221

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ÉTICA MÉDICAActa Med Port 2005; 18: 221-226

ENSAIOS CLÍNICOSVulnerabilidade e Relativismo Ético

CRISTINA LIMAServiço do Medicina I. Hospital de Curry Cabral. Lisboa.

Recebido para publicação: 11 de Janeiro de 2005

A pesquisa em seres humanos constitui um capítulo importante da ética médica. Nosúltimos anos, a investigação passou a ser dirigida por empresas que, trabalhando emfunção do lucro têm que garantir a aplicação e comercialização dos resultados. Estenovo modelo de investigação, tem gerado conflitos de interesses nas relaçõesmédico-doente, pesquisador-pesquisado. A inevitável polémica e reacção mediática,têm levado ao desvio destes ensaios de desenho polémico para regiões do globo ondea vulnerabilidade das populações continua a permitir a sua realização.Neste artigo é dada uma perspectiva histórica da experimentação em seres humanos edas condições que levaram à sua regulamentação, desde o Código de Nuremberga,seguindo-se a Declaração de Helsínquia nas sua diferentes versões e o BelmontReport, que regulam e defendem o experimentado de acordo com a ética principalistaem vigor na medicina ocidental.Em seguida são revistas as tentativas de alteração da regulamentação internacional emvigor, de forma a permitir a reintrodução de ensaios clínicos com placebo – que desde1996 só é permitido em estudos onde métodos diagnósticos ou terapêuticos não existem– em populações que à partida não têm acesso a tratamento, conduzindo à recentequestão conhecida como a questão do duplo padrão, posição defendida por váriasentidades oficiais e investigadores.Conclui-se que será prudente permitir às comissões de ética locais aprovar desvios àsnormas pré estabelecidas se tal for necessário para resolver questões de saúde urgentesdo país, mas que é inaceitável que esta urgência seja usada como razão para diminuir osrequisitos éticos na condução de ensaios clínicos. Conclui-se ainda que a verdadeiraurgência é na realidade disponibilizar os produtos eficazes que já existem, a todos osque dela necessitam, e que a aceitação de um relativismo ético pode resultar naexploração das populações vulneráveis do terceiro mundo para programas de pesquisaque não podem ser realizados nos países patrocinadores por restrições de carácterético impostas pelas normas vigentes internacionalmente e nos países de origem.

Palavras-chave: Ética médica; Ensaios clínicos; Investigação médica

R E S U M O

S U M M A R YCLINICAL TRIALS

VULNERABILITY AND ETHICAL RELATIVISMReasearch in human beings is an important chapter of medical ethics. In recent years,investigation has been taken over by profit driven corporations that must guaranteethe medical and commercial application of results.This new model of investigation has generated conflicts of interest in doctor-patient,researcher-subject relationship. The inevitable debate and media reaction has led.These trials of controvertial design to regions of the globe where the vulnerability ofthe populations continues to allow their undertaking.

222

CRISTINA LIMA

This article includes a historical perspective on experimentation in human beings andthe conditions that led to its regulation: the Nuremberg CODE, followed by the HelsinkyDeclaration in its differents versions, and the Belmont Report, that defend the subjectaccording to the ethic of principles used in western medicine.There is then a review of the attemps to change international regulation to reintroduceclinical trials with placebo – which since 1996 is only permitted where there are notherapeutic or diagnostic methods - on populations that would otherwise have noaccess to treatment. This then leads on to the issue of double standards in medicalinvestigation defended by many investigators and some official entities.The article concludes that it may be prudent to allow local ethical commissions toapprove deviation from the established norm if such is necessary to resolve urgentquestions of health in the countri, but it is unacceptable that any such emergency isused as a reason to reduce the ethical prerequisites, in clinical trials. It also concludesthat true urgency is in making available to all who need it the effective produts alreadyin existence. Futhermore, that the acceptance of ethical relativism can result in theexploitation of vulnerable third world populations for research programmes that cannotbe undertaken in their sponsoring countries due to the ethical restrictions in place.

Key-words: Medical Ethics; Clinical Trials; Clinical Reasearch

INTRODUÇÃO

A pesquisa em seres humanos que foi uma das cau-sas desencadeantes da bioética como actividade au-tónoma, continua a constituir um capítulo importanteda ética médica, com recrudescimento nos últimosanos, provocado por ensaios clínicos de desenho po-lémico com consequente reacção pública e mediática.

A causa parece estar na transformação do modelode investigação, que já não pertence ao cientista iso-lado, que investiga pelo prazer do próprio conheci-mento, mas que exige agora grandes equipas, grandeslaboratórios e grandes subsídios. Há extraordináriacompetição financeira com formação de empresas es-pecíficas que pretendem garantir um lugar prioritáriona aplicação e comercialização dos resultados. As em-presas trabalhando em função do lucro, orientam des-de logo o que se vai investigar e em função disso, aquem vai servir a investigação, com a multiplicação deensaios a tornar difícil o seu controlo.

É consensual que o cerne da questão é a gestãoindustrial da pesquisa científica, que dita as regrasaos investigadores gerando conflitos de interesses nasrelações médico – doente, pesquisador – sujeito dapesquisa.

A polémica desencadeada provocou um controlomais apertado com desvio dos ensaios para regiõesonde a elevada vulnerabilidade das populações tempermitido a realização destes.

Perspectiva históricaA história da experimentação em seres humanos

pode ser dividida em duas pela segunda guerra mun-dial.

Antes de 1933, há numerosos relatórios publica-dos descrevendo por exemplo a inoculação degonococcus na uretra de mulheres saudáveis, ou a ino-culação de gonococcus e micobacterium tuberculo-sis nos olhos de recém nascidos para estudar a histó-ria natural destas doenças1. As justificações dadaspelos diferentes experimentadores para o reconhecidomal causado às vitimas da experimentação variavamdesde, ser a experimentação um mal menor do indiví-duo face ao beneficio da humanidade2, até à dificulda-de económica para sustentar animais de laboratóriopara experimentar vacinas de varíola, sendo preferívelpara isso utilizar crianças3.

Durante a segunda grande guerra na Alemanha nazide forma disseminada, mas em particular nos camposde concentração, a investigação em seres humanosatingiu o pico em maldade e quantidade.

Em resposta à experimentação nazi, surgiu o Códi-go de Nuremberga4 em 1947, que regulamenta a expe-rimentação em seres humanos. A primeira frase do seuprimeiro item diz que O consentimento voluntário doser humano é absolutamente essencial. Seguem-senove items, que fundamentalmente protegem o experi-mentado do sofrimento e do risco desnecessário.

Em 1964 foi aprovada pela Associação Médica

223

ENSAIOS CLÍNICOS - VULNERABILIDADE E RELATIVISMO ÉTICO

Mundial a Declaração de Helsínquia5 (DH) que su-cedeu ao Código de Nuremberga. Sem estatuto jurídi-co, é considerada e reconhecida como código de con-duta para toda a investigação médica e têm exercidoextraordinária influência na prática médica e científicaem todo o mundo. Nela são consagrados o princípiodo consentimento informado por parte dos doentes eparticipantes em ensaios clínicos e a prevalência dabeneficência do indivíduo sobre o bem comum ou daciência. Também passa a ser obrigatório a execuçãodo projecto de investigação que deverá ser aprovadopor uma comissão de ética independente.

Contudo a experimentação continuou a violar osprincípios éticos já definidos sendo frequentementecitados os casos da inoculação cirúrgica de tecido deneoplasia da mama em mulheres sadias, em 1963 noJewish Chronic Disease Hospital, em Brooklyn, ou oestudo da sífilis de Tuskegee Institute de Alabama,que se iniciou em 1932 e só terminou por ordem judici-al em 1972. Neste estudo, quatrocentos homens ne-gros com sífilis foram deixados sem tratamento paraestudar a história natural da doença. Os participantespensavam que estavam a receber tratamento do servi-ço de saúde pública, e, quando em 1940 a penicilinacomeçou a ser usada com eficácia no tratamento dasífilis, os indivíduos do estudo continuaram a não re-ceber tratamento. Estes homens foram isentados doserviço militar obrigatório para que não se corresse orisco de receberem tratamento dado por outros médi-cos ao serviço do exército6.

Depois de Tuskegee foi criada nos EUA a NationalCommission for the Protection of Human Subjects ofBiomedical and Behavioral Research que em 1978 fi-nalizou o Belmont Report7, compatível com a DH,enunciando os princípios éticos básicos – autonomia,beneficência e justiça distributiva – que deveriamnortear a conduta na pesquisa com seres humanos.As apl icações dos pr incípios enunciadoscorrespondem na prática ao consentimento informadodo sujeito, à avaliação da relação risco benefício parao sujeito e à justiça na selecção dos indivíduos objec-to do estudo.

Estes novos padrões estenderam-se da experimen-tação à prática clinica, consagrando oficialmente nosEstados Unidos da América a doutrina bioética princi-palista.

Na versão da Declaração de Helsínquia revistaem 1996, era garantido a todos os doentes partici-pando num estudo médico, o melhor método compro-vado de diagnóstico e terapêutica – incluindo os

doentes do grupo de controlo, se houvesse. O uso deplacebo era permitido apenas em estudos onde méto-dos diagnósticos ou terapêuticos não existiam8.

Convém aqui referir que desde o primeiro ensaiocom placebo em 1931, em que se comparava asanocrisina à água destilada para o tratamento da tu-berculose, que a sua utilização é contestada. Osapologistas do uso de placebo argumentam que o seuefeito é muitas vezes superior ao efeito de um medica-mento que se pensava eficaz. Contra o uso de placebo,estão os que argumentam com o sofrimento dos parti-cipantes e com a possibilidade de consequências ad-versas, permanentes ou não. Argumentam ainda que oobjectivo dum ensaio quando já existe tratamento efi-caz, é encontrar um tratamento superior e por isso ogrupo controlo deverá ser o do tratamento activo.

Se até recentemente os objectos de pesquisa, eramfundamentalmente as doenças que afligem o mundodesenvolvido como a obesidade e a hipercolesterolé-mia, actualmente, a infecção pelo vírus da imunodefi-ciência humana (VIH), sendo uma pandemia veio alte-rar a panorâmica internacional no que respeita às pos-sibilidades de investigação. Desde então que a Asso-ciação Médica Mundial (AMM) tem sido pressionadapara alterar a DH com vista a permitir a reintroduçãode ensaios clínicos com placebo em populações que àpartida não têm acesso a tratamento, conduzindo àrecente questão conhecida como a questão do duplopadrão9.

Declaração de Helsínquia e o duplo padrãoEm 1994 foram publicados no New England Journal

of Medicine os resultados do estudo AIDS ClinicalTrial Group Study 076 (ACTG 076)10, o primeiro es-tudo randomizado, realizado nos Estados Unidos eFrança que provou que, a administração a grávidasinfectadas com VIH, de zidovudina via oral durante agravidez e via intra venosa durante o parto, reduzia aincidência de nascidos infectados para dois terços.Ou seja, este regime terapêutico permitia salvar a vidaa uma em cada sete crianças nascidas de mães VIHpositivas. Por causa dos resultados o estudo foi ter-minado ao fim de dois meses aquando da primeira aná-lise e o regime terapêutico recomendado a todas asgrávidas não expostas previamente à zidovudina. Estaredução da transmissão perinatal de VIH mostrou sersuperior a cinquenta por cento após o início da suaaplicação generalizada11-13.

Os elevados custos do ACTG 076 tornavam-noinaplicável nos países pobres da Ásia e África Aus-

224

tral, sendo desejável um regime de eficácia compara-da, mas mais barato para todos os países. Por isso,entre 1994 e 1997, dezoito estudos foram iniciados paratestar a prevenção da transmissão perinatal de VIH.Em dois deles feitos nos EU, todas as mulheres envol-vidas no estudo t iveram acesso a terapêut icaantiretroviral. Os restantes dezasseis estudos foramrealizados na Costa do Marfim, Uganda, Tanzânia,África do Sul, Malawi, Tailândia, Etiópia, Burkina Faso,Zimbabwe, Kénia e República Dominicana. Nove de-les foram financiados pelo governo dos Estados Uni-dos através do Center of Disease Control (CDC) oudo National Institute of Health (NIH), quatro por ou-tros governos e um pelo programa de SIDA das Na-ções Unidas. Em quinze, parte ou a totalidade dos do-entes não recebeu tratamento antiretroviral. Todos elesviolaram as recentes recomendações a respeito dosestudos realizados em países em desenvolvimento, quedizem que os padrões éticos a aplicar deverão seriguais aos utilizados se a pesquisa se realizasse nopaís patrocinador14. O décimo sexto estudo realizadona Tailândia comparou três regimes curtos dezidovudina com um regime igual ao usado no estudoACTG 076. O NHI, patrocinador do estudo pressionourepetidamente o investigador para que este fosseredesenhado com um braço placebo15.

Estão publicados vários estudos realizados em pa-íses em vias de desenvolvimento que não poderiamnunca ter sido realizados no país de origem dos inves-tigadores por não cumprirem as normas legais deriva-das dos princípios éticos da DH, a saber, um ensaiorealizado no Uganda comparando vários regimes deprofilaxia da tuberculose em indivíduos infectados como VIH, com teste da tuberculina positivo16 com grupoplacebo, contrariando as recomendações existentes àdata nos EU para tratar profilacticamente todos os VIHpositivos com teste de tuberculina positivo.

À semelhança de Tuskegee, num estudo realizadono Uganda e, desenhado para determinar se as doen-ças sexualmente transmissíveis tais como a sífilis e agonorreia aumentavam a infecção a VIH17, durante cer-ca de trinta meses, várias centenas de pessoas foramobservadas e não tratadas para o VIH. E ainda, dosdoentes com outras doenças sexualmente transmissí-veis, metade deles foi tratada com antibioterapia en-quanto que a outra metade, findo o estudo foi referen-ciada aos serviços de saúde locais para eventual tra-tamento, contrariamente ao que se passaria nos paí-ses desenvolvidos onde todos os doentes teriam re-cebido tratamento, enunciando claramente padrões éti-

cos diferentes dos usados nos países desenvolvidos.O argumento usado para o desvio das normas in-

ternacionalmente aceites relativamente ao tratamentodos doentes que participaram no estudo foi que asdrogas antiretrovirais não estão disponíveis noUganda rural. Consequentemente os níveis de HIV1RNA, não foram influenciados pelo uso de drogasantiretrovirais18.

Muitos acreditam que diferentes padrões de éticase justificam não só pelas condições económicas lo-cais, mas pela especial relevância que os estudos têmpara as regiões onde são conduzidos. Assim a pesqui-sa relacionada com a infecção VIH pode ser justificadapela extraordinária devastação causada pela epidemiana África Austral. Mas, nesse caso, que interesse terápara essa população saber que o risco de infecção secorrelaciona com a carga viral, se não há possibilida-de de a diminuir na ausência de tratamento? Ou seja, acondição que justificou a realização deste estudo noUganda – a falta de tratamento – invalida a necessida-de do estudo. Mais uma vez, os resultados do estudoserão úteis e aplicáveis no mundo desenvolvido.

Em 2001, foi apresentado à Food and Drug Admi-nistration (FDA) um projecto para um novo estudomulticêntrico a realizar na América Latina, para testarum novo surfactant, droga usada em recém nascidoscom síndrome de distress respiratório, situação fre-quentemente fatal quando não tratada. No desenhodo estudo, havia três braços: um com surfactant exis-tente no mercado, um braço com a nova droga e outrocom placebo19. O braço placebo teve que ser retiradodo estudo por não ser admissível numa situação po-tencialmente mortal.

Não estando acessível aos recém nascidos dessespaíses o surfactant usado nos EU, a existência de umgrupo placebo não diminuiria os cuidados de saúdehabitualmente disponíveis no país, mas por isso mes-mo é de supor que a nova droga a testar não viesse abeneficiar os habitantes daquela região. Por outro lado,as crianças que iriam participar no estudo sem perten-cerem ao grupo placebo iriam beneficiar com o trata-mento a que de outra forma não teriam acesso.

Deverão os nossos padrões de ética em pesquisadepender do local onde ela é efectuada?

Várias entidades oficiais e investigadores defen-dem o uso de placebo nos países em desenvolvimen-to, alegando que os indivíduos são tratados de acor-do com o padrão de cuidado do seu país, ou sejanada. A aceitação de um padrão de tratamento dife-rente do usado no país patrocinador de um estudo

CRISTINA LIMA

225

resulta num duplo padrão ético em pesquisa.Esta é a base da proposta de alteração da DH apre-

sentada oficialmente à AMM em 1999. Relativamenteao acesso a cuidados médicos, propunha-se a seguin-te redacção: Em qualquer protocolo biomédico depesquisa, a todo o participante, incluindo os do gru-po controlo, se houver, deverá ser assegurado o aces-so ao melhor método de diagnóstico profiláctico outerapêutico que em qualquer outra situação teria aoseu dispor20. Excluía-se portanto a necessidade de for-necer a terapêutica mais eficaz. Propunha-se ainda al-terar o artigo referente à possibilidade de usar placebo,que até então só era permitido quando não havia tra-tamento provado eficaz, para: quando o resultado nãofor a morte ou a incapacidade, placebo ou outroscontrolos sem tratamento poderão ser usados.

As al terações propostas não foram aceites.Alargou-se a discussão e em 2000 em Edimburgo novaversão foi aprovada, mantendo o acesso aos melhoresmétodos de terapêutica comprovados e também as res-trições à utilização de placebo. Pela primeira vez, em2000, se assegura que no final do estudo todos osdoentes devem continuar a ter acesso aos melhoresmétodos de tratamento identificados pelo estudo.

Em 2003 em Helsínquia, a DH foi novamente discu-tida, mas manteve o texto de 200021.

CONCLUSÃODesde Nuremberga, que a ética biomédica é princi-

palista. Assiste-se agora a uma nítida tendência parauma ética utilitarista.

Nos países em vias de desenvolvimento, os hábi-tos culturais, a pobreza da população e a existência deregimes políticos autoritários são factores que con-correm para inviabilizar o cumprimento de todos osrequisitos previstos na DH. Por outro lado sendo apreocupação ética fundamental nessas regiões o aces-so aos cuidados de saúde, é apreciada a investigaçãovinda do exterior pelos magros recursos que trás. Ain-da assim, as directivas de Helsínquia relativamente aogrupo controlo deverão ser o padrão usado para dese-nhar ensaios. Parece contudo prudente permitir àscomissões de ética a aprovação de desvios a este pa-drão se for necessário para resolver questões de saú-de urgentes do país.

Há sem dúvida uma necessidade urgente de medi-camentos eficazes para controlar a pandemia de sida,mas é inaceitável que esta urgência tenha sido usadacomo razão para diminuir os requisitos éticos na con-dução de ensaios clínicos. A verdadeira urgência é na

realidade disponibilizar os produtos eficazes que jáexistem, a todos os que dela necessitem.

A aceitação de um relativismo ético pode resultarna exploração das populações vulneráveis do terceiromundo para programas de pesquisa que não podemser realizados nos países patrocinadores por restri-ções de carácter ético impostas pelas normas vigen-tes internacionalmente e nos países de origem.

Parafraseando Marcia Angell, os ensaios clínicostornaram-se um grande negócio, e para sobreviver épreciso trabalhar depressa e com um mínimo de obs-táculos. Parece que não estamos muito longe deTuskegee22. A resposta à inegável crise moral nos en-saios clínicos não pode ser senão a educação bioéticade todos os envolvidos: patrocinadores, investigado-res, doentes, público em geral, profissionais de saú-de.

BIBLIOGRAFIA1. VERESSEYEV V: The Memoirs of a Physician (Lindle S.,trans.), Alfred A Knopf, Nova Iorque 1916;332-366, (citadopor Arthur L. Caplan, Quando a medicina enlouqueceu. Abioética e o Holocausto. Lisboa - Ed. Instituto Piaget 1992;260) .2. HUBBENET HV: Observations and experiments in syphi-lis, Medical Military J. 1968;.(part. 77): p.423 (citado por.Arthur L Caplan, Quando a medicina enlouqueceu. A bioéticae o Holocausto Lisboa Ed. Instituto Piaget 1992;261)3. The American Humane Association: Concerning HumanVivisection – A Controversy 1901 (citado por. Arthur L Caplan,Quando a medicina enlouqueceu. A bioética e o Holocausto.Lisboa, Ed. Instituto Piaget 1992;261).4. SGRECCIA E: Manual de Bioética. Fundamentos e éticabiomédica, Volume I. S. Paulo, Brasil. Ed. Loyola 1996;p.5 6 35. NEVES MCP: Comissões de ética. Das bases teóricas àactividade cotidiana, 2ª ed. revista e aumentada, Coimbra s.d., p. 5106. CAPLAN AL: Quando a medicina enlouqueceu. A bioéticae o Holocausto, Lisboa Ed. Instituto Piaget, 1992; 272-2737. ht tp: / /ohrp.osophs.dhhs.gov/humansubjects /guidance/belmont.htm#xethical, (acedido em 5/7/2004).8. GRECO DB: Poder e injustiça na pesquisa envolvendo sereshumanos» in Volnei Garrafa, Leo Pessini, Bioética Poder eInjustiça. S. Paulo, Brasil. Ed. Loyola 2003;258-2699. Word Medical Association. Declaration of Helsinki. Som-erset West, South Africa, 1996; Edimburgh, Scotland, 2000. [www.wma.net], (acedido em 5/7/2004).10. CONNOR EM, SPERLING RS, GELBER R et al: Reductionof maternal – infant transmission of human immunodeficiencyvirus tipe 1 with zidovudine treatment. New Engl J Med 1994;331: 1173 – 1180.11. COOPER E, DIAZ C, PITT J et al: Impact of ACTG 076:use of zidovudine during pregnancy and changes in the rate ofHIV vertical transmission. In program and abstracts of the

ENSAIOS CLÍNICOS - VULNERABILIDADE E RELATIVISMO ÉTICO

226

Third Conference of Retroviruses and Opportunistic Infec-tions, Washington, D.C., January 28-February 1, 1996.Wash-ington D.C.: Infectious diseases Society of America 1996;5712. SIMONDS RJ, NESHEIM S, MATHESON P et al: Declin-ing mother to child HIV transmission following perinatal ZDVrecommendations. Presented at the 11th International Con-ference on AIDS. Vancouver, Canada. July 1996;7-12 (Ab-stract)13. SCARLATTI G. Paediatric HIV infection. Lancet 1996;348:863-86814. World Health Organization. International ethical guide-lines for biomedical research involving human subjects. Ge-neva: Council for Internacional Organizations of Medical Sci-ences 199315. LURIE P, WOLFE SM: Unethical trials of Interventionsto Reduce Perinatal Transmission of the Human Immunodefi-c iency Virus in Developing Countr ies . N Engl J Med1997;337:853-85616. WHALEN CC, JOHNSON JL, OKWERA A et al: A trial ofthree regimens to prevent tuberculosis in Uganda adults in-fected with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med

CRISTINA LIMA

1997; 337: 801-80817. WAWER MJ, SEWANKAMBO NK, SERWADDA D et al:Control of sexually transmitted diseases for AIDS preventionin Uganda: a randomized community trial. Lancet 1999; 353:525-53518. QUINN TC, WARWER MJ, SEWANKAMBO N et al: Viralload and heterosexual transmission of human immunodefi-ciency virus type 1. N Engl J Med 2000; 342: 921-92919. FLAHERTY M, STEPHENS J: Pa. Firm asks FDA to ex-periment forbidden in U.S. Washington Post February 23, 2001;A3, citado por H. T. Shapiro and M. Neslin: Ethical Issues inthe Design and Conduct of Clinical Trials in Developing Coun-tries; New Engl J Med 2001;345:139-14220. GRECO DB: Poder e injustiça na pesquisa envolvendo sereshumanos» in Volnei Garrafa, Leo Pessini, Bioética Poder eInjustiça, S. Paulo, Brasil. Ed. Loyola 2003;258-26921. Word Medical Associat ion. Declarat ion of Hels inki .Edimburgh, Scot land, 2000. Hels inky, Finland 2003.[www.wma.net], (acedido em 5/7/2004).22. ANGELL M: The Ethics of Clinical Reasearch in the ThirdWorld: New Engl J Med, 1997; 337:847-849