ENSAYOS CLINICOS FASE I Y II

DIANA PATRICIA MORA

Por qué ensayo clínico fase I

Principio activo evaluado en:

-Modelos in vitro-Estudios animales-Humanos

Información sobre síntesis química, estabilidad, actividad farmacológica, toxicología y farmacocinética.

• Informe toda la información preclínica• Plan de desarrollo clínico del producto• Protocolo del primer ensayo clínico en

humanos.

Aprobación(Producto en fase de investigación clínica)

Definición

Evaluación experimental de una sustancia/medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos orientada hacia alguno de los siguientes fines:

-Efectos farmacodinámicos.-Indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica-Perfil de seguridad.

Complemento

Se considera evaluación experimental: • Sujetos asignados de forma aleatoria• Sustancia no autorizada como especialidad

farmacéutica o bien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones distintas de las autorizadas.

La administración de esta sustancia/medicamento a un solo paciente en la práctica médica habitual con el propósito de un beneficio para él mismo USO COMPASIVO.

Fases del desarrollo clínico

Fase I: seguridad y pauta de administraciónFase II: información preliminar sobre eficacia, relación dosis-respuestaFase III: Eficacia y seguridad en condiciones habitualesFase IV: post-comercialización. Condiciones de uso distintas, efectividad y seguridad

Ensayos Clínicos Fase I

• Voluntarios sanos (30-100), estado mental • 9-18 meses.• Un solo centro• Controlados Vs no controlados.• Aleatorizados, abiertos, ciego simple o doble.• Demostrar seguridad, dosis máxima tolerada, seguridad. • Describir la farmacocinética (pauta) y farmacodinamia.• Correlación farmacocinética-farmacodinámica e

interacciones. • Reclutamiento

Ensayos clinicos fase I

Voluntarios Sanos: • No padecen de ninguna enfermedad significativa.• Proporciones corporales y peso• Estado mental, consentimiento válido.

• Datos preclínicos no son indicadores de un efecto terapéutico.

• Mayor autonomía• Enfermedades pueden producir alteraciones

farmacocinéticas. • Los efectos se pueden confundir con síntomas de la

enfermedad. • Seguridad y posología antes de tratamiento.

Voluntarios sanos

• HC, EF (TA, FC, T°), EKG, PO y CH.

Ensayos clinicos fase I

Problemas éticos: • Antineoplásicos, antiretrovirales.• Función renal o insuficiencia hepática• Interacciones

Centros de los ensayos clínicos

• Hospital, universidad, laboratorio farmacéutico o centro privado.

• Fácil acceso a servicios de emergencias• Personal sanitario calificado. • Procedimientos en caso de emergencias y manejos de

muestras. • Comité ético de investigación clínica• BPC

Diseño de los ensayos clínicos de fase I

• Limites de dosis (estudios pre clínicos)1-2% dosis eficaz en animales y 10-16% de dosis máxima.

• Única dosis y evaluar la siguiente hasta definir dosis máxima tolerada.

• Objetivo: Máxima información del medicamento con el número mínimo de sujetos.

• Aleatorización, enmascaramiento y control.

Diseño de los ensayos clínicos de fase I

• Periodo de lavado interdosis mayor a 1 semana (> 5 vidas medias)

• Ventajas de grupos de acuerdo a numero de dosis

Tipos de ensayos clínicos fase I

• Estudios farmacodinámicos: efectos sobre funciones fisiológicas

• Estudios farmacocinéticos de dosis unica o multiple (voluntarios sanos, luego IR e IH)

• Biodisponibilidad de diferentes formulaciones (VO Vs IV).• Estudios de interacciones.

Ensayos Clínicos fase II

• Numero de sujetos mayo: 100-400• 1 a 3 años• Aleatorizados, doble ciego, controlados, criterios de inclusión

restrictivos• Determinar eficacia en una indicación. • Dosis y pauta de tratamiento• 2º: Mecanismo de acción, seguridad y farmacocinética.

Tipos de ensayo clínico fase II

IIa: Primeros ensayos. Estudios piloto no controlados en poblaciones seleccionadas.

IIb: Controlados (placebo), enmascarados eficacia mas rigurosa.

Diseño de estudios de búsqueda de dosis

2 tipos según búsqueda de dosis: 1. Ensayos de dosis escalonada o titulación de dosis: Dosis baja

eficaz con aumento hasta dosis eficaz optima o aparición EA

2. Ensayos a dosis fijas: Diferentes dosis, elevado numero de sujetos

Objetivo: Establecer dosis mas eficaz, relación dosis/concentración y eficacia.

Ensayos clínicos fase II

• Búsqueda de dosis: 3 niveles de dosis (placebo)-subóptima/poco eficaz.-teóricamente optima-dosis superior (mayores dosis o no)

Diseños cruzados: mejores para evaluar las dosis porque cada sujeto es su propio control (enf crónicas estables y efecto de arrastre, lavado y ético)

ENSAYOS CLINICOS FASE III

Diana Patricia Mora

Definición

Evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada.

Se realizan en una muestra de pacientes más amplia que en la Fase II que sea representativa de la población general a la que iría destinada la intervención terapéutica.

Los ensayos en Fase III deben ser preferentemente controlados y aleatorizados.

Decreto 561/1993 de 16 de abril, Navarra.

Características

• Realización en pacientes: Curar o mejorar al paciente.• Evaluación de la eficacia y seguridad de un

tratamiento: balance beneficio/riesgo.• Controlados y aleatorizados: comparación con otros

tratamientos. • Intentar reproducir las condiciones de uso: hora de

administración, intervalo entre dosis, relación con los alimentos, interacciones con fármacos de uso frecuente, relación con los hábitos de los pacientes (tabaco, alcohol...) etc.

Características

• Representatividad de la muestra: cercanía a la población a la cual va destinada la intervención. (criterios inclusión y exclusión).

Metodología

1. Terminología: Controlado , eficacia, seguridad, costes. Aleatorizado: homogeneizar la muestra para minimizar sesgos. Ensayo paralelo, cruzado ( cada sujeto es el mismo control) Ciego: simple, doble ciego, triple ciego.

Metodología

2. Problemática -Control con placebo: cuando no exista un medicamento referencia.El placebo no debe significar ningun riesgo. En ensayos cruzados

-Control con fármacos activos:

Qué compara?

• Seguridad y eficacia (definicion)• Seguridad y costes.

Factores de error

• Sesgo por el investigador: relación médico/paciente, actitud, conocimiento en clínico.

• Sesgo por el paciente: características fisiopatológicas (acetiladores rápidos), personalidad, actitud, experiencia en estudios previos, cultura/educación y factores ambientales (tabaquismo)

Factores de sesgo

• Otros: Propios del Fármaco: Dosificación, tratamientos concomitantes

Control de sesgos

• Estudios controlados, aleatorizados, ciegos.

• Dificultades: Ciego

Justificación de los ensayos clínicos fase III

• Respuesta a un interrogante fundamentado (alto costo y aumento de recursos)

• Mayor eficacia entre dos intervenciones• Menor costo• Mayor seguridad

Condicionantes

• Pacientes adecuados: disponibilidad• Clima ético: Conocimiento clínico y respeto. • Requisitos legales• Dotación técnica suficiente; tecnologías• Financiación• Motivación: calidad de la realización.

Conclusiones

• Objetivo: mejoría/curar enfermo. • Beneficio/riesgo entre dos intervenciones• Eslabón fundamental en la investigación de un

fármaco.• Permita extrapolar los resultados.• Controlados, aleatorizados y ciegos.