Dr. Dardo RiverosSección Hematología

Departamento de Medicina Interna

Discrasias de Células Plasmáticas

Discrasias de Células Plasmáticas

• “Gamapatía monoclonal de origen indeterminado”

• Mieloma :

- plasmocitoma solitario- indolente- múltiple- difuso (leucemia a células plasmáticas)- Síndrome POEMS

• Amiloidosis AL

Progresión de Enfermedad en Gamapatías Monoclonales

Inestabilidad genómica

t 14q32 (50%)

del cr 13 (50%)

Célula normal

Infección?Inflamación?

Gamapatía monoclonal de origen indeterminado

Aumento de

reabsorción ósea

Cambios del microambiente medular

Aumento de angiogénesis

Mieloma

Translocaciones

secundarias

Presentación Clínica

• Insuficiencia medular

• Paraproteinemia

• Compromiso óseo

• Alteraciones renales

• Hipercalcemia

• Infecciones

Avances Diagnósticos en Mieloma Múltiple

Cadenas livianas libres Perfil de expresión génica

Estudios Diagnósticos

• Hemograma completo - VSG

• Urea, creatinina, ionograma, calcio, hepatograma

• B2 microglobulina

• Sedimento urinario

• Proteinograma electroforético, inmunoelectroforesis , inmunofijación en sangre y orina

• Cuantificación de Ig

• Biopsia de médula ósea

• Radiografías : cráneo, tórax, columna completa, pelvis, húmeros y fémures

Mieloma Múltiple Sintomático

C : HyperCalcemia (infrecuente)

R : Renal dysfunction (20-40%) *

A : Anemia (75%)

B : Bony lesions (80%)

* Definida por creatinina > 2,0 mg/dl

Discrasias PlasmáticasDiscrasias PlasmáticasCriterios DiagnósticosCriterios Diagnósticos

GMOI* Mieloma

sintomático

Paraproteína < 3 g/dL + en sangrey/o orina

Célulasplasmáticas

< 10 % > 10%

Lesión de órganos

No CRAB

Conducta Observación

Tratamiento

* Gamapatía monoclonal de origen incierto

Discrasias PlasmáticasDiscrasias PlasmáticasCriterios DiagnósticosCriterios Diagnósticos

GMOI Mieloma asintomático

Mieloma sintomático

Paraproteína < 3 g/dL >3 g/dLy/o

+ en sangrey/o orina

Célulasplasmáticas

< 10 % > 10% > 10%

Lesión de órganos

No No CRAB

Conducta Observación

Observación (??)

Tratamiento

Mieloma múltiple

Indice pronóstico internacional

Estadio I: 2 microglobulina < 3.5 mcg/mlAlbúmina 3.5 g/dl

Estadio III: 2 microglobulina > 5.5 mcg/ml

Estadio II: Cualquier otro nivel

Estadío I: sobrevida media de 60 mesesEstadío II: sobrevida media de 42 mesesEstadío III: sobrevida media de 27 meses

Mieloma múltiple

Factores pronósticos adversos

• Edad > 65 años• Insuficiencia renal• Mal Estado funcional • Trombocitopenia• LDH elevada• Citogenético de mal pronóstico:

del 13qt (4:14)t (14:16)del 17p

Discrasias Plasmáticas

• GMOI : conceptos generales

- 3 % de los pacientes > 70 años

- Componente M presente (< 2 g)

- Plasmocitosis medular < 10%

- Ausencia de lesiones líticas óseas

- Ausencia de síntomas

- Progresión: 1%/año

Discrasias Plasmáticas

• Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico)

- Polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gamapatía monoclonal, alteraciones cutáneas.

- 1 a 2% de las discrasias plasmáticas

- Edad media : 50 años

- Componente M e infiltración de MO menor - Lesiones líticas óseas con esclerosis

- Lesiones únicas pueden irradiarse

Impacto de las nuevas terapias en la sobrevida

global

Adaptado de Kumar SK y col.Blood 2008

Nuevos Agentes, Nuevos Objetivos

Estroma de Médula ósea

Mesénquima (Fibronectina, laminina)

Célula del mieloma

Vasos

•Talidomida•Bortezomib•Lenalidomida

•Inh HDAC (LBH589, SAHA)•Inh HSP90 (17AGG, KOS)•Inh Telomerasa (GRN163)

•Estatinas•Anti-VEGF (Bevacizumab)

Estudio Régimen N RC-RPmb SLP Sobrevida

global

Palumbo(GIMEMA)

MPT (T mant.)MP (no mant.)

129126

28%2.4%

21.2m14.6m

NS

Facon(IFM 99-06)

MPT (72 sem)MP (72 sem)

125196

13%2%

27.5m17.8m

51.6m vs 33.2mp < 0.0006

Hulin(IFM 01/01)

MPT (72 sem)MP (72 sem)

113116

7%1%

24.1m19m

45.3m vs 27.7mp <0.03

Wijermans(Hovon 49)

MPT (T mant.)MP

168165

12%2%

14 m10 m NS

Waage(Nordic)

MPT (T mant.)MP

182175

13%4%

22m18m

NS

San Miguel(VISTA)

MPB MP

337331

35%4%

24m16.6m

NA vs 43mP=0.0008

1. Palumbo . Blood 2008 2. Facon . Lancet 20073. Hulin . J Clin Oncol 20094. Waage . ASH 20075. Wijermans . ASH 20086. Mateos . JCO 2010

Tratamiento Inicial (no candidatos a trasplante)

MPT: melfalán,prednisona talidomidaMP: melfalán, prednisona

MPT: melfalán,prednisona talidomidaMP: melfalán, prednisona

VISTA: “VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and

prednisone”

MPBCycles 1–4Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: days 1,4,8,11,22,25,29,32Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1–4

Cycles 5–9Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: days 1,8,22,29Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1–4

MPCycles 1-9Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1–4

RANDOMIZE

9 x 6-week cycles (54 weeks) in both arms

• Estudio aleatorizado, internacional, fase 3 de MPB vs MP en pacientes no tratados previamente, no candidatos a trasplante

• Pacientes: Mieloma sintomático y con enfermedad medible (682 pacientes)

≥ 65 a o < 65 a no candidatos a TAMO; KPS ≥ 60%

Primary Endpoint: TTP

Secondary Endpoints: CR rate, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO)

Tratamiento Inicial con Lenalidomida

ECOG (E4A03): Lenalidomida + alta/baja dosis de dexametasona

Rajkumar SV, et al. ASH 2007.

LDLenalidomida 25 mg/d

Días 1-21 + Dexamethasona 40 mg Días 1-4,

9-12, 17-20 (n = 223)

Pacientes con MM

sintomático sin

tratamiento

(N = 445)

TAMO o continuar con tratamiento

4 ciclos de 28 días

Ld Lenalidomida 25 mg/d

Días 1-21 +Dexamethasona 40 mg Días 1, 8,

15, 22(n = 222)

Si < PR: 4 ciclos thal + dex

CR/PR/SD

Costo económico: MPT

Fallo Renal : MPB (Ld)

Historia de TVP: MPB

Citogenético adverso: MPB

Polineuropatía: MPL/Ld

>75a : MPT

Logística: MPT/Ld

Tratamiento en no Candidatos a Trasplante

Terapia individualizada con los nuevos agentesTerapia individualizada con los nuevos agentes

Estudio Régimen NRPmbPre-

trasp.

RPmbPos-

trasp-

SobrevidaGlobal (3-5

años)

IFM 2005BD

VAD482 38 %

15%54%37%

81%77%

GIMEMA BTDVAD

827 62%28%

79%58%

86%84%

HOVON 65 PADVAD

827 42%14%

75%56%

61%55%

E4A03 * RDRd

445 42%24%

50%40%

87% 96%

IFM 2007 bTDBD

205 51%35%

66%54%

NR

1. Harousseau JL. JCO 2006 2. Cavo M. Lancet 20103. Sonneveld P. ASH 20134. Rajkumar SV. Lancet Oncol 20105. Moreau P. ASCO 2010

Tratamiento Inicial (candidatos a trasplante. Fase 3)

* Cerrado a los 12 meses* Cerrado a los 12 meses

BD: bortezomib, dexametasonaBTD: + talidomidaPAD: bortezomib, adriblastina,dexametasonabTD: bortezomib reducido

BD: bortezomib, dexametasonaBTD: + talidomidaPAD: bortezomib, adriblastina,dexametasonabTD: bortezomib reducido

Tratamiento Inicial del Mieloma Tratamiento Inicial del Mieloma SintomáticoSintomático

¿Elegible para trasplante autólogo?

NoNo

MPT/MPB/MPL/Ld BD/BTD/PAD/Ld/CyBorD

SíSí

¿Mantenimiento? Aguardar resultados finalesde los estudios

¿Mantenimiento? Aguardar resultados finalesde los estudios

Trasplante

¿Mantenimiento?Talidomida x6-12meses(para < RPmb y bajoriesgo citogenético)

Trasplante

¿Mantenimiento?Talidomida x6-12meses(para < RPmb y bajoriesgo citogenético)

Estudio Referencia Resultados

Car Fase IIb(PX-171-003A1)

Siegel DS.ASH 2010

RG 24%SLP 3.7 meses

Nuevos Inhibidores de ProteosomaTratamiento en Recaídos/Refractarios

n = 266

Líneas previas de tratamiento: 5 (1-20)

Dosis: 20 mg/m2 en ciclo 1 27 mg/m2 desde ciclo 2 días 1-2, 8-9, 15-16/28 días x 12 ciclos

n = 266

Líneas previas de tratamiento: 5 (1-20)

Dosis: 20 mg/m2 en ciclo 1 27 mg/m2 desde ciclo 2 días 1-2, 8-9, 15-16/28 días x 12 ciclos

Carfilzomib (Car) Carfilzomib (Car)

Estudio RespuestasGlobales

SobrevidaLibre de

Progresión

Sobrevida Global

Pom+ dexvs

DEX

Fase III(MM-003)

31% 4 meses vs 1.9HR 0.48 P < 0.001

12.7 meses vs 8.1HR 0.74P= 0.028

Nuevos InmunomoduladoresTratamiento en Recaídos/Refractarios

Pomalidomida (Pom)Pomalidomida (Pom)

-76% de los pacientes del brazo DEX recibieron P0- Neutropenia grado 3/4 fue más frecuente en el brazo Pom+dex (48% vs 16%)-76% de los pacientes del brazo DEX recibieron P0- Neutropenia grado 3/4 fue más frecuente en el brazo Pom+dex (48% vs 16%)

San Miguel JF. ASCO 2013San Miguel JF. ASCO 2013

Tratamiento de Soporte

• Bifosfonatos endovenosos mensuales (12-24 meses)

• Transfusiones de GR y/o rEPO (10.000 U x 3/semana)

• Vitamina D y calcio

• Profilaxis de las infecciones (gamaglobulina, acyclovir, vacunaciones)

A)Amiloidosis

Cadenas lambda

A)Amiloidosis

Cadenas lambda

B) Nefropatia insterticial: Ig

C) Cilindros: Ig + Tamm-Horsfall

B) Nefropatia insterticial: Ig

C) Cilindros: Ig + Tamm-Horsfall

Heher EC et al. Blood 116:1397-1404. 2010.

Heher EC et al. Blood 116:1397-1404. 2010.

Mecanismos de Acción de la IgMecanismos de Acción de la Ig

Dimopoulos MA. Leukemia 2011

Clearence de creatininaFunción renal CLCr≥50

ml/min30-50 ml/min

CLCr <30 ml/min

CLCr <30 ml/min (en diálisis)

Dosis inicial de lenalidomida

Neut. >1000/μl y plaq. >50000/μl

25 mg diarios

10 mg diarios

15 mg día por medio

5 mg diarios

Neut. <1000/μl y plaq. <50000/μl

15 mg diarios

15 mg día por medio

5 mg diarios

5 mg día por medio

Lenalidomida y Función Renal

Recomendaciones para el Manejo de la IR

1- Medidas generales

- Hidratación, alcalinización y tratamiento de la hipercalcemia - Cautela con bifosfonatos, diuréticos, AINES y medios de contraste

2- Métodos mecánicos

- Diálisis (+ quimioterapia convencional)

- No se aconseja rutinariamente el uso de plasmaféresis

- Resultados promisorios con nuevos filtros de diálisis para remover

cadenas livianas

Dimopoulos MA . JCO 2010

Recomendaciones para el Manejo de la IR

3- Quimioterapia convencional

- Las combinaciones de VAD , ciclofosfamida y dexametasona

o dexametasona como monodroga en dosis altas , son

superiores a melfalán porque tienen efecto anti-mieloma más

rápido y porque no dependen de eliminación renal. - Dexametasona en altas dosis produjo reversión del daño renal

en 73% de los casos

Dimopoulos MA . Leukemia 2008 Kastritis E. Haematologica 2011

Recomendaciones para el Manejo de la IR

4- Bortezomib

- La farmacocinética no se afecta por el grado de funcionalidad

renal.

- Los datos disponibles aseguran la eficacia y seguridad de las

terapias basadas en bortezomib+dexametasona o bortezomib+

melfalán+prednisona.

- Los más beneficiados son los < de 75 años con filtrado glomerular

> de 30 ml/min . Dimopoulos MA. JCO 2010

Recomendaciones para el Manejo de la IR

5- Altas dosis de quimioterapia y rescate con células progenitoras autólogas

- Posible en < de 60 años con buen estado y quimiosensibles

- Acondicionamiento con melfalán 140 mg/m2

- En dos series (Arkansas y M.D.Anderson), que incluyen pacientes

en diálisis : MRT 4%-6% SLP 24%-36% SG 36%-64% Independencia de diálisis 24%

Lee CK. Bone Marrow Transplant 2004 Parikh GC. Biol Blood Marrow Transplant 2009