ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS

Dr. Dardo RiverosServicio de Hematología

Departamento de Medicina Interna

Neoplasias Mieloides. Clasificación OMS 2008

1) LMA

2) SMD

3) NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS (NMP)

• BCR-ABL Y JAK2 POSITIVOS

• MASTOCITOSIS SISTEMICA

• EOSINOFILIAS SIN MARCADOR MOLECULAR

4) NMP CON EOSINOFILIA Y ALTERACIONES MOLECULARES

• PDGFRA, PDGFRB, FGFR1

5) SMD/NMP

Epidemiología de Neoplasias Mieloides

Datos de los Estados Unidos 2001-2004Programas NAACCR y SEER

SMD SMPc

Incidencia 3.3 2.1(100.000/año)

Sobrevida 45% 80%(a 3 años)

Rollison DE. Blood 2008

Neoplasias mieloides

Patogenia: Modelos de proliferación clonal

JAK2 V617F en EMP Ph negativas

Alteraciones moleculares en EMP

Policitemia Vera: Criterios OMS 2008

MAYORES - 1. Masa globular aumentada

2. JAK2V617F o JAK2 exon 12

MENORES - 1. BMO con Panmielosis

2. EPO

3. Colonias espontáneas

Diag: Mayores 1 y 2 + 1 Menor

Mayor 1 + 2 Menores

Trombocitemia esencial: Criterios OMS 2008

1. Plaquetas > 450.000/mm3

2. BMO con proliferación predominante megacariocítica

3. No criterios de otras neoplasias mieloides

4. JAK2V617F u otro marcador clonal o

ausencia de trombocitosis reactiva

Diag: 1 + 2 + 3 + 4

Mielofibrosis primaria: Criterios OMS 2008

Criterios mayores:

1. BMO con proliferación y atipia megacariocítica con fibrosis reticulínica y/o colágena o ( en ausencia de fibrosis ) proliferación granulocítica (fase celular)

2. No criterios de otra neoplasia mieloide

3. JAK2V617F o MPLW515L/K o ausencia de fibrosis reactiva

Criterios menores:

1. Mieloptisis

2. LDH

3. Anemia

4. Esplenomegalia palpable

Diag: Todos los mayores y 2 criterios menores

Riesgo vascular en PV y TE

FACTORES HR

> 60 años (1) 1.9

Trombosis previa (2) 2

1 + 2 4.3

Factores convencionales ?

Leucocitosis 1.7 – 2.8

Carga del alelo JAK2 ?

Riesgo de transformación a leucemia aguda o fibrosis en PV y TE

•Edad > 70 años

•JAK2V617F Homocigota

•Mielosupresión vs flebotomía o IFNα

HR con hidroxiurea 0.86

con otros 5.46 (p=0.002)

Riesgo cardiovascular en PV-TE

Edad > 60

O

Trombosis previa

SI NO

Otros factores de riesgo (1)

NO SI

Riesgo Alto Riesgo BajoRiesgo

Intermedio

(1) DBT, HTA, DLP o Tabaquismo

Vannucchi AM y Barbui T. EHA, 2008

Los dos estudios del PVG

n = 431 con PV

Sangrias P32 + sangrias CBL + sangrias (1) (2) (3)

Sobrevida: 1 > 2 > 3

Causa de muerte: 1 Trombosis

2 y 3 Neoplasias

Mielofibrosis: 1= 2 = 3

n=54

Hidroxiurea vs sangrías

Sobrevida, Leucemia, Mielofibrosis: sin diferencias

Berk PD. Semin Hematol 1986

Fruchtman SM. Semin Hematol 1997

Resultados del estudio ECLAP – Riesgo Tromboembólico

n = 518 con PV

AAS 100 Placebo

RR a 2.8 años

TEV/TEA 0.40 (p = 0.03)

Hemorragia mayor 1.62 (p = 0.6)

Mortalidad total 0.54 (p = 0.13)

Mortalidad vascular 0.41 (p = 0.18)

Landolfi R. NEJM 2004

Resultados estudio ECLAP – Riesgo de transformaciónn = 1638

LMA/SMD = 22

Seguimiento desde diagnóstico (mediana) = 8,5 años

Factores de riesgo =

HR p

70 4.3 0.02

Mujer 2.9 0.02

Flebotomia 0.91 0.82

IFN 1.24 0.83

Hidroxiurea 1.09 0.86

Otros Mielosup. 4.32 – 8.96 0.01 – 0.002

Finnazzi G. Blood 2005

Estudio del grupo de Bergamo

n = 114 TE Alto riesgo

Hidroxiurea No Mielosupresión

(+/- AAS o TIC) (+/- AAS o TIC)

Trombosis Trombosis

3,6 % 24 % (p = 0.003)

27 Meses

Cortelazzo S. NEJM 1995

Estudio del grupo británico

n = 809 con TE alto riesgo

(1) Hidroxiurea (2) Anagrelide

+ +

AAS AAS

A los 39 meses:

• Trombosis arterial, hemorragia, fibrosis, suspensión: 2 > 1

• Trombosis venosa: 1 > 2

• Leucemia: 1 = 2Harrison CN. NEJM 2005

Recomendaciones terapéuticas

RIESGO PV TE

BAJO •FLEBOTOMIAS•AAS

•AAS ?

INTERMEDIO •FLEBOTOMIAS•AAS•MODIFICACION DE OTROS FACTORES

•AAS ?•MODIFICACION DE OTROS FACTORES

ALTO •FLEBOTOMIAS•AAS•MIELOSUPRESION 1 – HIDROXIUREA 2 - IFN

•AAS•MIELOSUPRESION 1 – HIDROXIUREA 2 - IFN 3 - ANAGRELIDE

Vannucchi AM y Barbui T. EHA, 2008

Recomendaciones terapéuticas

Algunas consideraciones especiales

En PV: HTO 40-45 %

IFN en jóvenes, embarazo, prurito refractario

En TE: Plaquetas 450.000/mm3

IFN en jóvenes, embarazo

Anagrelide en resistencia/intolerancia a hidroxiurea

(combinación anagrelide + hidroxiurea?)

Manejo de la MFP - Tratamiento de la Anemia

AGENTE n RESPUESTA GLOBAL

DANAZOL (x) 33 37 %

EPO (x) 116 16 % - 60 %

TALIDOMIDA 117 5 % - 29 %

TALIDOMIDA (baja dosis) 85 0 % - 62 %

LENALIDOMIDA 68 22 %

(x) Se asocian significativamente con transformación blástica

Manejo de la MFP – Tratamiento de la esplenomegalia

AGENTE RESPUESTA OBSERVACIONES

Hidroxiurea 40 % -

Melfalan (2.5 mg 3 x sem) 54.5 % Transformación 26 %

Talidomida (50 mg/dia) 19 – 31 % -

Lenalidomida 33 % -

Irradiación (2 – 6 Gy) Temporaria Toxicidad hematológica

Esplenectomía

Ruxolitinib

20 % - 67 %

60 %

Morbimortalidad 10 % - 30%

Toxicidad hematológica

Manejo de la MFP

Trasplante allogénico de médula ósea

Modalidad n Mortalidad Sobrevida

Mieloablativo 251 20 % - 48 % 14 % - 62 %

Intensidad reducida 71 10 % - 44 % 54 % - 85 %