Epidemiología y demografía sanitaria

Bloque de epidemiología

Tema 11

Estudios de casos y controles

Dr. Esteve Fernández

¿Qué queremos aprender?

1. El concepto y definición de estudio de casos y controles.

2. Las características de los estudios de casos y controles.

3. La aplicación de las medidas de frecuencia y asociación en los estudios de casos y controles.

5. Las ventajas y limitaciones de los estudios de casos y controles, y su comparación con los estudios de cohortes

6. La definición de otros diseños “híbridos”

Estructura de la sesión

1. Concepto y clasificación.

2. Diseño del estudio de cohortes.

3. Población base.

4. Selección de casos y de controles.

5. Medida de la exposición.

6. Medidas de asociación e impacto.

7. Limitaciones y ventajas.

8. Estudios híbridos.

Materiales para el aprendizaje

0. (Diapositivas de la lección)

1. Lectura recomendada

• Capítulo 11 libro Piédrola Gil y artículo Aula

Global

2. Lecturas complementarias

• Capítulos: 10 de MacMahon y 8 Piédrola Gil

• Artículo Aula Global

3. Seminario de resolución de problemas nº 7 y 10

Concepto y clasificación

Definición

Comparación en al menos dos grupos de sujetos, seleccionados en función de su situación con respecto a una particular enfermedad o condición, de la frecuencia previa de exposición.

(1)(2)

1) Exposición 2) EnfermedadRelación causal

Casos

Controles

- exp - no exp

- exp - no exp

• Estudio que…

… partiendo del efecto investiga la(s) causa(s)

Intuitivamente: comparar una “serie de casos” con un grupo de personas sanas (“control”)

• Diseño relativamente reciente – Tabaco y cáncer de labio (1920)– Fc reproductivos y cáncer de mama (1926)– Tabaco y cáncer de pulmón (1950s)

Características

En inglés:• Case-control study• Case-referent study• Trohoc study

Sinónimos• Estudio caso-control • Estudio de casos y testigos

Usos de los estudios de casos y controles

• Investigar las causas de las enfermedades (etiología)

• Explorar y generar hipótesis etiológicas

• Evaluar pruebas diagnósticas, pruebas de cribado

• Evaluar la eficacia de intervenciones terapéuticas o preventivas (una vez aceptadas para su uso)

Diseño de los estudios de casos y controles

Casos

Controles

tiempo

Poblaciónhipotética

Estudio de casos y controles

- exp - no exp

- exp - no exp

Estudio de casos y controles

Casos

Controles

tiempo

Poblaciónhipotética

- exp - no exp

- exp - no exp

• No permite calcular la incidencia de la enfermedad

• Se parte de la enfermedad y se va hacia la exposición

• Eficiente para el estudio de factores de riesgo de enfermedades raras

• Susceptible de errores sistemáticos Datos individuales

Analíticos

No experimentales

Lancet 2006; 368:647-658

BMJ. 2006;332(7546):883-7

Población base

Población base (base del estudio)

Principio básico

Los controles deben representar a la

población en la que se originan los casos

La pregunta* que nos tenemos que hacer es:

“¿Si los sujetos fueran casos en vez de controles, se les hubiera incluido en el grupo de casos?”

(*modelo contrafactual: especulación académica del tipo ¿Qué hubiera pasado si ...? )

Población base (base del estudio)

Principio básico

Los controles deben representar a la

población en la que se originan los casos

Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: base primaria

Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles: base secundaria

Casos

Controles

Poblaciónhipotética

- exp - no exp

- exp - no exp

Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: base primaria

1º

2ºEjemploEstudio de casos y controles sobre factores de riesgo de IAM, en el que la existencia de un registro poblacional de IAM define la base del estudio: la población (provincia) cubierta por el registro

Casos

Controles

Poblaciónhipotética

- exp - no exp

- exp - no exp

1º

2º3º

Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles: base secundaria

EjemploEstudio de casos y controles sobre factores de riesgo del IAM, en el que los casos se identifican en un hospital concreto: la base del estudio es la población que acude a ese hospital, de entre la cual seleccionaremos los controles (población que de tener un IAM acudiría a ese centro)

Selección de casos y controles

Selección de casos: definición de caso

• definición homogénea

• criterios estandarizados (comparabilidad)

Potenciales problemas– diagnóstico no perfecto– diferentes grados de gravedad

Selección de casos: identificación de los casos

• base primaria (o poblacional)– los casos se originan en un período de tiempo en una

población definida geográficamente. Identificación mediante

registros o sistemas de vigilancia.

• base secundaria (u “hospitalaria”)– los casos se originan en un hospital (u otro tipo de institución)

durante un período de tiempo

Potenciales problemas– ¿cuál es el patrón de remisión?– ¿están todos los casos?

Selección de casos: criterios de inclusión

• no es necesario incluir todos los casos que se produzcan en la población base

• no es necesario que los casos incluidos sean representativos de todos los casos

• Se puede “restringir” los criterios de inclusión:– prevenir la no participación de casos especiales

· p.ej.: sujetos sin domicilio, sujetos que no conocen el idioma

– en relación a la exposición estudiada

· p.ej.: mujeres pre-menopáusicas en un estudio sobre THS y

cáncer de mama

Selección de casos: criterios de inclusión

• ¿casos incidentes o prevalentes?

incluir sólo casos incidentes

–más fácil recoger la información (más cercana a la

identificación)

–contexto etiológico (de las causas reales de la enfermedad)

más homogéneo

– los casos prevalentes (“viejos” o “supervivientes”) pueden

tener características diferenciales respecto a los

diagnosticados “de novo”

– inclusión “prospectiva” de casos nuevos con definición de

caso (y métodos diagnósticos) estandarizada

Selección de controles: comparabilidad

• Principio de la base del estudio–Los controles deben proceder de la misma población base que los casos

• Principio de no confusión–La posibilidad de confusión a priori se debe reducir al mínimo

• Principio de precisión comparable en la medida de exposición

–La exposición se debe medir de manera similar en casos y controles

• Principio de eficiencia–Tener en cuenta el coste del reclutamiento de controles (mínimo de controles necesario para alcanzar objetivos)

Selección de controles: momento

• simultánea a identificación de casos

“muestreo por densidad”

Siempre preferible y obligado si la enfermedad o la exposición varían en el tiempo

• posterior a identificación de casos

muestreo acumulado

Selección de controles: emparejamiento

Método para restringir la selección de los controles

Contribuye a controlar posibles factores de confusión

emparejamiento individualSelección de controles caso a caso, emparejando por algunas variables

emparejamiento por frecuencia Selección de controles una vez agrupados los casos,

emparejando por la frecuencia relativa de algunas variables

Selección de controles: tipos de controles

• controles de la población (estudios de base primaria)– muestreo aleatorio: padrón, tarjeta sanitaria, listines telefónicos– emparejamiento por vecindad

Los controles poblacionales son en general menos “eficientes”: - baja participación

- más costosos (tiempo y dinero) - más susceptibles de sesgos de recuerdo

Selección de controles: tipos de controles

• controles de base secundaria (hospitalarios)

– enfermedades no relacionadas con la exposición que se estudia

– controles con diferentes enfermedades

– enfermedades de controles con similar patrón de remisión al hospital que la enfermedad de los casos

– probabilidad de hospitalización por las enfermedades de los controles similar a la de los casos, y que la exposición no influya en ella

Todos los casos de una comunidad (por un registro de tumores)

Muestra aleatoria de la comunidad

Todos los casos de todos los hospitales en la ciudad

Muestra de pacientes sin la enfermedad de los casos diagnosticados en esos mismos hospitales

Todos los casos diagnosticados en un único hospital

Todos los casos diagnosticados en uno o varios hospitales

Muestra de vecinos

Ejemplos de fuente de controles

CasosControles:

misma base de estudio

Muestra de pacientes sin la enfermedad de los casos diagnosticados en el mismo hospital

Medida de la exposición

Método de medida

Información Temporalidad Tipo de exposición

SubjetivoObjetiv

oPresen

tePasad

o

Atributo

personal

Exposiciónambiental

Entrevista personal + ― + + + +Cuestionario auto-administrado

+ ― + + + +

Diario + ― + ― + +Observación por elinvestigador

― + + ― + +

Registros o historias ― + + + + +

Marcadores biológicos en el sujeto

― + + ― + +

Medidas físicas o químicasen el ambiente

― + + + ― +

Métodos de medida de la exposición en epidemiología

• Entrevista/cuestionario (más común)

• Historial clínico o laboral, o de otro tipo.

• Muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros…

• Medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso,

presión arterial, etc.)

Medida de la exposición en estudios de casos y controles

Medidas de asociación e impacto

Medidas de asociación e impacto

• Al no haber una población real a riesgo, no se

pueden calcular medidas de incidencia

Odds

Es el cociente entre dos probabilidades complementarias (o mutuamente excluyentes).

Recordatorio

Recordatorio

OR enfermedad = OR exposición

Infarto de miocardio HTA Nº

Casos Controles

Sí 10000 180 9820

No 10000 30 9970

09,6

997030

9820180

exp-no enf Odds

exp enf OddsnfeOR

HTA Casos Controles

Sí 180 9820

No 30 9970

09.6

9970

982030

180

casos-no exp Odds

casos exp OddsORexp

igual

OR enfermedad (“prospectiva”)

OR exposición (“retrospectiva”)

Medidas de asociación e impacto

Recordatorio

Casos Controles

Sí a b Exposición

No c d

Odds enfermedad expuestos = a / b

Odds enfermedad no expuestos = c / d

Odds ratio o razón de odds (OR) = (a/b) / (c/d) = a·d / b·c

“razón del producto cruzado”

Medidas de asociación e impacto

Var (ln RR) = (1/ a) + (1/b) + (1/c) + (1/d)

IC 95 %:

Límite inferior OR: OR * exp (1,96 * Var lnOR )

Límite superior OR: OR * exp (-1,96 * Var lnOR )

Recordatorio

Odds de Enf. en Exp.

Odds de Enf. en no Exp.OR=

p1 / 1-p1

p2 / 1-p2

OR= =p1 (1-p2)

p2 ( 1-p1)=

p1

p2

x(1-p2)

( 1-p1)

p1: probabilidad de Enf. en Exp.p2: probabilidad de Enf. en no Exp.

La OR es un buen estimador del RR

RR Sesgo

Si p es baja (1-p≈1) (“enfermedad poco frecuente”)

el sesgo es pequeño

OR ≈ RR

• FEe ó FAe ó %RA: indica la proporción de enfermedad entre los expuestos que es atribuible a la exposición.

• %RAP ó FAp: indica la proporción de enfermedad en la población que se puede evitar si se elimina el factor de riesgo.

RecordatorioMedidas de asociación e impacto

pe = prevalencia de exposición en los controles, asumiendo que son representativos de todos los “no casos” de la población base y que la enfermedad es rara

10011)(ORp

1)(ORpRAP%

e

e

OR

1)(ORFEe

Limitaciones y ventajas

Limitaciones

Investigamos de la enfermedad hacia la causa

Se recoge la información sobre la exposición de

manera retrospectiva

Dificultad para constituir un buen grupo control

Mayor potencial de sesgos (selección e información)

No útil para exposiciones raras

Integración difícil de marcadores biológicos

Relativamente útil para asociaciones débiles (OR<1,5)

Diseño o análisis “complicado de entender”

Sesgos en los estudios de casos y controles

Desviación sistemática y no debida al azar de la medida o de los resultados de un estudio.

Distorsión del efecto medido debida a los procedimientos usados para seleccionar a los sujetos Los resultados obtenidos se pueden

explicar por cómo se seleccionaron los sujetos

Distorsión del efecto medido debida a los procedimientos usados para obtener la información y clasificar a los sujetos (exposición y evento)

Los resultados obtenidos se pueden explicar por cómo se clasifica los sujetos

Sesgos de selección

Sesgos de información

Sesgos de selección

Por mala especificación de la base del estudio

– sesgo de Berkson

– falacia de Neyman o de duración de la enfermedad

– sesgo por inclusión/exclusión

Por identificación incorrecta de los casos

– sesgo de detección

– sesgo diagnóstico

– sesgo de declaración

Por baja respuesta

Por detección o diagnóstico diferencial

Lo veremos en detalleen el tema 15

Ventajas

Útil para estudiar enfermedades raras

Diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste

Útil para el estudio de enfermedades con períodos de

latencia largos

Permiten estudiar varias exposiciones mediante un

mismo estudio

Útil como estudio exploratorios de relacione de

causalidad en ausencia de hipótesis a priori

Pros y contras de los estudios de casos y controles frente a los de cohortes

Característica Casos y controles Cohortes

Historia natural Mal Bien

Estimación incidencia No Sí

Valoración exposición Tras el efecto Antes del efecto, cambios en el t

Estudio de varios efectos No Sí

Sesgos Muchos Pocos

Control de calidad de la información

Más difícil Más fácil

¿Exposicones poco frecuentes?

No Sí

¿Enfermedades poco frecuentes?

Sí No

…continúa

Característica Casos y controles Cohortes

Coste Variable Variable (más caros, en general)

Tiempo Menor Mayor en las cohortes prospect.

Repetibilidad Fácilmente Escasa

¿Intervención sobre la población?

No Sí (discreta)

¿Pérdidas en el seguimiento? No Sí

¿Explorar hipótesis? Sí No

¿Asociaciones débiles? No Sí

Comprensión del diseño Difícil Fácil

Llorca y Delgado, 2005

Diseños “híbridos”

Diseños “híbridos”

Estudios que combinan elementos propios de los estudios de casos y controles con los de los estudios de cohortes

Estudio de casos y controles anidados en

una cohorte (“nested case-control study”)

Estudios de cohorte y casos (o de caso-

cohorte) (“case-cohort study”)

cohfinal

cohorteinicial

tiempo

(“muestreo por densidad de incidencia”)Estudio de casos y controles anidado en una cohorte

casos

“conjuntos a riesgo”

controles

tiempo

cohortefinal

cohorteinicial

Estudio de cohortes y caso

casos

Muestra de la cohorteo subcohorte

Ejemplo

Estudio “Atherosclerosis Risk in Communities” (ARIC)

Asociación entre infección por citomegalovirus (CMV) (títulos de Ac) e incidencia de enfermedad coronaria (EC)

Cohorte: 14.170 adultos (45-64 años al inicio) de 4 comunidades norteamericanas sin EC al inicio del seguimiento. Seguimiento durante 5 años.

• Casos: 221 casos incidentes de EC

tiempo (5 años)

Cohortefinal

Cohorteinicial

N~14,000

Opcion A: análisis de cohortes tradicional.Descongelar las muestras de suero de los 14.000 sujetos, clasificarlos según CMV (+) o (-), y calcular la Incidencia de EC en exp y no exp (y el RR de EC)

Opcion B: Estudio de casos y controles anidado

Opción C: Estudio de caso-cohorte

¿Cuándo son los diseños “híbridos” una opción?

En cohortes establecidas en las que se necesita información adicional (cara y/o difícil de conseguir).

– análisis de laboratorio en muestras biológicas (ej.: de un banco de suero)

– revisión adicional de registros (ej.: historiales clínicos u ocupacionales)

En los estudios de cohortes y casos:• la subcohorte puede servir de grupo de comparación

para diferentes tipos de casos• la subcohorte (aleatoria) puede servir para conocer la

distribución del factor de riesgo en la población %RAP

Otro diseño especial “emparentado” con el de casos y controles…

Estudio de casos cruzados (o de casos y controles alternantes) (case-crossover study)

• se origina al tomar los casos como fuente de controles• se identifican los casos, y ellos mismos son sus

controles (de manera emparejada), con la exposición anterior a desarrollar la enfermedad

se trata de un tipo especial de estudio de casos y controles emparejados

• se compara la exposición durante el “período de caso” con la exposición durante el “período de control”

• útil para sucesos agudos con “desencadenantes” o factores de riesgo transitorios

Ejs.: ejercicio e IAM / uso del teléfono móvil y accidente de tráfico

Recapitulación

1. Concepto

Comparación en al menos dos grupos de sujetos, seleccionados en función de su situación con respecto a una particular enfermedad o condición, de la frecuencia previa de exposición.

(1)(2)

1) Exposición 2) EnfermedadRelación causal

Recapitulación

2. Diseño

Casos

Controles

tiempo

Poblaciónhipotética

- exp - no exp

- exp - no exp

• No permite calcular la incidencia de la enfermedad

• Se parte de la enfermedad y se va hacia la exposición

• Eficiente para el estudio de factores de riesgo de enfermedades raras

• Susceptible de errores sistemáticos

Recapitulación

3. Población base

Los controles deben representar a la población en la

que se originan los casos

Base primaria (poblacional)Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles:

Base secundaria (hospitalaria)Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles:

Recapitulación

4. Selección de casos y controles

• definición de caso

• identificación de casos

• criterios de inclusión

• principios de comparabilidad

• momento temporal

• emparejamiento

• tipos de controles

Recapitulación

5. Medidas de exposición

• entrevista/cuestionario (más común)

• historial clínico o laboral, o de otro tipo.

• muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros…

• medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso, presión

arterial, etc.)

Recapitulación

6. Medidas de asociación e impacto

• odds

• odds ratio

• FEe ó FAe ó %RA

• %RAP ó FAp

Enfermedad

Sí No

Sí a b Exposición

No c d

Recapitulación

7. Limitaciones y ventajas

Limitaciones• investigamos de la enfermedad hacia la causa• se recoge la información sobre la exposición de manera retrospectiva• dificultad para constituir un buen grupo control • mayor potenciales de sesgos (selección e información)• no útil para exposiciones raras

Ventajas• útil para estudiar enfermedades raras• diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste • útil para el estudio de enfermedades con períodos de latencia largos• permiten estudiar varias exposiciones mediante un mismo estudio

Recapitulación

8. Estudios “híbridos”

Estudio de casos y controles anidados en una cohorte

Estudio de cohortes y casos (o de caso-cohorte)

Cohorteinicial

casos

controles

tiempocohorte

finalcohorteinicial

casos

Muestra de la cohorteo sub-cohorte

Epidemiología y demografía sanitaria

Bloque de epidemiología

Tema 11

Estudios de casos y controles

Dr. Esteve Fernández