Enfermedades Raras Relacionadas Con Organelas

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Módulo 8

Enfermedades Raras relacionadas con Organelas: Lisosomas, Peroxisomas y Sistemas Golgi y Pre‐Golgi

Luis González Gutiérrez‐Solana Laura López Marín

Introducción

Los trastornos que afectan a las organelas subcelulares incluyen enfermedades de los lisosomas, de los peroxisomas y del aparato Golgi y pre‐Golgi. El clásico ejemplo es el de las enfermedades lisosomales, donde la deficiencia de una enzima lisosomal produce acumulación de sustancias de depósito que interfieren con el funcionamiento celular normal. Sin embargo, algunos trastornos de las organelas subcelulares (como las enfermedades peroxisomales) no producen acúmulo de sustancias de depósito, pero alteran de distintas formas ciertos procesos metabólicos esenciales1. En general, responden al patrón característico de los “trastornos por depósito de moléculas complejas”: síntomas de inicio variable, permanentes y progresivos, independientes de eventos intercurrentes y no relacionados con la ingesta de alimentos, y que, con frecuencia, incluyen rasgos dismórficos, afectación del sistema nervioso central, visceromegalias y alteraciones óseas, cutáneas y oftalmológicas2.

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Enfermedades Lisosomales

Los lisosomas son pequeñas organelas situadas en el citoplasma celular y cuya función es hidrolizar un gran número de moléculas complejas, que son producto del catabolismo celular. Las enfermedades lisosomales son un grupo de trastornos metabólicos hereditarios caracterizados por el acúmulo de sustancias de depósito en los lisosomas. Aunque la mayoría se deben a un defecto específico de alguna de las enzimas lisosomales (hidrolasas); se han descrito otros mecanismos patogénicos como la deficiencia de una proteína activadora o de transporte, o un procesado anormal de la enzima1,3,4. Las enfermedades lisosomales forman parte de las llamadas encefalopatías heredodegenerativas, ya que, muchas de ellas, afectan predominantemente al sistema nervioso central, y su curso natural, una vez se inician, es progresivo y, eventualmente, incapacitante o letal. Aunque son congénitas, la sintomatología clínica puede aparecer a distintas edades, desde el periodo de lactante a la vida adulta, con un amplio espectro de síntomas. Se reconocen más de 40 enfermedades lisosomales, que se trasmiten con herencia autosómica recesiva a excepción de las enfermedades de Hunter, de Fabry y de Danon que tienen un mecanismo de herencia ligado al cromosoma X. Aunque son raras, en conjunto tienen una prevalencia de aproximadamente 1:8000 recién nacidos vivos5. El diagnóstico de estas enfermedades es importante, ya que algunas son tratables y, en muchos casos, se puede ofrecer consejo genético a las familias. La clasificación más común de las enfermedades lisosomales atiende a la naturaleza de la sustancia acumulada (Tabla 1).

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Tabla 1. Clasificación de las enfermedades lisosomales en función del material acumulado (adaptado de 4).

1. Lipidosis 1.1. Esfingolipidosis 1.1.1. Glucoesfingolipidosis ‐ Enfermedad de Gaucher ‐ Enfermedad de Fabry ‐ Gangliosidosis GM1 ‐ Gangliosidosis GM2 ‐ Enfermedad de Krabbe ‐ Leucodistrofia metacromática 1.1.2. Otras esfingolipidosis ‐ Niemann‐Pick A, B y C ‐ Enfermedad de Farber ‐ Deficiencia de la proteína activadora de esfingolípidos 1.2. Otras enfermedades por depósito de lípidos ‐ Enfermedad de Wolman ‐ Enfermedad por depósito de ésteres de colesterol

2. Mucopolisacaridosis

‐ Formas I a IX

3. Glucoproteinosis

‐ Manosidosis α y β ‐ α‐fucosidosis ‐ Aspartilglucosaminuria ‐ Sialidosis ‐ Galactosialidosis ‐ Enfermedad de Schindler 4. Mucolipidosis

‐ Tipo II (I‐cell disease), tipo III (pseudo‐Hurler) y tipo IV

5. Glucogenosis

‐ Enfermedad de Pompe (glucogenosis tipo II) ‐ Enfermedad de Danon

6. Ceroidolipofuscinosis neuronales

‐ Infantil (CLN1), infantil tardía (CLN2), juvenil (CLN3), adulto (CLN4) y otras (CLN5‐CLN8)

7. Otras

‐ Cistinosis ‐ Trastornos por depósito de ácido siálico libre ‐ Mucosulfatidosis

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Presentación clínica. Enfoque diagnóstico

Las enfermedades lisosomales presentan un fenotipo clínico muy variado y, en muchos casos, presentan un continuo de manifestaciones, desde individuos asintomáticos o paucisintomáticos a otros con formas sistémicas graves, letales en un corto periodo de tiempo. La heterogeneidad genética, el grado de actividad enzimática residual y otros factores patogénicos desconocidos, además de las características de la molécula almacenada y de los órganos afectados condicionan la sintomatología de cada sujeto2. Algunos pacientes se presentan en el periodo neonatal con hidropesía fetal, mientras otros, incluso con su mismo defecto enzimático, se presentan en la vida adulta. Sin embargo, la mayoría comienzan a tener síntomas en los primeros meses de vida después de un periodo de desarrollo aparentemente normal6. Por otra parte, el mismo fenotipo puede estar producido por distintas enfermedades (p. ej., el fenotipo Hurler).

La edad de inicio de la enfermedad y la presencia de síntomas “guía” permite reducir las posibilidades diagnósticas. Sugiere una enfermedad neurológica heredodegenerativa: la presencia de un intervalo libre, la progresividad (pérdida de adquisiciones y aparición de nuevos signos clínicos) y los antecedentes familiares de enfermedad degenerativa o de consanguinidad3. Revisamos algunos de los síntomas que pueden ser indicativos de enfermedad lisosomal.

La hidropesía fetal es el acúmulo de fluidos serosos en las cavidades del feto, a menudo asociado con edema cutáneo generalizado y edema placentario. Un 10% de las hidropesías fetales no inmunes pueden deberse a enfermedad lisosomal (Tabla 2). Dada su alta mortalidad, un diagnóstico etiológico preciso resulta fundamental para el posterior asesoramiento familiar2,6.

Tabla 2. Trastornos lisosomales que se presentan con hidropesía fetal (adaptado de 6).

‐ Mucopolisacaridosis I, IV y VII (frecuente).

‐ Mucolipidosis I (sialidosis II) y mucolipidosis II (I‐cell disease).

‐ Gangliosidosis GM1 (frecuente).

‐ Enfermedad de Farber.

‐ Gaucher tipo II.

‐ Niemann‐Pick A y C.

‐ Enfermedad de Wolman.

‐ Enfermedad de depósito de ácido siálico libre infantil (frecuente).

‐ Defecto múltiple de sulfatasas.

‐ Galactosialidosis (frecuente).

El “fenotipo Hurler” se define como un conjunto de síntomas y signos neurológicos y no neurológicos progresivos, que, si bien son típicos de la enfermedad de Hurler, se

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pueden observar también en otros tipos de mucopolisacaridosis, mucolipidosis y glucoproteinosis (Tabla 3) (Figuras 1‐3). Entre los rasgos fenotípicos característicos destaca la “facies hurleroide”, que es un aspecto facial tosco, con prominencia frontal, cejas pobladas, nariz corta con raíz nasal hundida y narinas antevertidas, labios gruesos y lengua prominente. Las alteraciones esqueléticas clínicas y radiológicas, que constituyen la disostosis múltiple, se observan de forma más frecuente y precoz en los cuerpos de las vértebras toracolumbares, que pueden mostrarse ovoideas o con forma de gancho por amputación de su porción anterosuperior. Otras anomalías que pueden estar presentes son: cráneo dolicocéfalo, silla turca agrandada en J u ω, ensanchamiento de las costillas y las clavículas, hipoplasia de los acetábulos, coxa valga, acortamiento de las tibias, irregularidad en el contorno de los huesos largos y afilamiento de los extremos proximales de los metacarpianos. El retraso mental es frecuente, pudiendo dominar el cuadro clínico, pero también puede ser leve o estar ausente.

Tabla 3. Características del “fenotipo Hurler” (adaptado de 3,7).

‐ Dismorfia facial característica

‐ Disostosis múltiple

‐ Hepatoesplenomegalia

‐ Limitación articular

‐ Retraso mental

‐ Hernias abdominales

‐ Infecciones e insuficiencia respiratoria

‐ Opacidad corneal

‐ Sordera

‐ Cardiopatía

Figuras 1‐3. Fenotipo Hurler.

Figura 1. Aspecto facial característico (hurleroide).

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Figura 2. Aspecto global, con contracturas y abdomen prominente.

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Figura 3. Vértebra toracolumbar con disminución del diámetro anteroposterior.

Algunas enfermedades (mucolipidosis II, gangliosidosis GM1 y trastornos por depósito de ácido siálico libre) presentan dismorfia facial precozmente, incluso al nacer. En otras, las anomalías faciales y esqueléticas son leves y no se manifiestan en niños pequeños, haciéndose más obvias con la edad3. Algunos trastornos (leucodistrofia metacromática, enfermedades de Krabbe, Tay‐Sachs y Sandhoff) no presentan dismorfias.

Las visceromegalias son un hallazgo común de las enfermedades de depósito. En algunas de ellas (enfermedades de Niemann‐Pick A, B y C y enfermedad de Gaucher) puede ser el signo clínico de presentación principal.

Algunos trastornos (leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe, gangliosidosis GM2, sialidosis I, ceroidolipofuscinosis) afectan primariamente al sistema nervioso central sin anomalías somáticas prominentes. En general, los niños

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son normales al nacer y desarrollan tras un intervalo variable un cuadro de regresión del desarrollo psicomotor, con pérdida de las habilidades adquiridas previamente. Las enfermedades que alteran la sustancia blanca (p. ej., leucodistrofia metacromática) se presentan habitualmente con alteraciones motoras como torpeza y ataxia, con espasticidad progresiva y eventualmente afectación cognitiva6. Otros síntomas de compromiso del sistema nervioso central incluyen clonías audiógenas, crisis comiciales y alteraciones sensoriales (ceguera y sordera). En las formas tardías o atenuadas los síntomas son muy variados (afectación piramidal, extrapiramidal, cerebelosa, incluso psiquiátrica) y con frecuencia se presentan varios a la vez.

La “mancha rojo cereza” de la retina es característica de unas pocas enfermedades lisosomales (Tabla 4). Se aprecia opacidad corneal en pacientes con mucopolisacaridosis I, mucolipidosis II, III y IV, α‐manosidosis y enfermedad de Fabry3, en esta última con una disposición radiada característica (cornea verticillata). La oftalmoplejía supranuclear es un trastorno de la motilidad ocular típico de la enfermedad de Gaucher III y del Niemann‐Pick C.

Tabla 4. Causas frecuentes de “mancha rojo cereza” macular (adaptado de 3,6,7).

‐ Gangliosidosis GM1 y GM2.

‐ Sialidosis I y II.

‐ Galactosialidosis.

‐ Niemann‐Pick tipos A y C (raro en C).

‐ Enfermedad de Farber (raro).

‐ Leucodistrofia metacromática (raro).

‐ Enfermedad de Krabbe (raro).

La enfermedad de Pompe presenta una miocardiopatía típica con cardiomegalia y alteraciones electrocardiográficas características. También existe afectación cardiaca evolutiva en la enfermedad de Fabry y en las mucopolisacaridosis. En éstas y en algunas glucoproteinosis y oligosacaridosis existe afectación valvular6.

La afectación renal es progresiva en muchos pacientes con enfermedad de Fabry.

De los hallazgos cutáneos, algunos son específicos como las pápulas marfileñas de la espalda y los brazos del síndrome de Hunter, mientras otros son comunes e inespecíficos como los angioqueratomas (pequeñas telangiectasias, rojo oscuras, planas o un poco elevadas, agrupadas, en tronco, perineo y porción superior de nalgas) que, a veces, se observan de forma florida en la enfermedad de Fabry, pero pueden verse en fucosidosis, manosidosis, enfermedad de Schindler, gangliosidosis GM1, sialidosis y galactosialidosis6.

Entre las claves de laboratorio destaca la presencia de linfocitos vacuolados en el frotis de sangre periférica (Tabla 5) (Figura 4). La determinación en suero de sialotransferrina orienta el diagnóstico de los defectos congénitos de glicosilación (CDG). El examen de la médula ósea, rara vez es necesario. Por el contrario, suele ser muy útil, ante la sospecha de enfermedad lisosomal, la determinación de mucopolisacáridos

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(glucosaminoglicanos), oligosacáridos y, en algunos casos, ácido siálico en la orina. La neuroimagen es muchas veces inespecífica, pero puede mostrar un patrón de poliodistrofia, leucodistrofia y/o afectación de los ganglios basales, que contribuye ala orientación diagnóstica. En algunas enfermedades lisosomales, pueden ser de ayuda los estudios neurofisiológicos y el examen ultraestructural de la piel.

Tabla 5. Linfocitos vacuolados en frotis de sangre periférica (adaptado de 3).

‐ Gangliosidosis GM1 tipo I.

‐ Enfermedad I‐cell.

‐ Ceroidolipofuscinosis juvenil.

‐ Fucosidosis.

‐ Aspartilglucosaminuria.

‐ Sialidosis II.

‐ Enfermedad por depósito de ácido siálico.

‐ α‐manosidosis.

‐ Niemann‐Pick tipo A.

Figura 4. Linfocitos vacuolados en un frotis de sangre periférica

El diagnóstico bioquímico se basa en la demostración del déficit bioquímico específico en suero, leucocitos o fibroblastos. En los casos en que se conoce la localización del gen implicado, se puede determinar la mutación o defecto molecular específico que causa la enfermedad en un determinado individuo o familia. Con frecuencia, es posible

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el diagnóstico prenatal y de portadores, siendo más sencillo y fiable si conocemos la alteración genética molecular.

Tratamiento

En todos los casos es necesario proveer de medidas de tratamiento sintomático que aseguren una calidad de vida adecuada a los pacientes. El mantenimiento de un estado nutricional adecuado, el apoyo psicológico para el paciente y la familia, el apoyo escolar, la rehabilitación, el tratamiento ortopédico, así como el tratamiento de las posibles complicaciones de cada enfermedad son imprescindibles. Las terapias específicas actualmente en uso para algunos trastornos lisosomales son: el transplante de progenitores hematopoyéticos, el tratamiento enzimático sustitutivo y el tratamiento con pequeñas moléculas actuando como chaperonas o como inhibidores de la síntesis de sustrato8. El transplante de progenitores hematopoyéticos sigue siendo de elección en algunos pacientes seleccionados con mucopolisacaridosis I (síndrome de Hurler), enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromática y adrenoleucodistrofia ligada a X. Se está empleando con éxito la terapia de reemplazamiento enzimático en las enfermedades de Gaucher, Pompe y Fabry, y en las mucopolisacaridosis I, II y VI. La terapia de reducción de sustrato está autorizada en la enfermedad de Gaucher y se cree que puede ser beneficiosa en algunas esfingolipidosis atenuadas. El tratamiento con chaperonas está en una etapa muy inicial8. La terapia génica, que teóricamente debería ofrecer una respuesta definitiva a estos enfermos, se halla todavía en fase de ensayos de laboratorio2.

1. Esfingolipidosis

Las esfingolipidosis resultan del acúmulo excesivo de esfingolípidos (lípidos que contienen esfingosina), que son componentes esenciales de las membranas del sistema nervioso central.

1.1.‐Enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher está causada por un déficit de glucocerebrosidasa. Desde el punto de vista didáctico se reconocen tres fenotipos clínicos, pero se puede hablar de un continuo de enfermedad, desde formas rápidamente progresivas de inicio precoz a formas escasamente sintomáticas de progresión lenta. Es más frecuente en judíos ashkenazi. La forma tipo 1 o no neuronopática representa más del 80% de los casos de enfermedad de Gaucher. Se caracteriza por esplenomegalia, pancitopenia, hepatomegalia, afectación ósea y ausencia de afectación neurológica. La enfermedad

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ósea es especialmente perniciosa y progresa desde osteopenia y lesiones escleróticas a osteonecrosis y fracturas patológicas. Las articulaciones de los miembros inferiores son especialmente vulnerables. Los infartos esplénicos pueden producir dolor abdominal grave6. Casi un 50% de los pacientes inician su enfermedad antes de los 10 años9; la presencia de enfermedad en la niñez sugiere una enfermedad más grave y un curso más progresivo10. Los niños suelen mostrar esplenomegalia importante y retraso del crecimiento y de la pubertad11.

El tipo 2 o forma neuronopática aguda o infantil, la menos frecuente, comienza en el primer año de vida con esplenomegalia y manifestaciones neurológicas graves, con afectación bulbar progresiva (estridor, estrabismo, parálisis de la mirada horizontal y dificultades para tragar). Puede observarse afectación piramidal (opistótonos, espasticidad, trismus) y cognitiva. A veces se presentan crisis mioclónicas y movimientos coreoatetósicos12. Se han identificado 2 subgrupos: A, con poca o ninguna afectación piramidal, irritabilidad o afectación cognitiva; B, con afectación piramidal y cognitiva evidente y muerte antes de los dos años11,13. Hay una variante neonatal fatal asociada a hidropesía fetal o niño “collodion”11,6.

La enfermedad de Gaucher tipo 3 o forma neuronopática crónica es muy heterogénea. Puede presentarse con una afectación sistémica grave y parálisis supranuclear de la mirada horizontal, con o sin retraso psicomotor, afectación auditiva y otros déficits del tronco cerebral. Otro fenotipo frecuente incluye una enfermedad sistémica leve, pero con encefalopatía mioclónica progresiva, con crisis, demencia y muerte11.

En el aspirado de médula ósea pueden apreciarse células de Gaucher (macrófagos cargados de lípidos con citoplasma espumoso). En suero puede verse un aumento de fosfatasa ácida resistente a tartrato, niveles altos de ferritina y de enzima convertidora de angiotensina y, especialmente, quitotriosidasa (que se correlaciona con la eficacia terapéutica). La resonancia magnética de la columna (sagital) y los fémures (coronal) es útil en la evaluación del grado de enfermedad infiltrativa de la médula ósea La actividad enzimática de glucocerebrosidasa se determina en leucocitos o fibroblastos. Este estudio se complementa con el análisis de las mutaciones12,14.

Además de las medidas generales paliativas, el tratamiento de la enfermedad de Gaucher se basa en la administración intravenosa cada dos semanas de la enzima recombinante imiglucerase. Las dosis deben individualizarse según el tipo y la gravedad de la enfermedad. La terapia enzimática revierte las manifestaciones hematológicas y viscerales y estabiliza o mejora la afectación ósea10,15. La terapia de reducción de sustrato (miglustat) ha obtenido resultados favorables (disminución de visceromegalias, mejoría de los parámetros bioquímicos) en adultos con Gaucher tipo 1, y ha sido aprobada en aquellos con enfermedad ligera‐moderada, cuando el paciente no tolera o no desea recibir terapia enzimática16. La terapia enzimática no se recomienda en la enfermedad de Gaucher tipo 2, pues no mejora el pronóstico de la afectación neurológica. En el tipo 3 mejora la calidad de vida como consecuencia de la supresión de las manifestaciones extraneurológicas, pero no siempre frena la enfermedad neurológica. Puede ser útil el transplante de progenitores hematopoyéticos en niños que sufren deterioro neurológico o afectación pulmonar a pesar de la terapia enzimática17.

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1.2. Enfermedad de Fabry

Es una enfermedad ligada a X (gen localizado en Xq22.1) debida al déficit de la enzima α‐galactosidasa A que produce acumulación de glucoesfingolípidos (fundamentalmente globotriaosilceramida [Gb3]) en vasos sanguíneos, miocardio, sistema nervioso autónomo, riñón y córneas. Aunque la enfermedad primariamente afecta a los hombres, una significativa proporción de mujeres portadoras desarrollan síntomas, aunque más tardíos. La enfermedad puede hacerse evidente en la niñez o adolescencia con ataques recurrentes de dolor quemante o lancinante en la porción distal de las extremidades (acroparestesias), a menudo, inducidos por el ejercicio o la fiebre3,14. Los episodios de dolor, que pueden durar días o semanas, se acompañan frecuentemente de fiebre y aumento de la velocidad de sedimentación globular3. Puede haber edema de manos o pies, crisis de dolor abdominal y episodios de diarrea. El angioqueratoma aparece como pequeñas telangiectasias, rojo oscuras, planos o un poco elevadas, distribuidas simétricamente entre el ombligo y las rodillas, y, a veces, en mucosa oral. Puede haber hipohidrosis. El examen con lámpara de hendidura puede mostrar opacidades corneales radiadas (córnea verticillata) o en espiral, desde etapas muy tempranas, tanto en hombres como en mujeres, cataratas en forma de pluma, y tortuosidades de los vasos de la conjuntiva y la retina14. Los signos de enfermedad renal (hipertensión arterial e insuficiencia renal, a menudo, precedidas por proteinuria), cardiaca (arritmias, miocardiopatía hipertrófica y, eventualmente, insuficiencia cardiaca) y cerebrovascular (ataques isquémicos transitorios, infartos cerebrales, lesiones de sustancia blanca, hemiparesia) aparecen generalmente en adultos3,11,14. La muerte ocurre por uremia o por enfermedad cerebrovascular. La supervivencia sin tratamiento es de unos 50 años en los hombres.

El diagnóstico en varones (hemicigotos) se establece en base a una actividad reducida de α‐galactosidasa A con posterior confirmación en leucocitos o fibroblastos cultivados. Las hembras heterocigotas pueden tener niveles de actividad normales o bajos y por tanto el estudio enzimático no es fiable para la detección de portadoras, siendo necesario el estudio molecular. Puede realizarse diagnóstico prenatal bioquímico o molecular. Grandes cantidades de Gb3 se excretan en la orina de los hombres hemicigotos, y cantidades menores pero significativas en mujeres heterocigotas. La medida de Gb3 puede ser útil en el seguimiento del tratamiento11.

Las medidas generales incluyen: aliviar y prevenir los episodios de dolor y acroparestesias, y tratar en caso preciso la enfermedad renal y cardiaca. Con frecuencia se usan antiagregantes como profilaxis del infarto cerebral e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina como protección renal en pacientes con proteinuria14. El tratamiento de reemplazamiento enzimático es seguro y mejora la función renal en pacientes con afectación leve‐moderada, la función cardiaca, el dolor neuropático y la calidad de vida18. En la actualidad, se utilizan dos enzimas con acción similar: agalsidasa alfa y agalsidasa beta.

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1.3. Gangliosidosis GM1

Las gangliosidosis GM1 están causadas por el déficit de la enzima β‐galactosidasa. La gangliosidosis GM1 infantil precoz (tipo 1) se presenta poco después del nacimiento con hipotonía y dificultades de alimentación y un aspecto hurleroide sin opacidad corneal, con hepatoesplenomegalia y displasia esquelética3,6. También puede presentarse en el periodo neonatal con hidropesía fetal o miocardiopatía grave11. Muchos pacientes tienen edema facial y periférico. El desarrollo psicomotor al principio es lento y después regresa. Es de destacar la hipertrofia gingival y, en un 50%, la existencia de una “mancha rojo cereza” en la mácula. En la evolución se aprecian ceguera, crisis y espasticidad3,11. La enfermedad es rápidamente progresiva, con muerte generalmente antes de los dos años.

Hay una forma infantil tardía (tipo 2) de inicio a los 12‐18 meses, que cursa con un trastorno de la marcha y regresión, sin dismorfias ni visceromegalias ni alteraciones visuales. Pueden presentar alteraciones óseas moderadas, sobre todo en la columna. Con el tiempo desarrollan tetraplejía espástica y parálisis pseudobulbar3,11.

La forma crónica de comienzo tardío (tipo 3) puede iniciarse en la niñez o adolescencia con un cuadro lentamente progresivo con disartria y distonía, sin cambios retinianos ni dismorfias ni visceromegalias. La afectación cognitiva es generalmente ligera o moderada3.

El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos (más expresivos en la forma infantil precoz), las anomalías radiológicas (similares al síndrome de Hurler en el tipo 1), la presencia de linfocitos vacuolados en el frotis de sangre periférica (no constante) y de oligosacáridos conteniendo galactosa en la orina y la medición de la actividad enzimática en leucocitos o fibroblastos.

1.4. Gangliosidosis GM2

Las gangliosidosis GM2 están causadas por el déficit de hexosaminidasa A (Hex A) o de la proteína activadora de GM2. Se necesita que este cofactor presente el gangliósido GM2 a la enzima Hex A haciéndolo más accesible y soluble para la catálisis. Hay dos isoenzimas: Hex A (formada por cadenas α y β) y hexosaminidasa B o Hex B (formada sólo por cadenas β). Tres defectos genéticos distintos pueden producir gangliosidosis GM2: las mutaciones en el gen HEXA que codifica la subunidad α de Hex A (enfermedad de Tay‐Sachs o variante B), en el gen HEXB que codifica la subunidad β de Hex A y Hex B (enfermedad de Sandhoff o variante 0) y en el gen GM2A que codifica la proteína activadora de GM2. Se denomina variante B1 a una mutación específica de HEXA que, aunque mantiene su actividad catalítica frente a los substratos artificiales no sulfatados (que son los usados normalmente en las pruebas rutinarias de laboratorio), no presenta actividad catalítica frente al gangliósido GM2 natural o frente a substratos sulfatados19,20.

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La enfermedad de Tay‐Sachs es la forma infantil precoz o aguda del déficit de Hex A. Comienza en los primeros meses de vida con clonías audiógenas no habituables, hipotonía y alteración visual debida a la presencia de una “mancha rojo cereza” en la mácula. Hay una regresión del desarrollo e instauración paulatina de espasticidad y macrocefalia y, en algunos pacientes, crisis. La muerte se produce entre los 2 y 4 años. La enfermedad de Sandhoff es la forma infantil precoz o aguda de la deficiencia de Hex A y B. Aunque menos frecuente, presenta un cuadro clínico prácticamente idéntico a la enfermedad de Tay‐Sachs, salvo que pueden observarse visceromegalias y deformidades óseas. Las gangliosidosis GM2 por deficiencia del activador clínicamente se presentan como una forma infantil precoz1,3,11.

Las gangliosidosis GM2 de comienzo tardío son raras. Las formas subagudas se suelen presentar entre los 2 y 6 años con una mezcla de disartria y ataxia con signos piramidales. En la evolución se aprecian aumento de la espasticidad y crisis. El mioclonus puede ser prominente. La pérdida visual es más tardía que en la forma infantil, y la degeneración macular menos frecuente. La mayoría se deben a deficiencia de Hex A (a menudo a la variante B1). Las formas crónicas pueden iniciarse desde la niñez a la vida adulta, con una gran variedad de síntomas clínicos. Se han descrito formas de presentación con predominio de la distonía, como síndromes espinocerebelosos, como enfermedad de neurona motora, o con psicosis con mala respuesta a antipsicóticos. La afectación intelectual está ausente o es ligera durante mucho tiempo de la evolución. Algunos pacientes pueden tener disfunción autonómica. Son más frecuentes las mutaciones de HEXA que de HEXB11,19.

Los hallazgos más frecuentes en la resonancia magnética cerebral (RMC) son: en las formas precoces, alteración de señal de los ganglios basales y de la sustancia blanca y eventualmente atrofia cortical; y, en las formas tardías, atrofia cerebelosa19,20. La confirmación del diagnóstico se hace mediante el estudio enzimático en leucocitos o fibroblastos, y el estudio molecular de las mutaciones. Algunos individuos presentan pseudodeficiencia (deficiencia de la actividad frente a Hex A con el sustrato artificial, pero no con el sustrato natural)3,20.

No existe una terapia curativa. Se han obtenido buenos resultados con miglustat (terapia de reducción de sustrato) en modelos de ratón de gangliosidosis GM211.

1.5. Enfermedad de Krabbe o leucodistrofia de células globoides

La leucodistrofia de células globoides es una enfermedad autosómica recesiva que puede estar causada por una deficiencia de la enzima galactosilceramidasa o de su proteína activadora / protectora saposina A21, que llevan a la acumulación de galactosilceramida en forma de “células globoides” (macrófagos multinucleares) en las áreas desmielinizadas, y del metabolito tóxico psicosina en oligodendrocitos y células de Schwann3,11.

En la forma infantil precoz o enfermedad de Krabbe, la más frecuente, los síntomas se inician entre los 3 y 6 meses de vida con irritabilidad, vómitos y mala alimentación,

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espasmos tónicos ante estímulos (con el tiempo, opistótonos permanente), deterioro psicomotor progresivo y signos piramidales. Son frecuentes los episodios de fiebre inexplicada y la hipersalivación. Puede haber crisis. En la evolución, se observa ceguera seguida de pérdida de las funciones bulbares e hipotonía. La muerte sobreviene generalmente antes de los 2 años de vida. Los ROT pueden estar aumentados inicialmente, pero después desaparecen por la neuropatía periférica. Se observa hiperproteinorraquia y una velocidad de conducción motora muy disminuida y, con el tiempo, atrofia óptica. La tomografia computarizada (TC) muestra atrofia cerebral y puede mostrar hiperdensidad en tálamo, núcleo caudado y corona radiada22. La RMC revela una leucodistrofia desmielinizante que se inicia en regiones periventriculares posteriores, tálamo, cerebelo y centros semiovales. Los potenciales evocados son anormales y retrasados.

Un 10‐15% de pacientes tienen un comienzo más tardío. Las formas infantiles tardías y juveniles comienzan entre los 15 meses y 10 años (la mayoría antes de los 5 años), con trastornos de la marcha (espasticidad o ataxia) en un niño previamente normal o ligeramente retrasado. Las alteraciones visuales y la atrofia óptica son comunes en las formas infantiles tardías. Sólo un 50% tienen neuropatía periférica. Las crisis son infrecuentes, pero pueden ser un problema importante. El deterioro mental es variable. El curso es impredecible, incluso en la misma familia. Muchos pacientes muestran un deterioro rápido, seguido de una progresión más gradual durante años. Los pacientes adultos, a menudo, presentan paraparesia espástica, con o sin neuropatía periférica y, generalmente, sin deterioro mental11. El único paciente descrito debido a deficiencia de saposina A tenía un fenotipo infantil21.

El diagnóstico se basa en el estudio de la actividad de galactosilceramidasa en leucocitos o fibroblastos. Antes de realizar un diagnóstico prenatal se debe hacer estudio enzimático a ambos padres, pues la pseudodeficiencia debida a polimorfismos es muy común11.

En las formas avanzadas, es importante el tratamiento de soporte del dolor y de la espasticidad. El trasplante de progenitores hematopoyéticos, realizado precozmente, puede ser eficaz para prevenir o limitar la progresión de la enfermedad tanto en las formas tardías23, como en las formas precoces24; en este caso, cuando se practica el procedimiento en el periodo neonatal.

1.6. Leucodistrofia metacromática

La leucodistrofia metacromática o sulfatidosis se debe, en la mayoría de los casos, a un defecto de la enzima arilsulfatasa A y, en unos pocos, a la deficiencia de la proteína activadora saposina B, necesaria para la actividad enzimática normal. Los sulfátidos se encuentran predominantemente en la mielina del sistema nervioso.

La forma infantil tardía, la más frecuente, se inicia en el segundo año de vida de forma insidiosa (aunque a veces puede surgir de forma abrupta tras una infección), con dificultades progresivas de la marcha (paraparesia progresiva). Los miembros

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inferiores están débiles, y las caídas son frecuentes. En general, se observa una combinación de signos piramidales (espasticidad y Babinski) y disminución de reflejos osteotendinosos; pero puede observarse paraparesia flácida con hipotonía, arreflexia y respuesta plantar normal, o paraparesia espástica con hiperreflexia3. Puede haber estrabismo o nistagmus. Evolutivamente se produce tetraplejía espástica, deterioro del lenguaje, demencia, atrofia óptica que lleva a ceguera, seguido de un estado vegetativo y muerte 2‐4 años tras el diagnóstico. Existe una disminución muy marcada de la velocidad de conducción motora y sensitiva y es casi constante la existencia de hiperproteinorraquia3,25,26.

La forma juvenil, de inicio entre los 4 y los 12 años de vida, presenta una mezcla de dificultades cognitivas (regresión mental y trastornos comportamentales) y alteraciones de la marcha. Puede haber convulsiones y trastornos del movimiento. La velocidad de conducción del nervio y las proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) pueden ser normales. La forma del adulto puede comenzar a cualquier edad después de la pubertad, generalmente con trastornos psiquiátricos, y un curso lento. Aquí, las proteínas del LCR y la velocidad de conducción son normales1,3. A veces, se presenta con afectación motora predominante (signos piramidales, cerebelosos, distonía y neuropatía periférica o sólo con neuropatía periférica)11. Debe considerarse la posibilidad de leucodistrofia metacromática en pacientes que presentan deterioro en el comportamiento o en las capacidades mentales, un trastorno progresivo de la marcha o de la coordinación o una polineuropatía progresiva14.

En todas las formas, la TC y la RMC muestran desmielinización de la sustancia blanca periventricular, que puede ser inicialmente muy leve (sobre todo en las formas tardías). El diagnóstico se confirma por la detección del déficit de arilsulfatasa A en leucocitos y fibroblastos. Un 1‐2% de la población europea presenta pseudodeficiencia, con actividad de arilsulfatasa de un 5‐15% de los valores normales pero sin anomalías clínicas ni histológicas detectables, y con sulfatiduria normal o sólo ligeramente elevada. Por ello, se debe determinar la sulfatiduria en todos los pacientes en que se sospeche leucodistrofia metacromática. El análisis molecular es esencial en el estudio familiar y el diagnóstico prenatal11,14.

En las formas tardías se ha recomendado transplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes presintomáticos o al inicio de la enfermedad, con buena función neuropsicológica e independientes. En la forma infantil tardía sólo se recomienda precozmente en el primer año de vida, tras un diagnóstico prenatal o postnatal temprano, un año antes del comienzo clínico esperado17.

1.7. Mucosulfatidosis o déficit múltiple de sulfatasas o enfermedad de Austin

La mucosulfatidosis es un raro trastorno producido por el déficit de arilsulfatasas A, B y C, y de otras sulfatasas implicadas en la degradación de sulfátidos, glucosaminoglucanos (mucopolisacáridos) y otras moléculas complejas sulfatadas. El cuadro clínico asocia las características de la leucodistrofia metacromática infantil

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tardía (regresión, dificultades de la marcha, combinación de signos piramidales y neuropatía periférica), las mucopolisacaridosis (dismorfia facial, hepatomegalia, sordera, alteraciones óseas) y, un signo muy característico, la ictiosis (evidente en las primeras semanas de vida). La velocidad de conducción nerviosa está disminuida, se observa hiperproteinorraquia y en la orina se excretan cantidades excesivas de sulfátidos y glucosaminoglucanos3,14. 1.8. Enfermedad de Niemann‐Pick La enfermedad de Niemann‐Pick puede clasificarse, según su defecto metabólico, en dos entidades claramente separadas: deficiencias de esfingomielinasa, que incluye los tipos A y B; y defectos del tráfico de lípidos, que corresponde al tipo C11.

La enfermedad de Niemann‐Pick tipo A o forma aguda neuronopática infantil comienza en las primeras semanas de vida con dificultades de alimentación y, después, hipotrofia y visceromegalias. Después del año se produce regresión neurológica con signos piramidales, crisis mioclónicas y en un 50% ceguera con “mancha rojo cereza”. La muerte ocurre antes de los 5 años. En sangre se ven linfocitos vacuolados, y en la médula ósea células espumosas (histiocitos vacuolados).

La enfermedad de Niemann‐Pick tipo B o forma crónica no neuronopática se caracteriza por hepatoesplenomegalia e infiltrados pulmonares. La gravedad es muy variable, y la enfermedad puede comenzar desde el periodo neonatal a la vida adulta. Son frecuentes las anomalías radiológicas pulmonares, con un patrón intersticial, y afectación de la función pulmonar variable27.

En la Tabla 6 pueden verse las diferencias del Niemann‐Pick tipo A y B. El diagnóstico en los tipos A y B se basa en la demostración de un déficit de esfingomielinasa ácida en leucocitos o fibroblastos. No hay un tratamiento específico en la actualidad. El transplante de médula ósea no parece ser útil en el tipo A y podría serlo en el tipo B, pero se asocia a una alta morbilidad y mortalidad. Están previstos ensayos clínicos de terapia enzimática en el Niemann‐Pick tipo B.

Tabla 6. Hallazgos típicos de la enfermedad de Niemann‐Pick deficiente en esfingomielinasa ácida (adaptado de 27).

Tipo A Tipo B

Edad de comienzo / diagnóstico Infantil precoz Niñez ‐ adulto

Neurodegeneración + ±

Mancha rojo cereza + ±

Hepatoesplenomegalia + +

Células espumosas en la médula ósea

+ +

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Afectación pulmonar ± +

Edad de fallecimiento 2‐3 años Niñez – adulto

Predilección por judíos ashkenazi + ‐

Actividad de esfingomielinasa ácida < 5% < 10%

La enfermedad de Niemann‐Pick tipo C o forma crónica neuronopática se asocia con anomalías en el tráfico celular de colesterol y esfingolípidos. Al menos dos genes, NPC1 (18q11) y NPC2 (14q) pueden estar implicados; aunque la mayoría de los pacientes (95%) tiene mutaciones en NPC13,6. La enfermedad es muy heterogénea, y puede presentarse con hidropesía fetal o insuficiencia hepática en el periodo neonatal, o permanecer asintomática hasta la edad adulta6. Las manifestaciones iniciales pueden ser hepáticas, neurológicas o psiquiátricas. Las manifestaciones sistémicas y neurológicas siguen un curso independiente28. Una afectación hepática es frecuente en los primeros meses de vida. Casi la mitad de los pacientes tienen una ictericia colestática neonatal con hepatoesplenomegalia. Unos cuantos de ellos empeoran y mueren de insuficiencia hepática antes de los 6 meses de edad (forma colestática neonatal rápidamente fatal). En la mayoría, la ictericia se resuelve y sólo permanece la hepatoesplenomegalia. En niños sin estos antecedentes, la hepatoesplenomegalia puede ser el signo de presentación, y puede ser el único hallazgo durante años, hasta el comienzo de los síntomas neurológicos. Las visceromegalias tienden a disminuir con el tiempo y no siempre están presentes en las formas tardías11. Los pacientes se clasifican de acuerdo a la edad de comienzo de los síntomas neurológicos, que se correlaciona con el curso de la enfermedad y la supervivencia.

La forma infantil severa se caracteriza por hepatoesplenomegalia, hipotonía y retraso motor, que se hace más evidente a la edad de 1‐2 años, con regresión mental, espasticidad progresiva y claros signos de leucodistrofia, con muerte generalmente antes de los 5 años28.

La presentación clásica (60‐70% de los pacientes) incluye las formas infantil tardía y juvenil. La forma infantil tardía se presenta entre los 3 y 5 años con visceromegalias, alteraciones de la marcha debidos a ataxia y después afectación cognitiva. La forma juvenil se manifiesta entre los 6 y 15 años de forma más insidiosa. Son comunes el déficit de atención y las dispraxias, seguidos de torpeza progresiva, mayores dificultades de aprendizaje y ataxia. En ambas formas, es característica la parálisis supranuclear de la mirada vertical. La cataplejía ocurre en un 20% y, rara vez, es un síntoma de presentación. La distonía y la coreoatetosis son prominentes en algunos pacientes. Otros síntomas frecuentes en la evolución son: disfagia, disartria, crisis parciales o generalizadas, espasticidad, deterioro mental y alteraciones comportamentales3,11,28. La RMC muestra con frecuencia atrofia de cerebelo3. La muerte acontece entre los 7 y 12 años en la forma infantil tardía y es muy variable en la forma juvenil.

La forma del adulto es de presentación aún más insidiosa. En algunos pacientes destaca la ataxia, la distonía y la disartria con una disfunción cognitiva variable; mientras, en otros, predominan los síntomas psiquiátricos y la demencia. Estos

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pacientes pueden no mostrar visceromegalias, ni parálisis de la mirada vertical, y las crisis son raras.

La actividad de esfingomielinasa en leucocitos es normal, y en fibroblastos puede estar disminuida o ser normal. Los fibroblastos muestran un depósito de colesterol no esterificado perinuclear, que muestra una intensa fluorescencia en la tinción con filipina. La identificación de las mutaciones causales en NPC1 o NPC2 requiere estudios especializados, dada la heterogeneidad genética existente. Es posible el diagnóstico prenatal3,11,14,28.

No hay un tratamiento específico. La cataplejía puede tratarse con clomipramina o modafinilo. Los hipolipemiantes (estatinas) no producen mejoría de los síntomas neurológicos. El transplante de médula ósea no tuvo impacto sobre la progresión de la enfermedad neurológica28. Hay algunos ensayos en marcha para determinar la utilidad de la terapia de reducción de sustrato (miglustat) en esta enfermedad.

1.9. Enfermedad de Farber

La enfermedad de Farber, también llamada lipogranulomatosis o ceramidosis, se trata de un raro trastorno producido por el déficit de la enzima lisosomal ceramidasa y el acúmulo tisular de ceramida. En las primeras semanas o meses de vida se observan nódulos subcutáneos periarticulares y una ronquera progresiva debida a la afectación laríngea. Es frecuente la disnea por infiltración peribronquial y perialveolar. Los nódulos subcutáneos aparecen en la superficie dorsal de las articulaciones (dedos, muñecas, codos) y sobre puntos de presión (occipucio, columna, región lumbosacra)1,3,14. En la evolución se produce una artropatía generalizada y malnutrición grave. Puede haber hepatomegalia y “mancha rojo cereza”. La afectación neurológica es variable y puede incluir retraso mental grave con crisis o una afectación neurológica ligera11. La muerte suele ocurrir en los primeros años de vida. Un 25% de los pacientes tienen una mayor supervivencia (tipos II y III), con inicio de los síntomas en el periodo de lactante o segundo año de vida, desarrollo intelectual normal en 2/3 y muerte entre los 5 y 18 años3. El diagnóstico se realiza demostrando una actividad reducida de ceramidasa ácida en leucocitos o fibroblastos. Se han identificado varias mutaciones en el gen de la ceramidasa. No hay tratamiento específico. El tratamiento sintomático se basa en analgésicos, corticoides y cirugía plástica. Se han publicado buenos resultados con transplante de médula ósea sólo en pacientes sin afectación del sistema nervioso central11.

1.10. Deficiencia de lipasa ácida

El acúmulo de ésteres de colesterol y triglicéridos secundaria a la deficiencia de lipasa ácida produce dos trastornos alélicos, la enfermedad de Wolman y la enfermedad por depósito de ésteres de colesterol6.

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La enfermedad de Wolman comienza en las primeras semanas de vida con vómitos pertinaces, desnutrición, esteatorrea, distensión abdominal y hepatoesplenomegalia. Hay calcificación de las suprarrenales que es patognomónica. La muerte se produce antes del año de vida, como consecuencia de la insuficiencia hepática, la coagulopatía y la pancitopenia1,14.

La enfermedad por depósito de ésteres de colesterol es más leve, pudiendo no ser detectada hasta la vida adulta. La hepatomegalia puede ser la única anomalía clínica, siendo rara la calcificación adrenal. Los pacientes desarrollan arteriosclerosis y fibrosis hepática precoz.

Se detectan habitualmente niveles altos de colesterol y a veces de triglicéridos en sangre. El diagnóstico se basa en la demostración de una actividad de lipasa ácida deficiente.

Se han tratado con transplante de médula ósea 2 pacientes con enfermedad de Wolman con normalización de la actividad de lipasa ácida y mejoría de los signos y síntomas. Hay estudios preclínicos de terapia enzimática y terapia génica con resultados favorables14.

2. Mucopolisacaridosis

Las mucopolisacaridosis (MPS) son trastornos de depósito lisosomal crónicos, multisistémicos y progresivos, causados por deficiencia de las enzimas que degradan los mucopolisacáridos o glucosaminoglucanos (GAG) (dermatán sulfato, heparán sulfato o queratán sulfato), Los niños afectados son generalmente normales al nacer y la enfermedad se diagnostica cuando el fenotipo progresa con el tiempo. En general, las MPS pueden presentarse de 3 formas: 1) como un síndrome dismórfico en forma de un “fenotipo Hurler” (ver más arriba); así, por ejemplo, MPS I, MPS II y MPS VI; 2) como dificultades de aprendizaje, trastornos de comportamiento y demencia (MPS III); o, 3) como una displasia ósea grave (MPS IV)29. Hay un continuo fenotípico en cada uno de los tipos descritos de MPS. La aproximación diagnóstica en las MPS se basa en la sospecha clínica, los exámenes radiológicos y la determinación de GAG en la orina (excepto en la MPS IX). El diagnóstico se confirma midiendo la actividad enzimática en leucocitos y fibroblastos y mediante estudios moleculares. Con excepción de la MPS II (síndrome de Hunter), todas las MPS tienen una herencia autosómica recesiva. Todas las familias deberían referirse a una consulta de consejo genético, donde se valorarán los posibles portadores y se dará información sobre la posibilidad de diagnóstico prenatal.

2.1. MPS I

La MPS I es debida al déficit de α‐L‐iduronidasa, que produce acúmulo de dermatán y heparán sulfato. El espectro fenotípico ha sido arbitrariamente dividido en tres formas

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clínicas en base a la edad de presentación y la gravedad de la expresión clínica: el síndrome de Hurler, que es la forma más grave; el síndrome de Scheie, la forma más leve, y una forma intermedia o síndrome de Hurler‐Scheie.

En el síndrome de Hurler (MPS IH) los síntomas comienzan en el primer año de vida, con obstrucción respiratoria, secreción nasal persistente, infecciones recurrentes de vías respiratorias superiores y oídos, hernias abdominales y, a veces, cifosis o giba de la columna toracolumbar. En la evolución, presentan facies “hurleroide” característica, hepatoesplenomegalia, opacidad corneal, sordera mixta, limitación articular, retraso estatural, apnea obstructiva y retraso mental progresivo. Las anomalías cardiacas son frecuentes e incluyen disfunción valvular, engrosamiento miocárdico y estenosis coronaria. Radiológicamente muestran una disostosis múltiple florida. La TC/RMC puede evidenciar aumento de los espacios perivasculares, alteración de la sustancia blanca, atrofia cortical y dilatación ventricular. La muerte se produce hacia los 10 años, en general, por obstrucción de la vía aérea, infección respiratoria o complicaciones cardiacas1,3. En el síndrome de Scheie (MPS IS) los pacientes tienen una inteligencia y una estatura normales. Los síntomas no aparecen antes de los 5 años y consisten en: síndrome del túnel del carpo, anomalías oculares (además de la opacidad corneal, puede haber glaucoma y degeneración retiniana) y, a veces, alteraciones de la válvula aórtica. El diagnóstico se realiza entre los 10 y 20 años de edad y la expectativa de vida en estos pacientes es casi normal. Los pacientes con síndrome de Hurler‐Scheie (MPS I H/S), la forma intermedia, no suelen tener síntomas hasta los 3‐4 años. Presentan talla baja, contracturas articulares, opacidades corneales y enfermedad valvular cardiaca, con poco o ningún retraso intelectual. Pueden observarse algunas complicaciones evolutivas como hidrocefalia, síndrome del túnel carpiano o compresión medular cervical. La supervivencia suele ser prolongada, siendo la obstrucción de la vía aérea y la afectación cardiaca las causas principales de muerte1,3,30.

Además del tratamiento sintomático, el tratamiento de reemplazamiento enzimático (laronidasa) puede ser beneficioso en todas las formas clínicas de MPS I, y se considera de elección en las formas atenuadas, que no conllevan neurodegeneración31,32. Sin embargo, en las formas graves (MPS IH) sólo el transplante de progenitores hematopoyéticos (médula ósea o células de cordón umbilical) puede frenar el deterioro cognitivo. Actualmente, se estima que la indicación de transplante en MPS IH debería limitarse a niños menores de 2 años con cociente intelectual superior a 708,17,33.

2.2. MPS II o síndrome de Hunter

El síndrome de Hunter, ligado a X, se produce por la deficiencia de la enzima iduronato‐2‐sulfatasa, que resulta en depósito y excreción aumentada de dermatán y heparán sulfato. Las manifestaciones clínicas en los varones son similares a las de la MPS I, salvo la ausencia de opacidad corneal. Algunos pacientes, presentan lesiones papulares marfileñas sobre la espalda, hombros y muslos, que son características. El síndrome de Hunter es un continuo fenotípico desde las formas más graves letales en la niñez, a las más leves con una supervivencia casi normal. Desde un punto de vista clínico se clasifican en una forma grave y una forma atenuada, que se diferencian por

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la presencia o no de neurodegeneración3,14,34. El gen de la iduronato‐2‐sulfatasa se ha localizado en la región Xq28.

La terapia enzimática sustitutiva (idursulfasa) ha mostrado ser eficaz en el síndrome de Hunter, sin embargo, no atraviesa la barrera hematoencefálica y por tanto no mejora el deterioro neurológico progresivo de las formas graves35,36. Las series publicadas de transplante de médula ósea en el síndrome de Hunter grave han mostrado poca mejoría en el funcionamiento del SNC, por lo que es una opinión muy extendida no realizar transplante de progenitores hematopoyéticos en estos pacientes17.

2.3. MPS III o síndrome de Sanfilippo

Este síndrome incluye un grupo de pacientes con un fenotipo similar resultante de un defecto de la degradación de heparán sulfato, debido a cuatro trastornos enzimáticos distintos: A (sulfamidasa o heparán‐N‐sulfatasa), B (α‐N‐acetilglucosaminidasa), C (acetilCoA glucosamine N‐acetiltransferasa) y D (N‐acetilglucosamina‐6‐sulfatasa). Se caracteriza clínicamente por una degeneración grave del sistema nervioso central con sólo leve enfermedad somática. Los síntomas comienzan generalmente entre los 2 y 6 años de edad, con retraso del lenguaje, hiperactividad, conducta agresiva, retraso del desarrollo, hirsutismo y trastornos del sueño3,14,29. Las crisis no son raras, sobre todo en niños mayores. No suele haber opacidad corneal, pero puede haber retinosis pigmentaria y atrofia óptica. Al final de la primera década de la vida se produce un deterioro lento con pérdida de las habilidades, alteraciones de la marcha y signos piramidales, que abocan a un estado vegetativo y muerte, en general, al principio de la tercera década3,29. La MPS III debe incluirse en el diagnóstico diferencial de niños que se presentan con trastornos de conducta. Algunos métodos de detección de GAG en la orina pueden pasar por alto la excreción aumentada de heparán en la orina. El diagnóstico definitivo se consigue evaluando las distintas enzimas en leucocitos o fibroblastos.

Algunos pacientes con problemas de sueño mejoran con melatonina. Los resultados hasta el momento del transplante de médula ósea muestran que no previene el deterioro neurológico37.

2.4. MPS IV o síndrome de Morquio

El síndrome de Morquio está causado por un defecto en la degradación de queratán sulfato. Incluye dos deficiencias enzimáticas genéticamente distintas: MPS IV A, debido a deficiencia de galactosa‐6‐sulfatasa y MPS IV B por deficiencia de β‐galactosidasa. Los dos tipos se caracterizan por nanismo con tronco corto, fina opacidad corneal, displasia esquelética e inteligencia normal. Las anomalías esqueléticas consisten en: platiespondilia (que causa un nanismo con tronco corto), cuello corto, genu valgo, pies planos, rodillas, codos y muñecas abultadas con desviación cubital e hipoplasia de odontoides1,3,38. Ésta, junto con la laxitud ligamentosa y el depósito extradural de GAG produce subluxación atlantoaxoidea, con cuadriplejía subsecuente e incluso muerte.

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Puede observarse afectación pulmonar, enfermedad valvular y coronaria, hipoacusia, hepatomegalia, dismorfia facial y dientes separados con defectos del esmalte38.

La MPS IV B fue inicialmente considerada una forma atenuada del síndrome de Morquio, ya que sus manifestaciones esqueléticas eran menos pronunciadas. Sin embargo, se ha visto una gran variabilidad fenotípica, con formas graves y otras ligeras38. La deficiencia enzimática de la MPS IV B es la misma que la de la gangliosidosis GM1; la variabilidad en la expresión clínica se atribuye a mutaciones alélicas distintas en el gen que codifica la β‐galactosidasa14.

No hay tratamiento específico. La cirugía para estabilizar la columna cervical es una medida preventiva muchas veces necesaria. El transplante de médula ósea no está indicado, dado el escaso impacto de este procedimiento sobre la enfermedad ósea14.

2.5. MPS VI o síndrome de Maroteaux‐Lamy

La MPS VI resulta de la deficiencia de N‐acetilgalactosamina‐4‐sulfato (arilsulfatasa B) y produce una excreción urinaria excesiva de dermatán sulfato. Presenta un cuadro muy semejante a la MPS I, pero con una inteligencia normal. Destacan las anomalías esqueléticas y la afectación visual por opacidad corneal3,14. Existe una gran variabilidad en la gravedad de la expresión clínica, desde pacientes con afectación marcada desde el primer año de vida, a otros con enfermedad lentamente progresiva durante décadas39. Puede haber compresión de la médula cervical, hidrocefalia, afectación pulmonar y síndrome del túnel carpiano3,14.

El transplante de médula ósea resuelve las visceromegalias, estabiliza la función cardiopulmonar y mejora la agudeza visual y la movilidad articular40, pero, en el momento actual, se prefiere la terapia enzimática sustitutiva (galsulfase), que parece segura y eficaz41.

2.6. MPS VII o síndrome de Sly

El síndrome de Sly se debe a la deficiencia de β‐glucuronidasa. Tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas. Hay una forma neonatal grave que produce hidropesía fetal. El resto de los pacientes presentan un cuadro clínico similar a la MPS I, incluyendo el mismo grado de heterogeneidad clínica14,29. Sólo hay una experiencia con transplante de médula ósea con resultado positivo42.

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2.7. MPS IX o síndrome de Natowicz

La MPS IX está causada por la deficiencia de hialuronidasa. En el único paciente descrito, el fenotipo es relativamente ligero, con masas en los tejidos blandos periarticulares, estatura algo baja y erosiones acetabulares de las articulaciones14,29.

3. Glucoproteinosis u oligosacaridosis Las glucoproteínas están compuestas de un núcleo peptídico al que se unen cadenas de oligosacáridos de forma covalente. Son enfermedades autosómicas recesivas, parecidas clínicamente a las MPS pero sin mucopolisacariduria y con excreción urinaria anómala de oligosacáridos. Entre los hallazgos clínicos se encuentran: facies tosca, cierto grado de disostosis múltiple, retraso mental, hipoacusia, macroglosia y visceromegalias. La determinación del patrón de oligosacáridos se realiza con cromatografía de capa fina o espectrometría de tándem masas, y el diagnóstico definitivo con la determinación enzimática en leucocitos o cultivo de fibroblastos29. 3.1. Manosidosis La manosidosis se debe a deficiencia de α o β manosidasa. La α‐manosidosis presenta un retraso mental moderado a grave, junto con facies hurleroide, opacidades corneales y lenticulares, visceromegalias, infecciones recurrentes, deformidades esqueléticas ligeras y, a menudo, sordera. Pueden verse linfocitos vacuolados en el frotis de sangre periférica. Se distinguen por su gravedad y curso clínico: una forma infantil (tipo 1), con muerte entre los 3 y 10 años de vida; y, otra juvenil (tipo 2), con un curso lento y supervivencia en la vida adulta3,14. En la β‐manosidosis las manifestaciones clínicas pueden ser muy variables, incluso dentro de la misma familia. Se caracteriza por sordera, retraso mental, alteraciones comportamentales, infecciones frecuentes y, a veces, crisis y angioqueratoma. No existen visceromegalias, ni dismorfia facial, ni cambios esqueléticos, ni linfocitos vacuolados3,14,29. Varios pacientes con α‐manosidosis se han beneficiado de un transplante de médula ósea, con estabilización de las funciones neurocognitivas y cardiopulmonar, mejoría en tareas adaptativas, memoria verbal y audición14. 3.2. Fucosidosis Se produce por deficiencia de α‐fucosidasa. La expresión clínica es muy variable, pero siempre con disfunción neurológica prominente. En la forma infantil precoz (tipo 1) el deterioro neurológico es evidente entre los 6 y 18 meses de edad, con rápida

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progresión a un estado de descerebración. En el tipo 2, la regresión no se inicia hasta los 2‐3 años y su progresión es más lenta. En ambos grupos la muerte sucede entre los 4 y 6 años. Los pacientes del tipo 3 pueden tener signos de afectación neurológica en los primeros años de vida, pero la enfermedad progresa lentamente hasta producir un deterioro psicomotor grave en la adolescencia o la vida adulta. Son hallazgos distintivos la presencia de angioqueratoma y y la tortuosidad de los vasos conjuntivales y la degeneración pigmentaria de la retina3,14. La RMC muestra alteración de señal de la sustancia blanca extensa y progresiva. Se ha realizado transplante de médula ósea en unos pocos pacientes14. 3.3. Aspartilglucosaminuria Está causada por el déficit de aspartilglucosaminidasa. La mayoría de los casos se han identificado en Finlandia. Se caracteriza por una dismorfia facial característica, un retraso psicomotor lentamente progresivo, manifestaciones psiquiátricas y supervivencia en muchos casos hasta la vida adulta. Pueden verse linfocitos vacuolados en el frotis de sangre periférica1,3,14. 3.4. Sialidosis Las sialidosis son debidas a la deficiencia de α‐neuraminidasa, que resulta en la excreción de cantidades excesivas de sialiloligosacáridos. Su expresión clínica es muy variable: desde formas de comienzo neonatal con hidropesía fetal, a otras juveniles con supervivencia por encima de los 30 años. La sialidosis tipo I comienza entre los 8 y 15 años con pérdida visual progresiva, polimioclonías y “mancha rojo cereza”. Las polimioclonías son el hallazgo principal. Son sacudidas mioclínicas, irregulares, múltiples, asíncronas, que aumentan con la acción, la intención, los estímulos sensoriales y las emociones. Con el tiempo son muy incapacitantes. Puede haber crisis tónico‐clónicas generalizadas y ataxia. En la evolución hay ceguera y atrofia óptica y la inteligencia se deteriora. No presentan dismorfia, ni visceromegalias, ni anomalías óseas. TC y RMC muestran atrofia cerebral y cerebelosa. Pueden verse unos pocos linfocitos vacuolados1,3,29. La sialidosis tipo II es la mucolipidosis tipo I o sialidosis dismórfica. Se caracteriza por la presencia de un fenotipo Hurler con disostosis múltiple. Hay tres fenotipos clínicos: una forma congénita que se manifiesta al nacer como hidropesía fetal y lleva a la muerte en unas pocas semanas; una forma infantil precoz, de comienzo en el neonato o tras unas pocas semanas, que se manifiesta con un cuadro similar a la gangliosidosis GM1; y, una forma infantil tardía o juvenil, que se presenta entre los 2 y los 20 años, con retraso psicomotor ligero, dismorfia facial, disostosis múltiple y, a veces, crisis y mioclonus3,14.

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3.5. Galactosialidosis En la galactosialidosis existe un déficit combinado de β‐galactosidasa y α‐neuraminidasa, por un defecto de la proteína protectora catepsina A. La clínica es variable y en muchos aspectos superponible a la sialidosis tipo II. Se distinguen tres fenotipos: infantil precoz, juvenil y del adulto. La mayoría de los pacientes presentan facies tosca, displasia vertebral, visceromegalias, anomalías oculares, células espumosas en la médula ósea y linfocitos vacuolados3,14. 3.6. Enfermedad de Schindler La enfermedad de Schindler está causada por el déficit de la α‐N‐acetilgalactosaminidasa. En su forma infantil, se puede considerar clínicamente como una variante de distrofia neuroaxonal infantil. Después del primer año de vida se produce un retraso psicomotor progresivo, atrofia óptica, ceguera cortical, espasticidad y frecuentes crisis mioclónicas. Los potenciales evocados son de baja amplitud y retrasados. En la RMC hay atrofia de cerebro, cerebelo y tronco cerebral. La forma adulta, mucho más benigna, presenta angioqueratoma difuso. El diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimático en leucocitos o en fibroblastos cultivados14,29.

4. Mucolipidosis Las mucolipidosis son un grupo de trastornos con un cuadro clínico similar a las mucopolisacaridosis, pero sin aumento de excreción de GAG, y con depósito de lípidos y polisacáridos en células y tejidos3. Estos trastornos producen una anomalía en el transporte intracelular de enzimas recién sintetizadas al lisosoma, con una deficiencia asociada en el metabolismo de diversos sustratos14. La mucolipidosis I es la sialidosis tipo II (ver arriba). 4.1. Mucolipidosis II o enfermedad “I‐cell” Se manifiesta con marcada dismorfia facial, hiperplasia gingival, opacidades corneales, retraso mental grave, contracturas, piel gruesa, giba lumbar, alteración de los huesos largos y supervivencia, en general, por debajo de los 8 años. Empieza antes y el curso es más rápido que en el síndrome de Hurler. Se pueden ver linfocitos vacuolados. Hay un aumento de las enzimas lisosomales en plasma y una disminución marcada en fibroblastos cultivados3,14.

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4.2. Mucolipidosis III o pseudoHurler Es un trastorno alélico de la mucolipidosis II, pero el cuadro clínico, aunque variable, es mucho más leve, con supervivencia en la vida adulta. Se caracteriza por nanismo, contracturas articulares, dismorfia ligera y opacidades corneales. Algunos pacientes tienen trastornos del aprendizaje, valvulopatía y retinopatía. La artropatía erosiva de hombro y cadera puede ser muy incapacitante en adultos3,14,29. 4.3. Mucolipidosis IV Se caracteriza por opacidad corneal, degeneración retiniana y retraso motor y mental profundo, sin dismorfia facial, ni alteración esquelética, ni visceromegalias. El curso de la enfermedad es prolongado, hasta la adolescencia o la vida adulta. El diagnóstico se hace visualizando con microscopía electrónica, inclusiones que contienen lípidos y polisacáridos en biopsia conjuntival o de piel o mediante estudios moleculares3,14.

5. Glucogenosis 5.1. Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe Causada por la enzima lisosomal α‐glucosidasa (maltasa ácida). Hay un espectro de fenotipos clínicos desde la forma clásica a una forma de comienzo tardío puramente miopática. La forma infantil o clásica comienza en las primeras semanas o meses de vida, incluso pueden notarse los síntomas al nacer, es generalizada y con frecuencia fatal antes del año de vida. Puede manifestarse con mala alimentación y falta de medro, cianosis y ataques de disnea, con evolución a insuficiencia cardiaca intratable. La reducción de la actividad motora espontánea y la debilidad muscular son hallazgos prominentes. Los pacientes pierden el sostén cefálico, no se sientan, tienen macroglosia y reflejos osteotendinosos disminuidos o ausentes. El electromiograma muestra un patrón miopático con descargas pseudomiotónicas. Puede haber fasciculaciones linguales. Se aprecia cardiomegalia marcada en la radiología simple. El electrocardiograma es característico con un marcado acortamiento del PR y alta amplitud de los complejos QRS. El ecocardiograma muestra hipertrofia biventricular y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. La muerte se debe a insuficiencia respiratoria o neumonía aspirativa3,12,43. La forma juvenil comienza en la infancia o en la niñez con retraso motor y causa debilidad proximal, truncal y de los músculos respiratorios, sin afectación cardiaca inicial llamativa. Pueden tener lordosis o escoliosis y pseudohipertrofia de pantorrillas. El trastorno es lentamente progresivo y la muerte ocurre en la segunda o tercera década por insuficiencia cardiorrespiratoria12,43.

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La forma del adulto, se presenta en la segunda o tercera década de la vida con debilidad muscular proximal lentamente progresiva con poca o nula afectación cardiaca. La debilidad progresiva de la cintura pelviana, los músculos paraespinales y el diafragma simula una distrofia muscular de cinturas. La afectación precoz de los músculos del tronco y músculos respiratorios es característica. Algunos pacientes mueren de insuficiencia respiratoria3,43. El diagnóstico se basa en la determinación de la actividad enzimática en linfocitos o fibroblastos cultivados (se prefieren para el análisis). Se han descrito varias mutaciones en el gen de la α‐glucosidasa3,14. La terapia de reemplazamiento enzimático prolonga la supervivencia y el tiempo libre de ventilación mecánica y disminuye el tamaño cardiaco en casi todos los pacientes, pero la respuesta del músculo esquelético sólo se observa en algunos (sobre todo tratados precozmente). En las formas tardías el tratamiento enzimático también ha resultado eficaz44,45. 5.2. Enfermedad de Danon También llamada miopatía y miocardiopatía ligada a X, se debe a un defecto en LAMP‐2, una proteína de membrana asociada al lisosoma. La mayoría de los varones comienzan con síntomas entre los 5 y 10 años de edad: afectación cardiaca (miocardiopatía y defectos de conducción) y esquelética (debilidad proximal de miembros y del cuello ligera), con un grado variable de retraso mental. Las mujeres portadoras pueden desarrollar síntomas más tarde. La biopsia muscular muestra vacuolas basofílicas con glucógeno. La CK está elevada. El diagnóstico se basa en la demostración del déficit de LAMP‐2 por inmunohistoquímica o “Western blot”. No hay terapia específica. En algunos casos debe considerarse el transplante cardiaco o un marcapasos14,43.

6. Ceroidolipofuscinosis neuronales (CLN) Las ceroidolipofuscinosis son un grupo de trastornos neurodegenerativos que se caracterizan por el depósito intralisosomal de un material proteináceo compuesto por ceroide y lipofuscina (pigmentos autofluorescentes), en el cerebro, la retina y algunos tejidos viscerales. Al microscopio electrónico se observan inclusiones densas en forma de depósitos granulares osmofílicos, cuerpos curvilíneos e imágenes como “huellas digitales”, aisladas o asociadas. Los principales síntomas son la pérdida de visión, las manifestaciones epilépticas de tipo mioclónico y la demencia. La clasificación clásica que hacía referencia a la edad de comienzo y la rapidez de progresión, ha dado paso a una clasificación en base a las mutaciones. La mayoría de las formas son autosómicas recesivas. La lipofuscinosis infantil (Haltia‐Santavuori) (CLN1), particularmente común en Finlandia, empieza entre los 6 y 18 meses de vida con una regresión psicomotora rápida (deterioro mental y ataxia), sacudidas mioclónicas (sobre todo de tipo bilateral masivo; constantes al final del segundo año), pérdida de visión y microcefalia secundaria. En algunos pacientes son prominentes la ansiedad y los hallazgos

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autísticos, con estereotipias manuales. La enfermedad progresa con rapidez y la mayoría mueren entre los 7 y 13 años. En el fondo de ojo es frecuente la degeneración retiniana (hipopigmentación) y macular (decoloración pardusca), el estrechamiento de los vasos y, después, la atrofia óptica. El electrorretinograma está abolido después de unos meses de evolución. El electroencefalograma muestra un enlentecimiento progresivo. En la TC aparece atrofia cortical intensa y progresiva, cerebral y cerebelosa. En la RMC se ha descrito, además, hipointensidad de los tálamos. No hay vacuolas en los linfocitos. El diagnóstico se hace en biopsia conjuntival y cutánea (depósitos granulares osmofílicos en microscopía electrónica). La actividad de “palmitoil protein tioesterasa” es deficiente en fibroblastos, leucocitos, células de líquido amniótico y vellosidades coriales. No hay tratamiento eficaz de la enfermedad; las crisis y el mioclonus se tratan con antiepilépticos7,46,47. La forma infantil tardía (Jansky‐Bielschowsky) (CLN2) se inicia entre los 2 y 4 años de vida con crisis epilépticas generalizadas (mioclónicas, aquinéticas y tonicoclónicas), polimioclonías (sacudidas musculares asimétricas y asíncronas, favorecidas por estímulos propioceptivos, el movimiento o la emoción), ataxia y deterioro intelectual. La alteración visual comienza entre los 2 y 3 años y progresa lentamente. La muerte sobreviene entre los 10 y 15 años. En el fondo de ojo existe inconstantemente un aspecto de retinopatía pigmentaria y/o degeneración macular. El electrorretinograma suele estar abolido por afectación de la capa sensorial de la retina (puede ser normal al inicio); sin embargo, la ceguera es tardía. El electroencefalograma muestra, además de puntas multifocales y enlentecimiento del ritmo de base, una respuesta peculiar en la estimulación luminosa a baja frecuencia (1 a 2 c/s), con aparición de grandes puntas occipitales con cada destello. Los potenciales evocados visuales y somatosensoriales son muy amplios. La TC y la RMC muestran atrofia con predominio en cerebelo. La confirmación diagnóstica se obtiene en el examen al microscopio electrónico de la conjuntiva o de la piel, que muestra “cuerpos curvilíneos” (y a veces, “huellas digitales”) intralisosomales en las células parenquimatosas. No hay linfocitos vacuolados. La actividad de tripeptidil peptidasa es deficiente en fibroblastos y leucocitos. Se han descrito distintas variantes infantiles tardías (CLN5, CLN6 y CLN8) con inicio entre los 5 y 8 años, una clínica en parte similar y un curso más prolongado7,46,47. La forma juvenil (Spielmeyer‐Vogt), CLN3, comienza entre los 4 y 10 años con disminución de la agudeza visual progresiva causada por retinitis pigmentaria; acompañada en algunos pacientes por alteraciones comportamentales. El fondo de ojo revela atenuación de los vasos retinianos, agregados pigmentarios, ligera atrofia óptica y degeneración macular en forma de “ojo de buey”. En la evolución se observa demencia, disartria, crisis convulsivas, mioclonus y rigidez extrapiramidal. La muerte se produce en 10 a 15 años desde el comienzo de la enfermedad. El electroencefalograma es anormal pero no característico. El electrorretinograma está abolido. Los potenciales evocados visuales desaparecen progresivamente, mientras los somatosensoriales aumentan. Hay linfocitos vacuolados en sangre periférica, e inclusiones intralisosomales características (huellas dactilares) en la biopsia de piel, conjuntiva o linfocitos3,7,46,47. La forma del adulto o enfermedad de Kufs o CLN4 se presenta hacia los 30 años (aunque puede hacerlo tan pronto como a los 3 años) de forma insidiosa con alteraciones mentales o comportamentales. Se describen dos formas clínicas: una con

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epilepsia mioclónica progresiva y cambios neuropsiquiátricos y otra con demencia y trastornos motores cerebelosos y extrapiramidales. La mayoría de los casos son esporádicos, posiblemente autosómicos recesivos; pero se han comunicado casos con probable herencia autosómica dominante1,47.

7. Otras enfermedades lisosomales 7.1. Cistinosis Es un trastorno del transporte lisosomal caracterizado por el acúmulo de cistina. El lisosoma no puede exportar la cistina al citoplasma. La forma clásica, infantil o nefronopática, la más frecuente, se inicia aproximadamente a los 6 meses de edad con falta de medro, poliuria y polidipsia, debido a un síndrome de Fanconi renal. A los 12‐18 meses manifiestan talla baja y raquitismo. Pueden observarse cristales de cistina en la córnea, con fotofobia en la niñez. Si no se diagnostica y se trata se produce insuficiencia renal terminal hacia los 10 años de edad. En los pacientes transplantados se producen complicaciones a largo plazo: talla baja, hipotiroidismo, afectación retiniana, erosiones corneales, disfunción pulmonar, trastornos pancreáticos, afectación hepática y disfunción testicular. Los individuos afectados tienen inteligencia normal, pero algunos adultos presentan deterioro neurológico, tal como amiotrofia y alteraciones de deglución. La forma intermedia o juvenil se presenta con insuficiencia renal en el adulto joven. La cistinosis ocular o del adulto presenta depósito de cristales corneales, pero no afectación renal14,48. El diagnóstico de cistinosis se basa en la demostración de un contenido de cistina elevado en leucocitos o fibroblastos. El examen con lámpara de hendidura revela los cristales de cistina en la córnea. El tratamiento sintomático de la cistinosis incluye diálisis o transplante renal tras la insuficiencia renal y tratamiento de las alteraciones hormonales y pancreáticas. La administración crónica de cisteamina disminuye los niveles tisulares y leucocitarios de cistina. Si se administra en los dos primeros años puede aumentar la filtración glomerular, mejora el crecimiento y hace innecesario el tratamiento hormonal. Son frecuentes los efectos adversos gastrointestinales. Las gotas oculares de cisteamina pueden disolver los cristales corneales14,48. 7.2. Trastornos por depósito de ácido siálico libre Incluyen dos trastornos alélicos: la enfermedad por depósito de ácido siálico libre infantil y la enfermedad de Salla. Ambos se producen por mutaciones del gen de la sialina, que codifica una proteína lisosomal encargada del transporte de ácido siálico. Se caracterizan por el acúmulo anormal de ácido siálico en los lisosomas de distintos tejidos14,49. La enfermedad de Salla se produce fundamentalmente en Finlandia. Se caracteriza por, hipotonía, retraso mental y ataxia de inicio en el primer año de vida, y una supervivencia casi normal. La forma infantil de la enfermedad por depósito de ácido siálico libre se presenta con hidropesía fetal, miocardiopatía hipertrófica, ascitis,

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visceromegalias, displasia esquelética, retraso psicomotor severo y muerte precoz. La forma juvenil, rara, se caracteriza por retraso del desarrollo, facies ligeramente tosca y hepatomegalia1,14,49. El diagnóstico se basa en la demostración de niveles aumentados de ácido siálico libre en suero y orina. Actualmente, el tratamiento es sólo sintomático.

Trastornos congénitos de glicosilación (CDG) En los últimos años, se han identificado una serie de defectos de la síntesis de las cadenas oligosacáridas de las glicoproteínas, llamados defectos congénitos de glicosilación (CDG). Se denominan CDG I a los defectos en el ensamblaje de los N‐glicanos y CDG II a los defectos en el procesamiento de los N‐glicanos. Además se han identificado defectos de O‐glicosilación. Los CDG deben considerarse en cualquier trastorno clínico inexplicado, tanto debido al amplio espectro clínico de los defectos ya conocidos, como por el hecho de que aproximadamente un 1% del genoma humano está implicado en la glicosilación. Debe considerarse la posibilidad de CDG sobre todo en enfermedades multiorgánicas con afectación neurológica. Debería investigarse en cualquier niño con retraso psicomotor, crisis o estrabismo, sobre todo, si estos hallazgos se acompañan de coagulación anormal, disfunción hepática o trastorno gastrointestinal. La mayoría de los niños son hipotónicos y presentan retraso ponderoestatural. El isoelectroenfoque de transferrina es el método de elección para el despistaje de los CDG, y da lugar a dos tipos de patrones (tipo I y tipo II) que corresponden a los defectos de ensamblaje y procesamiento. Los CDG que afectan a la N‐glicosilación manifiestan una herencia autosómica recesiva. El tratamiento es sintomático en la mayoría de los CDG. La administración de manosa es útil en CDG‐Ib y la fucosa se ha usado en el CDG‐IIc50,51. El defecto más frecuente es el CDG‐Ia, que se trata de forma individual. El resto de los CDG de la N‐glicosilación se resumen en la Tabla 7. CDG‐Ia Debido a alteraciones en el gen PMM2 que codifica la fosfomanomutasa 2. En su fenotipo clásico (grave) se han descrito 4 estadios. En la fase infantil se observa una combinación de dismorfia, distribución anormal de la grasa (almohadillas grasas supraglúteas y vulvares y lipoatrofia focal), pezones invertidos, criptorquidia, retraso psicomotor (CI entre 40 y 60), estrabismo, infecciones recurrentes, miocardiopatía o derrame pericárdico, coagulopatía, síndrome nefrótico, hipotiroidismo, hepatomegalia, episodios letales de insuficiencia hepática y coma inexplicado. Un 20% mueren en esta fase por infección grave o afectación de órganos vitales (hígado, corazón o riñón). En un segundo estadio (resto de la primera década), los niños tienen crisis y episodios similares a infartos, a menudo precipitados por infecciones intercurrentes. En los primeros años los niños tienen dificultades de alimentación (anorexia, vómitos, diarrea), que pueden producir un retraso ponderoestatural grave.

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En la segunda década de la vida se aprecia una ataxia cerebelosa lentamente progresiva, amiotrofia y pérdida visual progresiva por retinitis pigmentosa. Los adultos que sobreviven tienen un retraso mental moderado con ataxia grave, hipogonadismo y, a veces, deformidades esqueléticas. Se han identificado casos más leves, en relación con alta actividad residual de fosfomanomutasa 2. Algunos de estos pacientes tienen sólo una inteligencia límite y estrabismo. La RMC muestra atrofia (olivoponto) cerebelosa e hipoplasia cerebral variable. El estudio electromiográfico muestra neuropatía periférica. El diagnóstico se realiza por isoelectroenfoque de la transferrina sérica. El test de transferrina deficiente en carbohidratos (CDT) permite la cuantificación del total de transferrina sérica deficiente en ácido siálico. El diagnóstico prenatal es posible en amniocitos y vellosidades coriónicas. Para confirmar el diagnóstico se mide la actividad de PMM en leucocitos o fibroblastos. No hay tratamiento eficaz50,51.

Tabla 7. CDG de N‐glicosilación (adaptado de 50‐52). TIPO GEN SINTOMATOLOGÍA CDG‐Ia PMM2 Retraso psicomotor, lipodistrofia, afectación multiorgánica, hipoplasia

cerebelosa, retinitis pigmentosa, crisis, episodios “strokelike” (ver arriba). CDG‐Ib MPI Gastrointestinal (vómitos, dolor) y hepática, con hipoglucemia, coagulopatía y

enteropatía pierde‐proteínas. Se trata con manosa. CDG‐Ic ALG6 Retraso psicomotor ligero‐moderado, estrabismo, crisis. Algunos, enteropatía

pierde‐proteínas. CDG‐Id ALG3 Retraso psicomotor grave, crisis y microcefalia.CDG‐Ie DPM1 Retraso psicomotor y epilepsia graves, hipotonía, microcefalia, a veces

dismorfia. CDG‐If Lec35 Retraso psicomotor grave, crisis, ictiosis, talla baja, retinopatía pigmentosa.CDG‐Ig ALG12 Retraso psicomotor, dismorfia, hipotonía, microcefalia, infecciones, hipoplasia

cerebelosa, coagulopatía. CDG‐Ih ALG8 Gastrointestinal, hepatomegalia, coagulopatía, enteropatía pierde‐proteinas.CDG‐Ii ALG2 Retraso psicomotor, coloboma, crisis, hepatomegalia, coagulopatía,

hipomielinización. CDG‐Ij DPAGT1 Retraso psicomotor, hipotonía, crisis, microcefalia, exotropia. CDG‐Ik ALG1 Retraso psicomotor, hipotonía, crisis, microcefalia, coagulopatía. CDG‐IL ALG9 Retraso psicomotor, hipotonía, crisis, microcefalia, hepatomegalia. CDG‐IIa MGAT2 Retraso psicomotor grave, dismorfia, estereotipias, crisis, coagulopatía. CDG‐IIb GLS1 Dismorfia, hipotonía, crisis, hepatomegalia, hipoventilación. CDG‐IIc FUCT1 Infecciones recurrentes, neutrofilia, retraso psicomotor, microcefalia,

hipotonía. CDG‐IId B4GALT1 Retraso psicomotor, Dandy‐Walker, hidrocefalia progresiva, miopatía,

coagulopatía. CDG‐IIe COG7 Dismorfia, hipotonía, crisis, visceromegalias, ictericia, muerte de lactante. CDG‐IIf SLC35A1 Trombopenia, neutropenia.

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Enfermedades Peroxisomales Los peroxisomas se encuentran en todas las células nucleadas. Entre sus funciones principales se encuentran la síntesis de éter‐fosfolípidos, llamados plasmalógenos, que son importantes constituyentes de las membranas celulares y la mielina; y la β‐oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML). Además están involucrados en la oxidación del ácido fitánico y en la formación de ácidos biliares. Muchas reacciones dependientes de oxígeno se llevan a cabo en el interior de los peroxisomas, que protegen a la célula contra los radicales de oxígeno; el H2O2 producido es metabolizado por una catalasa52,53.

Las enfermedades peroxisomales son alteraciones genéticas debidas a la disfunción de los peroxisomas. Se pueden presentar en todas las edades con cuadros clínicos muy variados, muchas veces con sintomatología neurológica. Excepto la adrenoleucodistrofia ligada a X (XALD), su modo de herencia es autosómico recesivo. Casi todos los trastornos peroxisomales pueden identificarse prenatalmente.

Clasificación de las enfermedades peroxisomales

Las enfermedades peroxisomales se clasifican en dos categorías principales: 1) trastornos de la biogénesis peroxisomal, con ausencia virtual de peroxisomas y disfunción de múltiples enzimas (síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatal, enfermedad de Refsum infantil y condrodisplasia punctata rizomélica [CDPR]); 2) defectos monoenzimáticos, con peroxisomas normales y un defecto enzimático único de la β‐oxidación peroxisomal (XALD y otros trastornos poco frecuentes)54.

Clínica y enfoque diagnóstico en las enfermedades peroxisomales

Las enfermedades peroxisomales se presentan principalmente como: dismorfia craneofacial (fontanelas grandes, frente alta, epicantus y orejas anormales), síndrome polimalformativo (quistes renales, anomalías de migración neuronal, rizomelia, calcificación punteada de las epífisis), disfunción neurológica (encefalopatía, hipotonía severa y crisis en los primeros meses de vida, o neuropatía periférica y alteraciones de la marcha en la niñez), alteración hepatodigestiva (hepatomegalia, colestasis, ictericia prolongada y falta de medro) y alteración ocular (cataratas, retinopatía, opacidad corneal y glaucoma). En general, el comienzo no es brusco ni marcado por una alteración metabólica aguda. Se manifiestan, bien como una encefalopatía crónica de comienzo en la lactancia o niñez temprana o, bien como una enfermedad neurodegenerativa de comienzo en el periodo escolar3,53.

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Atendiendo a la edad, pensaremos en una enfermedad peroxisomal en los primeros meses de vida, si encontramos: hipotonía severa, dismorfia craneofacial (fontanelas muy grandes, frente amplia, hipoplasia de arcos superciliares, epicantus, orejas anormales), crisis, hepatomegalia y colestasis, anomalías oculares y anomalías esqueléticas (rizomelia, calcificaciones puntiformes epifisarias y extraepifisarias). En esta edad pueden estar presentes el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal, el Refsum infantil, la CDPR y algunos defectos monoenzimáticos. En los primeros años de vida son sugestivos el retraso psicomotor grave y las alteraciones auditivas y visuales. A esta edad pueden manifestarse las variantes leves de los defectos de biogénesis. En mayores de 4 años: alteraciones conductuales, deterioro cognitivo, desmielinización, alteraciones sensoriales, alteraciones de la marcha y neuropatía periférica, nos señalan la XALD y el Refsum del adulto53,55.

En la Tabla 7 se exponen los defectos de la biogénesis peroxisomal (los tres primeros forman un continuo fenotípico, llamado trastornos del espectro Zellweger). Después se desarrollan la XALD y, de forma sucinta, algunos otros defectos monoenzimáticos.

Tabla 7. Defectos de la biogénesis peroxisomal3,54

Enfermedad Síntomas y signos clínicos prominentes. Evolución Síndrome de Zellweger (cerebro‐hepato‐renal)

Recién nacido con dismorfia craneofacial, hipotonía severa, anomalías oculares (opacidad corneal, glaucoma, degeneración retiniana), ausencia de desarrollo psicomotor, crisis, hepatomegalia, quistes renales y calcificaciones patelares. Muerte en unos meses. RMC: anomalías de migración neuronal y leucodistrofia. ERG ausente.

Adrenoleucodistrofia neonatal

Forma intermedia. Dismorfia leve, cierto grado de desarrollo psicomotor previo a la regresión, hipotonía, crisis, hepatomegalia con alteración de la función hepática, trastornos visuales y auditivos y muerte en los primeros 6 años de vida. RMC: leucodistrofia.

Refsum infantil Más leve. Tras un periodo neonatal normal, síntomas digestivos y hepatomegalia. Entre 1‐3 años: retraso psicomotor con hipotonía, ataxia, retinopatía y sordera neurosensorial. Muchos pacientes sobreviven por encima de los 10 años con un déficit cognitivo grave y comportamiento autístico. Niveles bajos de colesterol y apolipoproteinas. ERG abolido.

CDPR Nanismo rizomélico, cataratas congénitas, contracturas articulares, microcefalia, retraso mental grave, hepatomegalia e ictiosis. Calcificaciones epifisarias y extraepifisarias graves de los miembros y hendiduras coronales en los cuerpos vertebrales. AGCML normales, pero disminución de la síntesis de plasmalógenos y acumulación de ácido fitánico.

Grupo 2: defectos monoenzimáticos.Adrenoleucodistrofia ligada a X (XALD). Se puede presentar con fenotipos muy distintos, incluso dentro de la misma familia. En la forma cerebral infantil (30‐40%), los signos neurológicos aparecen entre los 4 y 8 años, con alteraciones del comportamiento y defectos cognitivos. Después, alteración de la visión, disartria, hipoacusia, síndrome cerebeloso y piramidal, convulsiones, evolución a estado vegetativo y muerte en 3‐10 años. La forma cerebral juvenil o del adolescente (4‐7%) es clínicamente similar, pero con inicio entre los 10 y 20 años y

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progresión más lenta. En la RMC de las formas cerebrales se pueden detectar áreas de hiperseñal en T2 (desmielinización), incluso en individuos presintomáticos. Las anomalías de la RMC, a menudo, preceden los cambios neurológicos y neuropsicológicos. La gravedad de las anomalías se valora con la escala de Loes, que tiene en cuenta la localización y la extensión de la enfermedad desmielinizante y la presencia de atrofia focal o global. La localización más frecuente de la desmielinización es posterior (parieto‐occipital), después anterior (frontal) y corticospinal (Figura 5). La captación de gadolinio se relaciona con la actividad de la enfermedad. La adrenomieloneuropatía (25‐30%) produce en hombres jóvenes una paraparesia lentamente progresiva y alteraciones esfinterianas. En estos tres primeros grupos, el 90% de los pacientes presenta algún grado de insuficiencia adrenal. Otras formas de afectación menos comunes incluyen: insuficiencia adrenal sin afectación del sistema nervioso, una forma cerebral del adulto e individuos asintomáticos con afectación bioquímica. Un 10‐15% de las hembras heterocigotas desarrollarán síntomas neurológicos que recuerdan a los de la adrenomieloneuropatía3,54.

Figura 5. Adrenoleucodistrofia ligada a X con desmielinización posterior.

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Otros defectos monoenzimáticos Son más raros. Algunos comparten la presencia de peroxisomas en el hígado y fenotipo de trastorno generalizado: deficiencia de 3‐oxoacil‐CoA tiolasa o pseudoZellweger (similar al Zellweger con ácido fitánico normal), deficiencia de acil‐CoA oxidasa o pseudoadrenoleucodistrofia neonatal (similar a adrenoleucodistrofia neonatal, pero con funciones peroxisomales normales salvo aumento de AGCML) y deficiencia de enzima bifuncional (similar al anterior, pero con aumento de intermediarios de ácidos biliares). Los defectos en acil DHAP‐transferasa y alkil DHAP sintasa presentan un fenotipo de CDPR con deficiencia marcada de plasmalógenos, pero con ácido fitánico y tiolasa normales. La acatalasemia es muy heterogénea clínicamente (desde asintomática a gangrena oral). La hiperoxaluria tipo I se manifiesta con nefrolitiasis e insuficiencia renal y excreción urinaria aumentada de oxalato y glicolato. La enfermedad de Refsum clásica o del adulto se caracteriza por retinitis pigmentosa, polineuropatía periférica, ataxia cerebelosa, hiperproteinorraquia y aumento de los niveles en plasma de ácido fitánico54,55. Diagnóstico de las enfermedades peroxisomales

La radiología simple puede mostrar anomalías óseas (calcificación de la rotula, rizomelia o condrodisplasia punctata). La TC y, sobre todo, la RMC pueden mostrar alteraciones de migración neuronal, heterotopias y alteraciones de sustancia blanca.

Una gran parte de los trastornos peroxisomales con afectación neurológica se asocian a aumento de AGCML en plasma y/o alteración de la síntesis de plasmalógenos en eritrocitos. También pueden determinarse en plasma ácido fitánico, ácido pristánico, pipecólico y ácidos biliares. Los estudios enzimáticos se realizan en fibroblastos y/o hígado. Es posible estudiar con microscopía electrónica los peroxisomas hepáticos3,54.

En la XALD el 100% de los homocigotos presenta AGCML en plasma elevados. La medición de AGCML en plasma y en fibroblastos cultivados permite el diagnóstico del 85% de las hembras heterocigotas. El estudio molecular permite el diagnóstico en el 100% de los casos. Se hace diagnóstico prenatal en biopsia corial.

Tratamiento de las enfermedades peroxisomales

En la enfermedad de Refsum clásica, la reducción de ácido fitánico en plasma mediante una dieta baja en fitanato, con o sin plasmaféresis, frena el progreso de la neuropatía periférica.

En la XALD, la administración de aceites monoinsaturados (glicerol trioleato y trierucato o aceite de Lorenzo) junto con la restricción de la ingesta de grasa, normaliza los niveles plasmáticos de AGCML. Esto podría tener un cierto efecto preventivo en pacientes menores de 10 años neurológicamente asintomáticos56. El

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transplante de progenitores hematopoyéticos puede producir estabilización o incluso revertir la desmielinización en niños y adolescentes en estadios iniciales de XALD cerebral56,57, pero no es eficaz si la enfermedad cerebral está avanzada. Debe tratarse adecuadamente la insuficiencia adrenal con terapia hormonal sustitutiva.

En pacientes con trastornos peroxisomales generalizados el empleo dietético de ácido docosahexanoico restaura los niveles deficientes en plasma y hematíes, al parecer con mejoría clínica y de la neuroimagen en algunos pacientes; sobre todo, en los casos menos graves y que reciben un tratamiento precoz58.

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