando una adecuado sistema de tampón, y dispensa la solución a los paciente-con resultados positivos

.

El pH de óptima solubilidad no siempre coincide con el pH de máxima estabilidad. la amoxicilina, caracterizada por su baja solubilidad, aumenta su solubilidad en soluciones alcalinas pero también aumenta su velocidad de degradación. Como se ve en la tabla, el mismo producto a base de amoxicilina presenta una solubilidad y una degradación mayor al aumentar el pH de la solución.

Universidad de Salamanca ,Departamento de Bioquímica y Biología Molecular pH y equilibrios acido-base, Veronica Gonzalez Núñez

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