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REPORTE DE CASOS

Montserrat Molg1, Claudia Salomone1, Ana Musalem2, Arturo Zuleta3.1Unidad Docente Asociada de Dermatologa, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. 2Interna deMedicina, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. 3Instituto de Neurociruga, Santiago de Chile.

Dermatol Pediatr Lat 2004; 2(2): 130-138

Telangiectasia hemorrgica hereditaria(enfermedad de Rendu-Osler-Weber):a propsito de un caso

ResumenLa telangiectasia hemorrgica hereditaria (THH) o enfermedad de Rendu-Osler-Weber es una enfermedadautosmica dominante caracterizada por la presencia de mltiples telangiectasias en piel y mucosas,asociadas a malformaciones arteriovenosas de distintos rganos, incluidos pulmones, sistema gastrointestinaly cerebro. La THH se presenta ms frecuentemente como epistaxis recurrente y espontnea. Los pacientespueden presentar adems hemorragia digestiva, pulmonar e intracraneal, y anemia secundaria. Su pronsticoes incierto. Con un diagnstico y tratamiento precoces es posible mejorar la calidad de vida del paciente ylograr una expectativa de vida similar a la de la poblacin general. Dado que la severidad y las alteracionespresentes en cada paciente son tan variables, el manejo debe ser individualizado.Tanto el paciente como susfamiliares de primer grado deben ser sometidos a un despistaje completo para malformaciones vasculares,dado que en muchos casos stas son asintomticas.

Palabras claves:Telangiectasia hemorrgica hereditaria; Rendu-Osler-Weber; Malformaciones arteriovenosas.

AbstractHereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) or Rendu-Osler-Weber syndrome is an autosomal dominantdisorder characterized by the presence of multiple skin and mucosal telangiectases and multiorganarteriovenous malformations. Recurrent epistaxis is the most common manifestation of the disease amonga wide spectrum of clinical features of varied severity. Early diagnosis and supportive treatment may improvequality of life. A review of this disorder is presented.

Key words: Hereditary hemorrhagic telangiectasia; Rendu-Osler-Weber; Arteriovenous malformations.

Dra. Montserrat Molg N.Vicua Mackenna 4686.

Centro Mdico San Joaqun.Santiago de Chile.Correo electrnico

mmolgo@vtr.net

Introduccin

La telangiectasia hemorrgica hereditaria(THH) o enfermedad de Rendu-Osler-Weberes una enfermedad autosmica dominanteque se caracteriza por la presencia de telan-giectasias en piel y mucosas, epistaxis recu-

rrente y espontnea y malformaciones arte-riovenosas (MAV) en distintos parnquimas.Estas ltimas lesiones pueden estar extensa-mente distribuidas en toda la vasculatura,siendo los rganos ms frecuentemente afec-tados la piel, los pulmones, el sistema gas-trointestinal y el cerebro.

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Las telangiectasias se produciran por defectosen las uniones endoteliales y por paredes vas-culares con una capa incompleta de clulasmusculares lisas. Las MAV consisten en espa-cios vasculares de paredes finas con una o msarterias nutricias, las que pueden alcanzarvarios centmetros de dimetro.

Muchos casos de THH presentan sntomassutiles, por lo que frecuentemente es subdiag-nosticada. Esta enfermedad se ha asociado condiversas complicaciones, siendo las MAV res-ponsables de la morbilidad y mortalidad deestos pacientes cuando no son diagnosticadasy tratadas a tiempo.

Caso clnico

Paciente de sexo femenino de 8 aos, con ante-cedentes de epistaxis anterior recurrente desdelos 2 aos, que consulta a nuestro servicio portelangiectasias faciales de 4 aos de evolucin,las que haban ido aumentando de forma pro-gresiva.Al examen fsico se evidenciaron mlti-ples telangiectasias lineales, aracneiformes ypuntiformes en la frente, ambas mejillas (Fig. 1 y2), cuello, puntas de dedos (Fig. 3), adems demltiples angiomas puntiformes en los labios ymucosa labial (Fig. 4). Estas lesiones fueron tam-bin identificadas en el examen fsico del padre.Al interrogarla en forma dirigida, la madre refi-ri que la paciente presentaba cefaleas periorbi-tarias intensas, aproximadamente 3 veces a lasemana.Por este motivo se le solicit una angio-resonancia de cerebro que demostr la presen-cia de un shunt arteriovenoso intracerebral delsistema vertebrobasilar (Fig. 5).

Fig. 1.Telangiectasia en ambas mejillas.

Fig. 2. Detalle de telangiectasia de aspecto aracneiforme.

Fig. 3. Compromiso acral: telangiectasia en segundo dedo manoderecha.

Fig. 4.Angiomas puntiforme mltiples en mucosa labial.

Fig. 5. Angioresonancia cerebral mostrando Shunt arteriovenosointracerebral del sistema vertebro bacilar.

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La paciente fue derivada al Instituto deNeurociruga, donde fue exitosamente interve-nida con embolizacin de la malformacin concoils. Posteriormente se solicitaron como partedel estudio ecografa abdominal, endoscopiadigestiva alta, radiografa de trax y angioTACde trax, las que resultaron normales.Actualmente la paciente se encuentra en con-trol con un equipo multidisciplinario, en buenascondiciones y completando su estudio en buscade otras MAV.

Discusin

Esta enfermedad fue descrita por primera vezen 1864 por Henry Gawen Sutton. En 1865Benjamin Guy Babington public una descrip-cin sobre episodios de epistaxis en cincogeneraciones de una misma familia. Esta condi-cin fue diferenciada de la hemofilia por pri-mera vez por Henri Jules Louis Marie Renduen 1896, quien public un reporte de un hom-bre de 52 aos con epistaxis recurrente ytelangiectasias cutneas y mucosas, y especulque el origen de estas epistaxis pudiera encon-trarse en lesiones de las fosas nasales.WilliamOsler, en 1901, hizo una descripcin en la queacreditaba el reporte de Rendu, estableciendoque esa condicin corresponda a un desordenheredado. En la autopsia de un paciente quemuri de cncer gstrico, Osler not que lasvsceras pudiesen estar afectadas. En 1907,Frederick Park Weber realiz otra descripcinclnica en un reporte de una serie de casos. En1909, Hanes acu el trmino telangiectasiahemorrgica hereditaria, pero el triple epni-mo ha sobrevivido y ha ganado la aceptacinuniversal1.

La THH es infrecuente, estimndose una pre-valencia de 2 casos por 100 000 personas,siendo mayor en algunas reas geogrficas,como en la isla danesa de Fyn, las AntillasDanesas y en algunas regiones de Francia. Estaenfermedad afecta principalmente pacientescaucsicos, aunque existen reportes ocasiona-les en pacientes asiticos y rabes2.Afecta porigual a ambos sexos, inicindose ms frecuen-temente durante la pubertad o adultez, entre

los 20 y los 40 aos, aunque tambin puedepresentarse en edades peditricas.

El sndrome de Rendu-Osler-Weber es unaenfermedad de herencia autosmica dominante,con una penetrancia del 97%. La condicinhomocigota probablemente sea letal3.Ocasionalmente no hay historia familiar deTHH, lo que podra ser explicado por una muta-cin espontnea, historia familiar incompleta openetrancia incompleta de la enfermedad.

Estudios recientes han identificado mutaciones enal menos 2 genes en diferentes familias con THH.Un primer grupo tiene mutado el gen de laendoglina (ENG),codificado en el cromosoma 9,presentando con mayor frecuencia MAV pulmo-nares; un segundo grupo tiene mutado el genque codifica el receptor de activina A ubicado enel cromosoma 12, expresando un fenotipo msleve y un inicio ms tardo de la enfermedad.

Ambos genes codifican una glicoprotena inte-gral de membrana que se expresa en clulasdel endotelio vascular y que acta como unreceptor de superficie para el factor de creci-miento transformante (TGF-). La funcinde ambas protenas y la sealizacin por elTGF- son esenciales para una angiognesisnormal. Sin embargo, no estn disponibles parala prctica clnica tcnicas para el diagnsticomolecular de la enfermedad4-9.

La caracterstica clnica ms importante de laenfermedad es el sangrado de las mucosas, elque es recurrente, espontneo o producidopor un traumatismo menor. Puede comenzar acualquier edad, siendo ms comn en la terce-ra dcada de la vida. La epistaxis es la forma desangrado ms frecuente (80%), seguida dehemorragias gastrointestinales (10 a 40%),genitourinarias, pulmonares e intracerebrales(menos del 10% cada una)10-13. La hemorragiaintraocular es rara14,15. Aproximadamente un10% de los pacientes afectados nunca reportaun sangrado13.

La piel y las superficies mucosas presentan ml-tiples telangiectasias hasta en el 89% de lospacientes. Las telangiectasias pueden ser arac-

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neiformes, lineales o puntiformes y frecuente-mente son subdiagnosticadas. Las telangiecta-sias son ms frecuentes en la cara, labios, lengua,lecho ungueal, dedos y mucosa nasal2. Las lesio-nes cutneas generalmente aparecen en la ter-cera dcada de la vida, aumentan en tamao ycantidad con la edad y sangran fcilmente16,17.

Entre el 50 y 90% de los pacientes con THHpresenta epistaxis recurrente16-19. La epistaxises muchas veces la forma de presentacin dela enfermedad, generalmente antes de los 10aos de edad16-20. En la mitad de los pacientesla frecuencia y gravedad de la epistaxis aumen-ta con la edad20,21.Aproximadamente un terciode los pacientes tiene sangrados leves, un ter-cio tiene sangrados moderados que requierenasistencia mdica y el otro tercio presentahemorragias incoercibles, que requieren hospi-talizacin y transfusiones sanguneas18. La epis-taxis proviene de pequeas telangiectasiasnasales, las cuales pueden desarrollarse antesque las lesiones cutneas sean detectables y amenudo aparecen un ao antes del primer epi-sodio de epistaxis.

La enfermedad de Rendu-Osler-Weber es eltrastorno que ms frecuentemente se asocia afstulas arteriovenosas pulmonares en nios yadultos. Entre el 15 y 33% de los pacientes conTHH presenta MAV pulmonares2. El 70% destas se localizan en bases pulmonares22-24. LasMAV pueden producir un cortocircuito dederecha a izquierda importante, con hipoxe-mia significativa, que se puede manifestar pordisnea, disminucin de la capacidad de ejerci-cio y cianosis. En el examen fsico pueden pre-sentar un soplo al final de la inspiracin e hipo-cratismo digital23.

Otras complicaciones incluyen hemoptisis ohemotrax potencialmente mortal y emboliaparadojal con eventos isqumicos cerebrales(hasta en un tercio de los pacientes con MAVpulmonares)24,25. Algunos de estos pacientesdesarrollan abscesos cerebrales secundarios aembolias spticas24,26,27. Debido a sus complica-ciones, todas las MAV pulmonares deben sertratadas, incluso las que son asintomticas28.No se ha establecido cual es su mejor mtodo

de despistaje; la radiografa de trax es insufi-ciente19,23. An no est clara la utilidad de lainformacin que aportan la TAC y la resonan-cia magntica (RMN)29,30.

La prevalencia de MAV en el tubo digestivooscila entre un 11 y 40%, constituyendo elsegundo sitio de sangrado ms frecuente des-pus de la epistaxis18. La prdida de sangre atravs de las telangiectasias del tubo digestivoocurre entre el 10 al 40% de los pacientes conTHH, generalmente a una edad ms tarda quela epistaxis (55 vs. 11 aos de edad)20,31. En lamitad de los pacientes el punto de sangrado seencuentra en el estmago o en el duodeno;slo el 10% de los pacientes con THH conprdida de sangre en el tracto gastrointestinaltiene telangiectasias en el colon20.

La prevalencia de compromiso heptico en lospacientes con THH es de un 8 a 31% segn lasdistintas series32. El compromiso heptico enpacientes con THH resulta principalmente decortocircuitos entre la arteria heptica y lasvenas hepticas. Las manifestaciones clnicasdel compromiso heptico en estos pacientesvan a depender del tipo y del tamao del cor-tocircuito y de los efectos de la alteracin dela irrigacin heptica. La mayora de los pacien-tes tienen una circulacin hiperdinmica queresulta de los cortocircuitos arteriovenosos,portovenosos o de ambos. Un gran cortocir-cuito de izquierda a derecha puede resultar enuna insuficiencia cardiaca de alto flujo33. Loscortocircuitos secundarios a malformacionesentre la vena porta y la vena heptica puedenproducir encefalopata heptica luego de unsangrado en el tracto gastrointestinal34.Malformaciones entre la arteria heptica y lavena porta pueden producir hipertensin por-tal con vrices esofgicas35. No se ha reporta-do sangrado de MAV hepticas.

Debe sospecharse la presencia de una MAVheptica en pacientes con hepatomegalia ocon un soplo en el hgado. La TAC y la ecogra-fa Doppler color son mtodos sensibles y noinvasivos para la deteccin de stas33,36.Tambin puede utilizarse la angiografa en elestudio de estas lesiones. En el estudio de

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laboratorio pueden pesquisarse aumentos dis-cretos en los niveles de gamma glutamil trans-peptidasa y fosfatasa alcalina, as como tambinuna colestasia leve33. La biopsia heptica esinnecesaria, ya que no permite detectar la pre-sencia de compromiso en este rgano37.

La prevalencia de las MAV cerebrales es deaproximadamente un 5 a 11%19,24. Los pacientescon THH pueden presentar diversos patronesde malformaciones del SNC: telangiectasias yangiomas cavernosos (47%), MAV (22%), aneu-rismas (8%) y malformaciones vasculares espi-nales (22%)38,39.

Las manifestaciones neurolgicas pueden pre-sentarse a cualquier edad, con un mximo deincidencia entre la tercera y cuarta dcadas dela vida18. Estas manifestaciones pueden ser elresultado de fstulas arteriovenosas pulmonares(60%), que producen complicaciones de origenisqumico o sptico, de malformaciones vascu-lares cerebrales (28%) o de la mdula espinal(8%) y de encefalopata portosistmica (3%)2.

Un 50% de los pacientes con THH presentamigraa40. La naturaleza de esta relacin noest clara, pero en vista de la alta prevalenciade migraa en la THH, es poco probable questa sea causada por MAV cerebrales.

Las manifestaciones clnicas neurolgicas deri-vadas de MAV pulmonares incluyen dficitssensitivos y motores, generalmente transito-rios y recurrentes, cefalea, sncope, diplopa,vrtigo, alteraciones visuales y auditivas, disar-tria, convulsiones focales y generalizadas yparestesias.

La mayora de estos sntomas son secundariosa hipoxemia y en ocasiones a hiperviscocidadpor policitemia, ms que por embolias cere-brales a travs de las fstulas18,12,41.

Los micrombolos spticos que pasan el filtrode los capilares pulmonares a travs de las fs-tulas arteriovenosas pulmonares pueden alo-jarse en la vasculatura del sistema nerviosocentral y producir encefalitis bacterianas,meningitis o abscesos12,18,41-46. Los abscesos

cerebrales, generalmente nicos, son la com-plicacin sptica ms frecuente de laTHH12,18,43,44,46.

Aunque las MAV cerebrales no siempre son sin-tomticas, pueden producir cefalea, convulsio-nes e isquemia del tejido que las rodea comoresultado del secuestro sanguneo38,47. Las telan-giectasias menngeas o cerebrales se han aso-ciado a hemorragias subaracnoideas, intracere-brales e intraventriculares,hidrocefalia progresi-va, convulsiones, ceguera y disfuncin cerebe-lar12,18,41. El curso natural de las malformacionesvasculares cerebrales y el riesgo de sangrado depacientes con THH es desconocido27. En pacien-tes sin THH, las malformaciones cavernosas ylas MAV sangran con una frecuencia que segnalgunos autores es mayor, con un riesgo de san-grado anual de 1 a 4%47,48.

La aproximacin diagnstica ptima de lasmalformaciones vasculares cerebrales difieresegn el tamao y el grado de vascularizacinde las lesiones. Las telangiectasias son visiblesen la RMN, pero no en la angiografa o TAC38.La angiografa y la RMN son ms sensibles quela TAC en la deteccin de MAV. Los angiomascavernosos se visualizan mejor con la RMN49.La RMN es actualmente el mejor mtodo dedespistaje disponible, aunque los estudios alrespecto son limitados.

Para poder establecer el diagnstico lospacientes deben cumplir al menos tres de lossiguientes cuatro criterios1:1.- Epistaxis.2.- Telangiectasias mltiples en localizaciones

tpicas (dedos, labios, cavidad oral, nariz,lechos subungueales).

3.- Lesiones viscerales, que incluyen: Telangiectasias gastrointestinales (40%) MAV pulmonares (30%) MAV hepticas (30%) MAV cerebrales (5 a 11%) MAV medulares

4.- Historia familiar, con un pariente de primergrado con THH.

El principal diagnstico diferencial a conside-rar es el sndrome de CREST (calcinosis, fen-

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meno de Raynaud, disfuncin motora esofgi-ca, esclerodactilia, telangiectasias). Este cuadroocasionalmente puede ser familiar y presen-tarse con abundantes telangiectasias cutneasy mucosas morfolgicamente indistinguiblesde la THH. En el CREST tambin se han repor-tado sangrados gastrointestinales, pero lossangrados de mucosas no son un elementoprincipal en el cuadro clnico. El contexto clni-co y la presencia de anticuerpos anticentr-mero positivos permiten diferenciar amboscuadros18.

Existen pocos datos sobre el pronstico depacientes con THH. Pese a que los pacientescon THH se ven afectados por sangradosrecurrentes y otras complicaciones, un trata-miento adecuado debe lograr que ellos tenganuna buena calidad de vida y una expectativa devida similar a la de la poblacin general18.Diversos estudios sugieren que menos de un10% de los pacientes afectados muere porcomplicaciones atribuibles al tratamien-to11,13,18,43,50. Dado que la severidad y las altera-ciones presentes en cada paciente son tanvariables, el manejo debe ser individualizado.

Una vez que se ha hecho el diagnstico deTHH, se recomienda realizar un despistaje enbusca de MAV en distintos parnquimas, prin-cipalmente en pulmn y sistema nervioso cen-tral.Algunos autores sugieren realizar un estu-dio similar a los familiares del paciente.

Se recomienda administrar suplementos defierro en todos los pacientes, para prevenir eldficit secundario a los sangrados. Puede sernecesario suplementar adems con cido fli-co si la mdula sea est siendo estimulada enforma crnica por las prdidas de sangre. Enalgunos casos se puede requerir de transfusio-nes de sangre, por lo que algunos autoressugieren ofrecer a los pacientes inmunizacincontra el virus hepatitis B.

Los pacientes con enfermedad de Rendu-Osler-Weber deben ser advertidos sobre losriesgos del consumo de aspirina y otros fr-macos que alteren la hemostasia. Los pacientesdeben recibir adems consejo gentico y debe

advertrseles sobre la historia natural y lasconsecuencias de esta condicin18,51.

Generalmente las lesiones cutneas no requie-ren tratamiento. Cuando sea necesario pormotivos estticos o por sangrado recurrente,pueden ser tratadas con lser. El tratamientode la epistaxis es difcil y la coagulacin gene-ralmente ofrece slo una mejora temporal. Sehan intentado injertos con piel en la mucosa,con xito variable.

Las telangiectasias pueden recurrir, la mayoraen la mucosa del borde del injerto. El trata-miento con lser de argn o neodimio y elYAG lser tienen un efecto beneficioso en laepistaxis, pero se desconocen sus beneficios alargo plazo52,53.

No est claro el rol de la embolizacin de losvasos fuentes de estos pacientes en la dismi-nucin de la severidad de la epistaxis.

Las lesiones hemorrgicas dolorosas y/o recu-rrentes de la lengua han sido tratadas exitosa-mente mediante reseccin quirrgica. La THHno constituye una contraindicacin para los tra-tamientos dentales o periodontales. Algunosautores refieren que la esclerosis de las telan-giectasias gingivales puede evitar un sangradoprofuso durante un procedimiento o cirugadental, o bien durante el aseo bucal18,54,55.

Pese a que son menos frecuentes, es prudenteque los pacientes tengan un control oftalmo-lgico peridico para buscar telangiectasias enla retina (menos del 10%), ya que estas puedenproducir hemorragias intraoculares de conse-cuencias devastadoras.

Todos los pacientes con THH deben ser con-trolados en forma peridica en busca de fstu-las arteriovenosas pulmonares.

No existe un tratamiento mdico efectivopara las lesiones pulmonares18. La terapia clsi-ca para las MAV pulmonares es su reseccinquirrgica.La principal desventaja de este tratamiento esque es invasivo y que implica la prdida de teji-

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do pulmonar normal que rodea las MAV. Hoyen da la terapia de eleccin es la embolizacinde los vasos fuentes de las MAV pulmonarescon balones o coils56,57. La complicacin msimportante de este tratamiento es el infartopulmonar, el que ocurre cuando se ocluyen lasprincipales ramas de la arteria pulmonar.Cuando la anatoma local de las MAV y susvasos fuentes impiden la embolizacin comple-ta de la lesin, puede requerirse su reseccin.

Los sangrados severos provenientes de telan-giectasias intestinales pueden ser tratados conterapias combinadas de estrgenos y progeste-rona, disminuyendo la necesidad de transfusindurante varios meses despus del tratamiento58.El mecanismo de accin de la terapia hormonales desconocido, pero podra deberse a queinducen el desarrollo de una metaplasia esca-mosa de la mucosa que recubre las lesiones.

El tratamiento endoscpico con lser o concoagulacin no ha tenido buenos resultados,principalmente debido a que las lesiones delintestino delgado no son alcanzadas con elendoscopio.

En algunos pacientes se ha realizado emboli-zacin o ligadura de la arteria heptica.Aunque este procedimiento disminuye lossntomas de falla cardiaca o de secuestroesplnico, puede producir necrosis heptica,biliar o ambas, por lo que debera ser usadocuidadosamente y slo en circunstanciasespeciales.Algunos pacientes pueden requerirtransplante heptico59-62.

Es controvertido el hecho de que si las MAVcerebrales en pacientes asintomticos debenser tratadas. No hay estudios disponibles quecomparen el manejo conservador vs. el trata-miento quirrgico. La decisin de intervenir aun paciente debe tomarse de acuerdo a losriesgos de sangrado y los riesgos propios de laintervencin.

Las diferentes modalidades de tratamientoincluyen la ciruga y la embolizacin, las quepueden usarse separadas o combinadas. Elmtodo de eleccin depende de la localiza-

cin, estructura de la lesin, la experiencia yhabilidad de los mdicos tratantes.

Conclusiones

La enfermedad de Rendu-Osler-Weber o THHes una enfermedad sistmica poco frecuente,con un amplio espectro clnico y con un riesgoimportante de desarrollar complicaciones. Elmanejo de la THH incluye la bsqueda activa deMAV en distintos parnquimas; y el dermatlogopuede ser, como en el caso presentado, quienestudie y derive en forma oportuna al paciente2.

El pronstico y supervivencia de los pacientescon enfermedad de Rendu-Osler-Weber sonfavorables si las complicaciones son diagnosti-cadas y tratadas a tiempo.

Los pacientes consultan a diferentes especia-listas como otorrinolaringlogos, internistas,gastroenterlogos, neurlogos y respirlogos,los que deben estar concientes que al enfren-tarse a un paciente con THH se debe ofrecerun estudio completo para MAV pulmonares,del sistema nervioso central y del tracto gas-trointestinal. Los familiares de primer gradotambin deben ser sometidos a los mismosestudios debido a la probabilidad de que exis-tan otros miembros de la familia afectados, quese han mantenido asintomticos o que nuncahan consultado por sntomas menores quehan pasado inadvertidos.

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