Episodios de hipoglucemia y riesgo de demencia en pacientes mayores con Diabetes Mellitus tipo 2Rachel Whitmer de A.,1 Andrew J. Karter,1 Kristine Yaffe,2 Charles P. Quesenberry, Jr.,1 y Joseph V. Selby1

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Resumen

Contexto

Aunque hipoglicemia aguda puede estar asociada con deterioro cognitivo en niños con diabetes tipo 1, ningún estudio hasta la fecha ha evaluado si la hipoglicemia es un factor de riesgo para la demencia en pacientes mayores con diabetes tipo 2.

Objetivo

Para determinar si hipoglicémicos episodios tan graves que requieren hospitalización son asociados con un mayor riesgo de demencia en una población de pacientes mayores con tipo 2 diabetes seguido durante 27 años.

Diseño, configuración y pacientes

Estudio de una cohorte longitudinal desde 1980-2007 de 16.667 pacientes con una edad promedio de 65 años y la diabetes tipo 2 que son miembros de un sistema de entrega de salud integrado en el norte de California.

Principal medida de resultado

Hipoglicémicos eventos entre 1980 y 2002 se recogieron y revisión con alta hospitalaria y diagnósticos de urgencias. Los miembros de la cohorte con ningún diagnóstico previo de demencia, deterioro cognitivo leve o quejas de memoria general a partir del 01 de enero de 2003, se realizaba un seguimiento para un diagnóstico de demencia a través de 15 de enero de 2007. Riesgo de demencia fue examinada usando modelos de regresión de riesgo proporcional de Cox, ajustados por edad, sexo, raza, educación, índice de masa corporal, duración de la diabetes, hemoglobina glucosilada promedio de 7 años, tratamiento de la diabetes, duración del uso de insulina, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad

cardiovascular, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral transitoria y enfermedad renal en etapa final.

Resultados

Fue diagnosticado al menos 1 episodio de hipoglucemia en pacientes de 1465 (8,8%) y demencia fue diagnosticado en 1822 pacientes (11%) durante el seguimiento; 250 pacientes tenían demencia y al menos 1 episodio de hipoglucemia (16,95%). En comparación con pacientes con ninguna hipoglicemia, pacientes con uno o varios episodios tuvieron un aumento gradual en riesgo con cocientes de riesgo completamente ajustado (HRs): para 1 episodio (HR, 1.26; intervalo de confianza del 95% [IC], 1.10-1.49); 2 episodios (HR, 1.80; 95% CI, 1.37-2,36); y 3 o más episodios (HR, 1.94; 95% CI, 1.42-2,64). El riesgo atribuible de demencia entre personas con y sin antecedentes de hipoglucemia fue 2,39% por año (95% IC, 1,72% - 3,01%). Resultados no se atenúan cuando las tasas de utilización médica, longitud de afiliación al plan de salud, o el tiempo desde el diagnóstico inicial de diabetes se agregaron al modelo. Cuando examinar emergencia Departamento de admisiones de hipoglucemia por asociación con el riesgo de demencia (535 episodios), resultados fueron similares (en comparación con los pacientes con episodios 0) con completamente ajustado HRs: 1 episodio (HR, 1.42; 95% CI, 1.12-1,78) y 2 o más episodios (HR, 2.36; 95% CI, 1.57-3.55).

Conclusiones

Entre los pacientes mayores con diabetes tipo 2, una historia de episodios de hipoglucemiantes severas se asoció con un mayor riesgo de demencia. Se desconoce si menores episodios hipoglicémicos aumentan riesgo de demencia.

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Introducción

Una gran cantidad de evidencia indica que los pacientes con diabetes mellitus corren un mayor riesgo de demencia.1-4 Sin embargo, el papel de las complicaciones de la diabetes como posibles mecanismos en la demencia no ha sido estudiado bien.5 La hipoglicemia es un efecto adverso potencial del tratamiento de la diabetes, inducida por exceso insulina exógena o endógena exceso de insulina resultantes del tratamiento con secretagogos de insulina.6 Aunque algunos estudios han reportado una asociación entre la historia de hipoglucemia y deterioro cognitivo en niños y adultos jóvenes con diabetes tipo 1,7-10 resultados del Control de la Diabetes y las complicaciones juicio11 No encontró ninguna asociación entre la hipoglicemia aguda y un ritmo acelerado de deterioro cognitivo. Hasta la fecha, ninguna investigación ha evaluado si o en qué medida los episodios hipoglicémicos son un factor de riesgo para el desarrollo de demencia en las poblaciones de pacientes mayores, la mayoría de los cuales tienen diabetes tipo 2.

Con la creciente prevalencia de diabetes tipo 2 en todo el mundo y potencialmente de hipoglucemia12-14 y demencia entre los pacientes con diabetes, la relación entre estas

condiciones debe ser evaluado. Eventos hipoglicémicos implican deterioro entrega nutriente al cerebro, pueden abajo regular diferentes marcadores de plasticidad neuronal y aumentar la cantidad de glutamato neurotóxico.10,15,16 Mientras que la mayoría de la hipoglucemia es leve y autogestionado, hipoglucemia más grave puede requerir hospitalización, puede resultar en coma hipoglucémico, daño cerebral o ambos y puede afectar la integridad de la barrera hemato - encefálica.16 A pesar de estas consecuencias, los posibles efectos de hipoglicemia severa sobre el riesgo de demencia posterior no han sido evaluados a nivel de la población.

El objetivo de este estudio fue determinar si anteriores episodios de hipoglucemia que requieren hospitalización o visitas de urgencias (ED) están asociados con un mayor riesgo de demencia durante 22 años de seguimiento de episodios de hipoglucemia y más de 4 años de seguimiento para la demencia incidente en una cohorte bien caracterizada grande de pacientes mayores con diabetes tipo 2.

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MÉTODOS

Población

Evaluamos a 16.667 pacientes mayores con diabetes tipo 2 que son miembros de Kaiser Permanente Northern California Diabetes registro. Se trata de una población de diabetes bien caracterizados que ha sido la base de una amplia gama de genética,17 epidemiológica,18-

22 e investigación de servicios de salud23-25 desde 1994. Kaiser Permanente de California del Norte (KPNC) es una práctica de grupo integrado, sin fines de lucro, organización de entrega de salud prepago que brinda servicios médicos integrales a 3,3 millones de miembros, 30% de la población circundante. Sus miembros aproximan en la población general por raza/origen étnico y nivel socioeconómico, con excepción de individuos insuficientemente representados en las colas de extremas de la distribución del ingreso.26-28

El registro29,30 es un curso cohorte epidemiológico de todos los miembros KPNC con diabetes que se identificaron a partir de 5 bases de datos automatizadas: ambulatorio encuentro archivos (diagnóstico de la diabetes); prescripciones de farmacia de medicamentos para la diabetes; valores de hemoglobina (HbA1c) glucosilada superiores al 7% en archivos de laboratorio; diagnósticos de alta hospitalaria primaria de la diabetes; y registros de ED de la diabetes como la razón para visitan. A partir del 01 de enero de 2006, el método de identificación se estimó en 99% sensible basado en captura de encuestas de miembros del plan de salud. De una revisión del expediente médica realizada entre 1993 y 1994, el registro se encontró con diabetes de falsos positivos de 2,4% diagnostica.31,32

Entre 1994-1997, todos los miembros de la Secretaría de diabetes KPNC se enviaron una encuesta para recoger información sobre sus comportamientos sociodemographics y salud, con 83% respondieron a la encuesta. En un estudio anterior, nos compararon la composición demográfica de las diabetes encuestados (edad, sexo y nivel socioeconómico) con no encuestados y no encontró evidencia sugiriendo sesgo demandado.17

Cohorte analítica

Estudiamos a personas que eran miembros de Kaiser Permanente en el 01 de enero de 2003, fecha de inicio del seguimiento de la demencia; en el registro de diabetes KPNC haber completado un estudio de la diabetes; de 55 años o más cuando encuestados; diagnosticado con diabetes tipo 2; y vivo sin previos diagnósticos de demencia, deterioro cognitivo leve (clasificación internacional de enfermedades, novena revisión, código de modificación clínica [ICD-9-CM] 331.83), o pérdida de la memoria del síntoma general (código 780.93 de la ICD-9-CM).

Medición de la hipoglucemia

Se identificaron todos los hospitalización y diagnósticos de ED de hipoglucemia utilizando códigos de nuestra base de datos de la ED utilizando códigos ICD-9-CM 251.0 (coma hipoglucémico), 251.1 (otro hipoglucemia especificado) y 251,2 (hipoglucemia, sin especificar) y hospitalización. No se incluyeron los siguientes códigos ICD-9-CM: 250.3 (diabetes mellitus con coma) porque no distingue entre cetoacidosis diabética o hipoglucemia; 250.8 (diabetes mellitus con otras manifestaciones especificadas) porque no especifica hipoglucemia; 270.3 (Hipoglucemia inducida por leucina); 775.6 (hipoglucemia neonatal); y 775.0 (hipoglucemia en un bebé nacido de una madre diabética). Se incluyeron episodios hipoglicémicos desde 01 de enero de 1980, a través de 31 de diciembre de 2002. Episodios ocurridos después del inicio de seguimiento para la demencia fueron excluidos debido a nuestra incapacidad para discernir claramente la secuencia temporal de la demencia y la hipoglucemia.

Este método de identificación caso usando los códigos ICD-9-CM ha demostrado ser comparable con la revisión de registros médicos.33 Es una fuente más precisa que la facturación reclamaciones porque no hay ningún incentivo para sobre la codificación. Evaluación de casos de demencia incidente de casos de demencia se identificaron a partir de bases de datos para pacientes hospitalizados y ambulatorios, basados en códigos ICD-9-CM de demencia senil sin complicaciones (290.0), enfermedad de Alzheimer (331.0), vascular (290.4) de demencia y la demencia no contrario (290.1). Este esquema de comprobación se ha utilizado con éxito en varios estudios recientes de esta población.34-36

Covariables

Se recolectaron una variedad de condiciones concomitantes que podrían confundir a la Asociación de nuestras bases de datos descarga y ambulatoria hospitalaria y de laboratorio. Diagnósticos de hipertensión y enfermedades cardiovasculares (códigos ICD-9-CM 395-429) y movimiento (códigos ICD-9-CM 431-438) se obtuvieron de pacientes hospitalizados y ambulatorios diagnósticos bases (1995-2007). Enfermedad renal en etapa final fue identificada desde el registro de tratamiento en enfermedad renal de Kaiser Permanente etapa completa.

Comorbilidad se combinaron mediante un método simple y la suma se utilizó para crear una escala de compuesto que se utiliza en todos los modelos de ajuste de comorbilidades.

Edad del paciente, la educación, la duración de la diabetes, el índice de masa corporal (calculado como peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados) y raza se basaron en autoinforme de la encuesta. Raza/origen étnico incluido 6 categorías en las que los pacientes podrían auto identifican (blanco, afroamericanos, asiáticos, hispanos, nativos americanos u otros). Tipo de diabetes se determinó usando un algoritmo basado en auto reportado características clínicas, así como diagnósticos para pacientes hospitalizados y ambulatorios. Tratamiento de la diabetes se evaluó mediante nuestras bases de datos de Farmacia del 2002-2003 y clasificado como insulina, agente oral solamente (es decir, secretagogos de insulina como sulfonilureas) o sensibilizadores de insulina como la metformina o tiazolidinedionas, insulina y agente oral combinación, o tratamiento (es decir, insulina ni recetas de agente oral) de la dieta. Además de la variable de tratamiento de la diabetes, también creamos una variable de duración de la insulina que consistía en el número de años de uso de insulina entre 1994 y el final del estudio. Se obtuvieron niveles de HbA1c de nuestras bases de datos de laboratorio desde 1995 hasta 2002 utilizando las medidas primeras y últimas de cada año para crear un único promedio valor de HbA1c durante este período de 7 años.

El estudio fue aprobado por la Junta de revisión institucional de Kaiser Permanente del norte de California y fue cortado el consentimiento.

Análisis estadístico

Todos los análisis se realizaron utilizando SAS software estadístico versión 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte). Covariables por estado hipoglucémico se compararon usando χ2 análisis y pruebas de t. Las tasas de incidencia ajustada por edad de la demencia por estado hipoglucémico se estimaron utilizando a la cohorte como el estándar. Riesgos atribuibles (definidos como diferencias de riesgo absoluto para la demencia entre pacientes con un historial de eventos de 1 o más hipoglicémicos y aquellos con ninguno) y se calcularon intervalos de confianza (IC). Se utilizaron modelos de regresión de riesgo proporcional de Cox para examinar asociaciones ajustadas de episodios de hipoglucemiantes y riesgo de demencia para todos los modelos. Dado que el riesgo de demencia es más una función de la edad que tiempo desde la finalización de la encuesta, edad fue elegida como la escala de tiempo en los modelos de regresión de Cox. Se ajustaron modelos de edad (como una escala de tiempo), educación, raza, sexo, duración de la diabetes, índice de masa corporal, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa final, tratamiento de la diabetes, duración de uso de la insulina y el nivel de HbA1c. Suponiendo un 8,8% de la prevalencia de al menos 1 evento hipoglucémico y 1822 diagnósticos de demencia incidente, el tamaño de la cohorte de 16.667 proporciona suficiente poder de 80% para detectar una hazard ratio (HR) de 1,25 o mayor.

Se recogieron datos sobre acontecimientos hipoglicémicos retrospectivamente y riesgo de diagnóstico de demencia inicial fue evaluado desde 01 de enero de 2003, adelante. La cohorte analítica incluyeron a personas que estaban vivos a partir del 01 de enero de 2003, con ningún diagnóstico previo de deterioro de la memoria o demencia. "El tiempo en" comenzó en 2003 cuando los pacientes podrían estar en riesgo de demencia; Además,

utilizamos la edad del paciente en 2003 como la escala de tiempo, que es el método más sólido al control para efectos de la edad. Tiempo de seguimiento comenzó con la edad del paciente al comienzo de la constatación de la demencia en 01 de enero de 2003, a las primeras de los siguientes eventos: edad al diagnóstico de demencia incidente, edad a la terminación de la afiliación al plan de salud, edad a la muerte o edad al finalizar el período de estudio el 15 de enero de 2007. La Asociación de episodios de hipoglucemiantes con riesgo de demencia fue analizada en tres maneras. En cada método de análisis, los pacientes no eventos hipoglicémica sirvió como referencia de grupo y fueron los que tienen 1 o más eventos; comparados con (1) (2) los que tienen 1, 2 o más de los eventos; y (3) los que tienen 1, 2, 3 o más eventos.

Para hacer frente a la posibilidad de que la causalidad inversa podría explicar asociaciones observadas, realizamos 2 conjuntos de análisis adicionales. En el primer set, un retraso de 2 años se introdujo entre finales de constatación hipoglicémica y aparición de observación para el riesgo de demencia incidente, tal que sólo se consideraron los casos de demencia incidentes ocurridos desde el 01 de enero de 2005, de 15 de enero de 2007. En el segundo, hemos introducido un retardo más largo "hacia atrás" de 18 años, que sólo se consideraron el efecto hipoglicémico episodios ocurridos en los primeros 5 años de seguimiento desde 1980-1985, sobre el riesgo de demencia entre 2003 y 2007. Cada uno de estos fue diseñado para reducir la posibilidad que esa demencia preclínica aumentaba la probabilidad de episodios de hipoglucemiantes.

Desde afroamericanos enfermedad renal raza, trazo y etapa final estuvieron altamente correlacionados con el riesgo de hipoglucemia, realizamos análisis de subgrupo estratificados por estas variables para determinar asociaciones de episodios de hipoglucemiantes con riesgo de demencia entre los pacientes sin un trazo, los sin enfermedad renal en etapa final y los no de raza afroamericana. También por separado, analizamos la Asociación de demencia con acontecimientos hipoglicémicos de ED sólo. Finalmente, realizamos una serie de modelos con ajustes adicionales para longitud de afiliación al plan de salud, el tiempo desde plan de primer diagnóstico de la diabetes en la salud y la tasa de utilización médica. Un valor P de menos de.05 fue considerado estadísticamente significativo.

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RESULTADOS

Un total de 1822 pacientes (11%) tenía un diagnóstico de demencia durante un seguimiento medio (a partir de 2003) de 3,8 años y mediana de 4,8 años. La edad promedio de nuestra cohorte fue 64.9 años en el momento de la encuesta y 1465 pacientes (8,8%) tuvieron al menos 1 episodio de hipoglucemia entre 1980 y 2002. Diez de los episodios de hipoglucemiantes eran coma hipoglucémico (código ICD-9-CM 251.0) y 535 episodios (36,5%) eran de ED diagnósticos. El número de episodios de hipoglucemiantes aumentado bruscamente en 2000-2002, con casi 700 eventos durante este período. En comparación con pacientes sin hipoglucemia, aquellos con hipoglucemia eran más propensos a ser mayores, afroamericanos, tratada con insulina y tener hipertensión, accidente cerebrovascular y ()

enfermedad renal en etapa finalTabla 1). Con al menos 1 evento hipoglucémico eran también más propensos a ser diagnosticados con demencia (Tabla 2).

Características de la población por hospital o emergencia asociada al Departamento de hipoglucemia

Abreviatura: HbA1 c, hemoglobina glucosiladaunTodos los datos se presentan como No.(%), excepto cuando se indique lo contrario.bLos valores de P se calcularon utilizando la χ2prueba.cVariables continuas.dDenota N y columna porcentajes para las variables categóricas.eLos datos recogidos entre 1995-2007fBasado en datos de farmacia recogidos entre el 01 de enero de 2002 y el 31 de diciembre de 2002

Tabla 2

Frecuencia de episodios de hipoglucemiantes por estado de demencia

No. (%) Incidencia ajustada por edad

tarifas por persona - 10.000

años (IC 95%)

Exceso de riesgo atribuible

por año, % (IC 95%)unDemencia(n = 1822)

Nondementia(n = 14, 845)

Cualquier hipoglucemia

No. (%)un Valor de pb

Hipoglucemia

(n = 1465)

Nonhypoglycemia

(n = 15, 202)

La edad en la encuesta, mean(SD), yc 66.32 (7.54) 64.78 (7) < 0.001

Educaciónd 0.09

Primaria o primaria 108 (7.4) 1004 (6.6)

Escuela de negocios de comercio de

alta

607 (41.4) 5997 (39.3)

Colegio mayor 750 (51.2) 8222 (54.1)

Hombres 804 (54.9) 8289 (54,5) 0,79

Raza/origen étnicod < 0.001

Blanco 877 (59,8) 9588 (63,1)

African American 261 (17.8) 1626 (10.7)

Hispano 159 (10.8) 1667 (10.9)

Asia 125 (8.5) 1917 (12.6)

Nativos americanos 39 (2.6) 341 (2.2)

Otros 4 (0.3) 63 (0.4)

Duración de la diabetes de auto-informe en 1994, media (SD), y

13.72 (9.2) 9.15 (7.9)

Duración de Kaiser Permanentepertenencia, media (SD), y

22,66 (5,32) 22.98 (5.34) 0.03

Tasa de utilización médica 2003-2004, significa (SD), y

20.12 (16,60) 15.2 (12.71) < 0.001

Tiempo desde la primera diabetesdiagnóstico en Kaiser Permanentesistema, media (SD), y

15.24 (3,59) 14.52 (2.89) < 0.001

Comorbilidade

Enfermedades del corazón 1224 (83,5) 9368 (61,6) < 0.001

Hiperlipidemia 1298 (88,6) 13.488 (88.7) 0.89

Hipertensión 1429 (97.5) 14.557 (95.8) 0.001

Accidente cerebrovascular 645 (43.0) 4389 (28.9) < 0.001

Enfermedad renal en etapa final 167 (11.4) 416 (2.74) < 0.001

HbA1 c 1995-2002, significa (SD),%c

8.22 (1.29) 8.08 (1,30) < 0.001

Tratamiento de la diabetes tipo 2002-2003f < 0.001

Insulina sólo 533 (37.75) 2157 (14.19)

Oral únicamente 446 (30.44) 8615 (56,67)

Agentes orales e insulina 352 (24.03) 2794 (18.38)

Nonpharmacological controlados 114 (7,70) 1636 (10.70)

Años de insulina utilizan desde 1994hasta la fecha censurada, significa (SD),Lol

7.23 (2.6) 6.52 (2.94) < 0.001

No 1572 (10.34)

13.630 (89.66)

327.60 (311.02-343.18)

Sí 250 (16,95) 1215 (83.05)b 566.82 (496.52-637.48) 2.39 (1.72-3.01)Lol de hipoglucemiaepisodios0 1572

(10.34)13.630 (89.66)

327.60 (311.02-343.18)

1 150 (14.84 852 (85.16) 491.73 (412.60-570.80) 1.64 (0.91-2.36)2 57 (22,26) 201 (77.74) 761.75 (561.24-962.27) 4,34 (2.36-6,32)3 o más 43 (20.40) 162 (79.60)b 755.46 (526.46-984.46) 4.28 (2.10-6,44)

Abreviatura: CI, intervalo de confianza.unRiesgo atribuible se calcula como diferencia entre la tasa en grupo y en el grupo de referencia (0 eventos hipoglicémicos).

bLos valores de P fueron menos de 0.001 y se calcularon utilizando la χ2prueba.

De los pacientes de 1465 con hipoglucemia, 68.5% tenían 1 episodio 18% tenían 2 episodios y 13,5% tenían 3 o más episodios. Las tasas de incidencia ajustada por edad de la demencia por la frecuencia de episodios de hipoglucemiantes fueron significativamente elevadas para los pacientes con al menos 1 episodio (566,82 casos; 95% CI, 496.52-637.48 por 10 000 personas-años vs 327,6 casos; 95% CI, 311.02-343.18 por 10.000 personas-años) en comparación con pacientes con ninguna (episodios Tabla). El riesgo atribuible de demencia en pacientes con episodios de 1 o más hipoglicémicos en comparación con aquellos con ningún episodio fue 2,39% por año (95% CI, 1,72-3.01; Tabla 2).

En los modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados por edad, índice de masa corporal, raza, educación, sexo y (de duración de la diabetesTabla 3), los pacientes con al menos 1 episodio de hipoglucemia tenían un mayor riesgo de demencia, en comparación con aquellos con ningún episodio (HR, 1.68; 95% CI, 1.47-1.93). Pacientes con 2 o más episodios parecía ser algo mayor riesgo con un HR de 2.15 (95% CI, 1.64-2.81), como hicieron a los pacientes con 3 o más episodios (HR, 2.60, IC 95%: 1,78-3,79). Otro ajuste de comorbilidades relacionadas con la diabetes, el nivel de HbA1c, tratamiento de la diabetes y años de insulina utilizar)Tabla 3) modestamente atenúa el efecto, aunque siguió siendo estadísticamente significativa y clínicamente relevante (1 episodio [HR, 1.26; 95% CI, 1.10-1.49], 2 episodios [HR, 1.80; 95% CI, 1.37-2.36] y 3 episodios [HR, 1.94; 95% CI, 1.42-2,64]).

Tabla 3Hipoglucemia y riesgo de demencia incidenteun

Cociente de riesgos (intervalo de confianza del 95%)

Lol deHipoglicemiante

Episodiosb

Lol deDemencia

Casos

Ajustado por edad (comoEscala temporal), IMC,

Raza/grupo étnico,Educación, sexo, y

Duración de la Diabetes

AdemásAjustado para

Comorbilidadesc

Además de ajustarpara 7 años media HbA1 c

Nivel, DiabetesTratamiento y años de

Uso de insulina

1 o más 250 1.68 (1,47-1.93) 1.48 (1,29-1.70) 1.44 (1.25-1,66)

1 150 1.45 (1.23-1,72) 1.29 (1.10-1.53) 1,26 (1.10-1.49

2 57 2.15 (1.64-2.81) 1,86 (1.42-2.43) 1.80 (1.37-2.36)

3 o más 43 2.60 (1.78-3,79) 2.10 (1.48-2,73) 1.94 (1.42-2,64)

Abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; HbA1 c hemoglobina glucosilada.unAnálisis se combinaron mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox.bEl grupo más 1 mineral se comparó con 0 y 1, 2 y 3 o más grupos se compararon simultáneamente a 0.cAjuste realizado utilizando una escala compuesta de comorbilidad.

Al examinar el riesgo de demencia, utilizando los 2 años quedó modelo (es decir, sólo considerando incidente demencia casos ocurridos entre el 01 de enero de 2005 y 15 de enero de 2007), las tendencias fueron similares. En un modelo completamente ajustado para demografía, comorbilidades, los niveles de HbA1c, tratamiento de la diabetes y años de uso de la insulina, los pacientes con 1 episodio hipoglucémico tuvieron un HR de 1,15 (95% CI, 0,89-1,48), 2 episodios (HR, 1,65; 95% CI, 1.10-2,48) y 3 o más episodios (HR, 2,06; 95% CI, 1.32-3.24) frente a los pacientes con sin episodios de hipoglucemiantes.

También se realizaron modelos de fijación hacia atrás que examinaron sólo hipoglicémicos hechos ocurridos entre 1980 y 1985 en riesgo de demencia. Aunque hubo menos eventos hipoglicémicos, hipoglucemia se asoció con el riesgo de demencia (1 o más episodios vs no episodios: HR, 1,32, 95% IC, 1.02-2.13) ajustado por edad, educación, raza, cuerpo, índice de masa, comorbilidades, duración de la diabetes, tratamiento de la diabetes mellitus, años de uso de la insulina y los niveles de HbA1c.

También realizamos modelos en los que se han añadido otras variables que podrían ser indicativos de la severidad de la diabetes para el modelo completamente ajustado (Tabla 3). Estos 3 modelos adicionales ajustaron para longitud de afiliación al plan de salud (1 episodio [HR, 1.29; 95% CI, 1.10-1.53], 2 episodios [HR, 1.88; 95% CI, 1.39-2.39] y 3 episodios o más [HR, 1.76; 95% CI, 1.29-2.40] vs no episodios), tiempo desde el diagnóstico inicial de diabetes (1 episodio [HR, 1.33; 95% CI, 1.12-1.51], 2 episodios [HR, 1.94; 95% CI, 1.48-2.54], 3 episodios o más [HR1.70; 95% CI, 1.24-2.31] vs no episodios) y la tasa de utilización médica (1 episodio [HR, 1.21; 95% CI, 1.10-1.45], 2 episodios [HR, 1.63; 95% CI, 1.20-2.18] y 3 episodios o más [HR, 1.63; 95% CI, 1.17-2.27] versus aquellos con ningún episodio). Estos modelos todos tuvieron resultados similares a los principales modelos ()Tabla 3), aunque hubo algunos leve atenuación para aquellos con 3 episodios o más.

Análisis estratificados realizan entre pacientes sin carrera, sin enfermedad renal en etapa final, o no de afroamericanos raza demostrado similares grados de asociación entre la hipoglucemia y demencia)Tabla 4). Aunque la historia de hipoglucemia se asoció con enfermedad renal en etapa terminal, derrame cerebral y la raza afroamericana, la asociación entre la hipoglucemia y la demencia no se limita a estos factores.

Tabla 4Análisis de subgrupos de riesgo de hipoglucemia y la demenciaun

Cociente de riesgos (intervalo de confianza del 95%)

Lol de HypoglycemicEpisodios

Lol ConDemencia/no. en

Grupo

Ajustado por edad (comoEscala temporal), IMC,

Raza/grupo étnico,Educación, sexo, y

Duración de la Diabetes

Además ajustado para7 Años media HbA1 c

Nivel, DiabetesTratamiento y años de

Uso de insulina

Sin movimiento 890/11.633

1 1.32 (1.01-1,73) 1.23 (1.02-1.76)

2 2.00 (1.31-3.04) 1.70 (1.11-2,60)

≥3 1.97 (1.08-3.30) 1.60 (0.96-2.71)

Sin fin-etapaenfermedad renal

1722/16.084

Cociente de riesgos (intervalo de confianza del 95%)

Lol de HypoglycemicEpisodios

Lol ConDemencia/no. en

Grupo

Ajustado por edad (comoEscala temporal), IMC,

Raza/grupo étnico,Educación, sexo, y

Duración de la Diabetes

Además ajustado para7 Años media HbA1 c

Nivel, DiabetesTratamiento y años de

Uso de insulina

1 1.30 (1.09-1.55) 1.30 (1.08-1.56)

2 1.70 (1.27-2.29) 1.62 (1.18-2.23)

≥3 2.04 (1.32-3.15) 1.93 (1.21-3.09)

No afroamericano 1617/14.780

1 1.23 (1.04-1.46) 1.24 (1.03-1.48)

2 1.75 (1.34-2.29) 1.69 (1.26-2.26)

≥3 1.88 (1.28-2.76) 1.85 (1.23-2,80)

Abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; HbA1 c, hemoglobina glucosilada.unAnálisis se combinaron mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox.

Resultados para los pacientes con eventos de ED sólo fueron similares a los resultados para los pacientes con cualquier tipo de eventos. En comparación con pacientes con ningún episodio hipoglucémico derivados de ED, determinado de registros de pacientes ambulatorios, pacientes con 1 episodio hipoglucémico, resultando en una visita de ED un HR de 1.42 (IC del 95%: 1.12-1,78) y aquellos con 2 o más episodios tuvo un HR de 2,36 (IC del 95%: 1,57-3.55). Para determinar si puede haber sido un diagnóstico de hipoglicemia de ED simplemente incidental, examinamos el promedio en el número total de diagnósticos enumerado para ED visitas con un diagnóstico de hipoglucemia. La media fue de 1.6, que indica hipoglicemia compuesto por 1 de 2 diagnósticos en promedio y por lo tanto era poco probable que sea un hallazgo incidental durante un ED visita para un evento no relacionado.Vete a:

COMENTARIO

A nuestro conocimiento, este estudio es el primero en evaluar si graves episodios de hipoglucemia se asocian con el consiguiente riesgo de demencia en pacientes mayores con diabetes tipo 2. Nuestros resultados sugieren que hipoglicémica episodios tan graves que requieren hospitalización o una visita de ED están asociadas con mayor riesgo de demencia, especialmente para los pacientes que tienen una historia de múltiples episodios. Específicamente, se observó un aumento de 2,39% en el riesgo absoluto de demencia por año de seguimiento para los pacientes con antecedentes de hipoglicemia, en comparación con pacientes sin antecedentes. Aunque esta diferencia de riesgo absoluto de 1 año es modesta, los efectos acumulativos sería considerables. Además, nuestros hallazgos eran independientes de control de la glucemia, evaluados por nivel de HbA1c, tipo de tratamiento de la diabetes y comorbilidades diabetes.

Existen varios mecanismos posibles por qué hipoglucemia podría aumentar el riesgo de demencia posterior en pacientes de edad avanzada. Hipoglicemia severa puede causar secuelas neurológicas permanentes, incluyendo la muerte de células neuronales, que puede acelerar el proceso de la demencia.6 Hipoglucemia también aumenta la agregación plaquetaria y la formación de fibrinógeno,37 y esto puede acelerar el compromiso vascular

en el cerebro. Los estudios en animales han demostrado coma hipoglucémico causa daño a los receptores neuronales en las ca-1, subículo dentado y gránulo celular áreas del hipocampo, regiones críticas para la memoria y el aprendizaje.16 Repetidos episodios de hipoglucemia podrían afectar la cognición a través de daños en estas regiones, especialmente en el cerebro que puede ser vulnerable debido a la vejez.

Enfermedad cerebrovascular es también un posible mecanismo de la asociación entre episodios de hipoglucemia y aumento del riesgo de demencia. Aunque hemos ajustado cuidadosamente para el accidente cerebrovascular agudo, así como isquemia cerebral transitoria, es imposible en este estudio para ajustar eventos cerebrovasculares subclínicas. Estos sólo se pudieran detectar con métodos de imágenes cerebrales y este estudio no pudo determinar si uno de los mecanismos entre hipoglucemia y riesgo de demencia mayor es a través de daño cerebrovascular no diagnosticada. Dado pruebas con respecto a la hipoglucemia y secuelas neurológicas en modelos animales,6,16,38 daño cerebrovascular es probablemente uno de los mecanismos.

Dado que la hipoglicemia es una consecuencia de exceso insulina exógena o endógena, la Asociación también puede reflejar efectos directos de la hiperinsulinemia a largo plazo o recurrente. Un estudio encontró obesidad abdominal, una condición asociada con la hiperinsulinemia, se asocia con un mayor riesgo de demencia.39 Insulina también podría afectar el riesgo de demencia por acción directa sobre las neuronas o cambios en el metabolismo energético en el hipocampo y la corteza cuando presente en exceso.40,41 Hiperinsulinemia en la periferia se asocia con niveles más bajos del cerebro de la insulina. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen mayores niveles de insulina en la periferia y un nivel inferior del cerebro produce insulina.40-42 En modelos animales, insulina también ha demostrado que estimulan la secreción de proteína amiloide-β e inhibir la degradación extracelular de β-amiloide compitiendo por insulina degradantes de la enzima,43-45 lo que sugiere un mecanismo directo por que la hiperinsulinemia puede contribuir a la patología de la enfermedad de Alzheimer. Hipoglucemia también es un marcador de severidad de la diabetes y la Asociación de hipoglicemia y demencia podría relacionarse con la severidad o duración de la diabetes. Aunque hemos ajustado de tiempo desde el diagnóstico inicial de diabetes, comorbilidades que son indicativos de gravedad y duración de uso de la insulina, es posible que la severidad de la diabetes aumenta riesgo de demencia.

Numerosos estudios han evaluado si hipoglicemia interfiere con la función cognitiva, y algunos de estos estudios sugieren hipoglucemia afecta a determinados dominios cognitivos8,10,46-50 mientras que otros no encontraron ningún efecto.15 Estos estudios se realizaron principalmente en niños y adultos jóvenes con diabetes tipo 1. Investigación en adultos sin diabetes mediante técnicas de resonancia magnética funcional ha demostrado Hipoglucemia inducida está asociado con la función de deterioro cerebral,51 y otros estudios en adultos con diabetes tipo 1 sugieren una asociación entre la hipoglucemia y mayor atrofia cortical, sanguíneo cerebral alterada o ambos.52

Por contraste, hallazgos epidemiológicos del Control de la Diabetes y las complicaciones juicio11 sugieren que en los adultos jóvenes con diabetes tipo 1, episodios de hipoglucemiantes no están asociados con mayor riesgo de deterioro cognitivo posterior

durante 18 años de seguimiento (media de edad de 45 años en el seguimiento). La discrepancia entre estos hallazgos11,15 y los del presente estudio podrían estar relacionada con la edad de los pacientes en el Control de la Diabetes y las complicaciones juicio,11 por lo tanto que eran menos vulnerables a los riesgos de demencia.

Individuos de edad avanzada se piensa que tienen menos cerebro reserva o plasticidad cerebral,53-55 y por lo tanto, pueden ser incapaces de recuperarse de insulto neurológico, así como los individuos más jóvenes. Es plausible hipoglucemia podría causar cambios neurológicos que hacen que un paciente de edad más susceptible a la demencia, pero no tienen ningún efecto discernible en la función cognitiva en pacientes jóvenes en quienes no se han iniciado procesos de demencia. Así, la hipoglucemia no puede causar grandes efectos adversos sobre el rendimiento cognitivo en adultos menores de 60 años, pero podría tener un efecto mayor sobre la cognición neurológica en individuos mayores.56

Nuestro estudio es el primero, a nuestro conocimiento, para centrarse en los pacientes con diabetes de tipo 2; investigaciones anteriores se ha centrado fundamentalmente en hipoglucemia y cognición neurológica en pacientes con diabetes tipo 1. Hasta ahora, ha habido poca investigación sobre predictores de demencia entre los pacientes con diabetes tipo 2 y cognición neurológica.5

Fortalezas y debilidades

Existen varias fortalezas del presente estudio. Esta es una gran bien caracterizada cohorte de pacientes con diabetes de tipo 2 que contiene información detallada sobre el tratamiento de la diabetes, los niveles de HbA1c y comorbilidades. La estabilidad de la membresía en el plan de salud KPNC permitió observar la cohorte para la demencia incidente durante un período prolongado y separar temporalmente acontecimientos hipoglicémicos de diagnósticos iniciales de la demencia. Además, los episodios de hipoglucemiantes en este estudio se obtuvieron de registros de pacientes ambulatorios de admitancia de ED o motivo de la hospitalización, no de las reclamaciones de autoinforme o facturación. Los médicos tienen relativamente poco incentivo para over-code en esta configuración.

Una posible debilidad es que nuestros diagnósticos de demencia se basan en diagnósticos clínicos obtenidos de los registros médicos electrónicos, en lugar de los resultados de evaluaciones neurológicas estandarizados administraron periódicamente a todos los miembros de la cohorte. Otro problema potencial es que debido a la naturaleza observacional de nuestro estudio de cohorte, no podemos estar ciertos de la temporalidad de nuestros hallazgos y problemas cognitivos debido a demencia sin diagnosticar pueden haber contribuido a la aparición de hipoglucemia. Sin embargo, se excluyeron personas con diagnóstico de demencia, deterioro cognitivo leve o deterioro de la memoria general antes de 2003. Además, hemos diseñado el estudio para aumentar la separación temporal de anteriores episodios hipoglicémicos de posteriores apariciones de demencia y también se realizaron análisis con más retrasos entre la exposición a la hipoglicemia y el principio de observación para la demencia incidente. Estos hallazgos modelo quedó demostraron asociaciones similares. Incluso cuando sólo considerando hipoglicémica episodios durante los primeros 5 años del estudio, cuando los pacientes estaban entre las edades de 52 y 57

años (cuando la demencia es muy poco probable), no había aún una asociación con un elevado riesgo de demencia más de dos décadas más tarde. Por último, nuestro estudio implica la asociación entre episodios de hipoglucemiantes severas y riesgo de demencia; las implicaciones de nuestro estudio no abordan el papel de menos graves pero más frecuentes episodios de hipoglucemia en el riesgo de demencia. Se desconoce la importancia clínica de episodios hipoglicémicos menores en riesgo de demencia.

Implicaciones

Actualmente, 2 grandes ensayos clínicos multicéntricos de diabetes y enfermedades cardiovasculares están bajo forma de evaluar el efecto del control glucémico intensivo sobre complicaciones en la diabetes tipo 2: medidas para Control de riesgo Cardiovascular en Diabetes Mellitus (acuerdo) y acción en la Diabetes Mellitus y enfermedad Vascular (ADVANCE). Los datos y Consejo de supervisión de la seguridad y la National Heart, Lung and Blood Institute detuvieron recientemente 1 grupo de tratamiento dentro del acuerdo de prueba 18 meses antes porque los pacientes que reciben tratamiento de glucose–lowering de sangre intensiva experimentaron un aumento de las tasas de mortalidad.57 El estudio de avance, que tenía objetivos de glucemia ligeramente menos estrictos, no ha mostrado un efecto similar.58 Sin embargo, los hallazgos del estudio ACCORD plantean preocupaciones de seguridad para el cuidado de la diabetes en pacientes mayores. Nuestros datos adicionales sugieren la necesidad de precaución en este grupo.

Además de fatales puntos finales, estos 2 ensayos están recopilando datos sobre eventos hipoglicémicos y medidas de función cognitiva y en unos años será capaces de añadir pruebas experimentales en relación con las observaciones de este estudio. Además, el resultado reducción con inicial glargina intervención (origen) ensayo, un estudio de adultos con diabetes tipo 2 o prediabetes, también incluye un subestudio de función cognitiva y pueden producir resultados importantes en cuanto a control de la glucemia y la cognición. Un gran cuerpo de evidencia sugiere que las personas con diabetes corren un mayor riesgo de demencia, pero no se conocen los mecanismos exactos1,2,5,40,59,60; nuestro estudio sugiere un mecanismo potencialmente modificable. Hipoglicemia severa inducida farmacológicamente puede asociarse con consecuencias neurológicas en una población de mayor edad ya susceptible a la demencia. Se necesitan estudios más científicos examinar la hipoglucemia y el rendimiento cognitivo y el cerebro imágenes secuelas en las poblaciones de pacientes mayores con diabetes tipo 2.

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Agradecimientos

Financiación/apoyo: Dr Whitmer recibe fondos de las subvenciones de institutos nacionales de salud, DK066308 y DK081796. Papel del Patrocinador: The National Institutes of Health no tuvo ningún papel en el diseño y la realización del estudio; en la colección, análisis e interpretación de los datos; o en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito.

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Notas al pie

Informaciones de carácter financieros: Ninguno informó.

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