ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL . CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología

ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL.

CURSO DE 4º AñODR. JC GLASINOVIC R.

Dpto. Gastroenterología

Pontificia Universidad Católica de Chile

ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL

1. MAGNITUD DEL PROBLEMA

2. PATOGENIA

3. CLINICA


PATOGENIA.• ¿Por qué hay ingesta exagerada?

- factores sociales, culturales, económicos y psicológicos.

- factores genéticos.

• ¿Cuáles son los mecanismos de daño?

- cantidad y duración de la exposición.

- edad, sexo, genética, nutrición, etc.

ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

epidemiologíametabolismo

histología

MECANISMOS

DEL DAñO (¿?)

células/mediadores modelo animalestudiosclínicos

autoinmunidad

EPIDEMIOLOGIA:•Relación ingesta/riesgo•Variación interpersonal•Mayor sensibilidad en mujeres

•EFECTO TOXICO DIRECTO DEL EtOH•FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED


ESTUDIOS CLINICOSFactores de pronóstico -hepatitis EtOH -abstinencia Factores nutricionales asociados -obesidad -vitamina A


HISTOLOGIA•Alteración estructura hepatocitos•Infiltrado inflamatorio•Distribuición acinar•Fibrosis

•SUSCITA PREGUNTAS•EXPLICA CONSECUENCIAS


METABOLISMO.•Vías metabólicas•Desequilibrio metabólico•Metabolitos tóxicos•Interacción con medicamentos y tóxicos•Tolerancia

•PAPEL CENTRAL DEL HEPATOCITO

ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTESAL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.


METABOLISMO HEPATICO DEL ETANOL

• Vías metabólicas

• Consecuencias metabólicas

• Patogenia del daño hepático


AUTOINMUNIDAD.

EtOH

ACETALDEHIDO

LIPOPEROXIDACION

RADICALES

ADUCTOS PROTEICOS

DAñO CELULAR•estructural•funcional

NEOANTIGENOS

ANTICUERPOS INFILTRADO linfocitos CD8 T

hepatocitos

C.K.

hepatocitosAGENTE

INICIADOR

ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES

Cel Infl

Cel estrel

Cel endot

MEDIADORES •citoquinas •ROM•quemoquinas •NO•eicosanoides etc.

LESION•inflamación•necrosis•apoptosis•fibrosis•isquemia•alt.exp.génica

ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES

hepatocitos

KüpferAGENTE

INICIADOR

MEDIADORES citoquinas ROM

quemoquinas NOeicosanoides etc.

LESIONinflamación

necrosisapoptosisfibrosis

isquemiaalt.exp.génica

C.infl.. C. end

C.estr.

RELACIONES ALCOHOL/ENDOTOXINAS

• aumento de endotoxinas circulantes en pacientes alcohólicos

• aumento de endotoxinas circulantes en ratas sometidas a administración crónica de EtOH

• sobrepoblación intestinal gram(-) en alcohólicos

• aumento permeabilidad intestinal por EtOH

PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

LPS

LPS-LBP

CD14

NF-kB

MEDIADORESFISIOLOGICOS

ACTIVIDAD NORMAL DE LA CELULA DE KUPFFEREFECTO MODULADOR DE LAS ENDOTOXINAS

Ca


ENDOTOXEMIA

SEPSIS

INMUNODEPRESIONPARED INTESTINAL

•Isquemia •Trauma

•Enf.inflamatoria SOBRECRECIMIENT

OBACTERIANO


ALCOHOL

LPS

LPS-LBP

MRO2

CITOQUINASEICOSANOIDESMOL. ADHESION

MOL.REACTIVAS DE O2

ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFEREFECTOS DE LAS ENDOTOXINAS

ETOH

CD14

NF-kB

Ca


ERO-

factoresquimiotáxicos

ICAM-1

TNF-a

ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER

EFECTOS DEL TNF-alfa

ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER

EFECTOS DE LA PGE2

CONSUMODE O2

METABOLISMOEtOH en

HEPATOCITO

PGE2

ADH+++

PAPEL DE LA CELULA DE KUPFFER• La activación de la célula de Küpffer es un

evento fundamental en la iniciación de la enfermedad hepática alcohólica.

• Esta activación es producida por la cadena de señales intracelulares que genera la unión de la endotoxina a receptores de membrana.

• El daño de los hepatocitos, la inflamación y las alteraciones microvasculares son consecuencias de la producción exagerada y desequilibrada de los mediadores por la célula de Küpffer.

• Esta cascada de eventos genera un molde de señales lesivas que se autorefuerzan y cuyos efectos se acumulan en el tiempo.


ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS• prevenir sobreactivación de célula de Küpffer• neutralización de mediadores citotóxicos y

moléculas mensajeras• prevención de toxicidad de leucocitos

infiltrantes• protección de células blanco


ACTIVACION DE LA CELULA ESTRELLADA

hepatocito dañado

Küpfferactivada

•proliferación•migración•contractibilidad•producción de matriz•quimotáxicos•citoquinas•degradación de matriz•pérdida de retinoide

EtOHotros

MRO2

TGF-ß


CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS

CONTRACTIBILIDAD: vasorregulación• ubicación perivascular (pericitos).• expresión de proteínas contráctiles del

citoesqueleto.• receptores para endotelina-1.• producción autocrina de endotelina-1.• otros estímulos contráctiles: tromboxano A2,

PGF2a,adrenomodulina, substancia P.• producción autocrina de NO (endotoxemia)


CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS

FIBROGENESIS: fibrosis hepática.• principal fuente de matriz extracelular• cambio del fenotipo: colágeno formador de

fibras• mayor estímulo: TGFß, paracrino y autocrino• efecto regulador del retinoide


ENDOTELIO SINUSOIDALNORMAL::• fenestraciones: estructuras dinámicas, 6-8%

área• receptores para endocitosis (LDL, ác.

hialurónico)• contiene mediadores vasoactivos (endotelina-1)

y citoquinas

ENFERMEDAD HEPATICA:• lesión endotelial• desaparición de fenestraciones (capilarización)• expresión de moléculas intracelulares de

adhesión


EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL

EtOH

ENDOTOXINAS

CITOQUINAS

EICOSANOIDES


EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL

DAñO HEPATICO CRONICO

HEPATITIS ALCOHOLICA

MOLECULASADHESION


MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH

Metabolismo en el hepatocito:• desequilibrio metabólico• producción de acetaldehido• lipoperoxidación con exceso radicales O2

• estado hipermetabólico

Mediadores liberados por CHNP activadas:• desregulación de citoquinas y eicosanoides• radicales O2, proteasas, ON, etc.


KUPFFER ESTRELLADAS

HEPATOCITOS ENDOTELIALES

ENDOTOXINAS

ALCOHOLALCOHOL

TGF-ß

TNF-acitoquinas

eicosanoides

INFLAMACION

moléculasadhesión

moléculasadhesión

FIBROSIS

NECROSISAPOPTOSIS

MRO2

PATOGENIA DEL DAñO POR ALCOHOL

MRO2

EtOH

ACETALDEHIDO

RESPUESTAINMUNOLOGIC

A

HIPOXIADISF. MITOCONDRIA

DEFICIT ATP

ESTRES OXIDATIVO

C.KUPFFER>TNF-alfa>IL-1 y 6>COX 2

ENDOTOXINACD 14LBD

RESPUESTA INFLAMATORIA

EICOSANOIDESPRO-INFLAMAT.

Fe libreCYP2E1

MOL.ADHES.

HEPATOTOXICIDAD DEL ALCOHOL

C. ENDOTELIALES

C.ESTRELLADAS

FIBROSIS

L.HEPATOCELULAR

ADUCTOS

MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH

• INTERFERENCIA DEL ALCOHOL EN LOS PROCESOS BIOQUIMICOS DE LOS HEPATOCITOS.

• CASCADA DE INTERACCIONES ENTRE LAS DISTINTAS ESTIRPES CELULARES DEL HIGADO


DAñO HEPATICO CRONICO

NOXASVirus, alcohol, etc.

CIRROSIS Disminución masa celular

Regeneración desordenadaInflamación

Fibrosis

INSUFICIENCIA HEPATICAHIPERTENSION PORTAL

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