Lezama Morales Leonía5to B

•Entidad que abarca un espectro que va desde la acumulación grasa en el hígado (esteatosis) e inflamación hepática (esteatohepatitis), hasta la fibrosis y cirrosis

Con todas sus

complicaciones

•Hipertensión portal

•Carcinoma hepatocelular.

Definición:

•Acumulación de grasa macrovesicularen el hígado que excede de entre 5 y 10% del peso del mismo.

pero que puede estimarse de manera practica como:

•El porcentaje de hepatocitos con grasa observados a través de microscopia de luz

Prevalencia:

Afecta entre 10 y 24% de la población en

general

Aumenta hasta 58 y 74% en personas obesas.

Niños: 2.6%

22 a 53% de niños con obesidad

Puntos:

•Esteatosis: mas común, afecta a 70% de los pacientes con

obesidad y mas de 90% con obesidad mórbida.

•2 y 3% desarrollan cirrosis.

•Mas de la mitad de los pacientes con DM tienen alguna

forma de EHGNA.

Personas de cualquier edad,

incluidos niños y ancianos.

Entre 65 y 83% de los casos se presentan en genero femenino

Grupo etario más frecuente: 50 a 70 años.

Primarias:

Secundarias:

•Obesidad

•DM2

•Hiperlipidemia

•Hist. Familiar de cirrosis

•Nutricionales

•Ayuno prolongado, desnutrición, nutrición parenteral total,

perdida de peso rápida, cirugía bariatrica.

•Metabólicas.

•Lipodistrofia, embarazo.

•Medicamentos: Glucocorticoides, amiodarona, tamoxifeno,

antirretrovirales, tetraciclinas, estrógenos, metrotexate,

calcioantagonistas, ac. Valproico.

•Bacterias, EII, VIH

•Enf. Celiaca.

Glucosa en ayunas ≥ 110

mg/dL

Obesidad central (cadera

>102 cm-h y >88 cm-m)

Presión arterial ≥ 130/85

mmHg o tratada con

medicamentos.

Triglicéridos séricos >150 mg/dL o en txcon fibratos.

Colesterol HDL <40 mg/dL

hombres y <50 mg/dL mujeres.

Obesidad

•Sobrepeso: responder a un IMC de entre 25 y 29.9 kg/m²

•Obesidad clase l: obedece a un IMC de 30 a 34.9 kg/m².

•Obesidad clase ll: corresponde a un IMC de 35 a 39.9

kg/m².

•Obesidad clase lll: implica un IMC ≥ 40 kg/m²

Enfermedad crónica problema de salud publica.

De acuerdo al IMC se divide en:

•La prevalencia en obesidad mórbida 75%•Sobrepeso 10 a 40%

•La obesidad troncal parece asociarse con mayor riesgo•El grado de obesidad esta relacionado con el grado de inflamación y fibrosis

Mecanismos de riesgo:

•Mayor afluencia de ac. grasos hacia el hígado.

•Expresión aumentada del factor de necrosis tumoral alfa.

•Susceptibilidad mayor al daño por endotoxinas.

DM2

La resistencia a la insulina y el hiperionsulinismo:

Se asocian con la liberación mayor de ac. grasos hacia el

hígado

•Síntesis aumentada de ac. Grasos y acumulación en los hepatocitos.•Niveles fluctuantes de hormonas contra reguladoras.•Alteraciones en los niveles de leptina y dismotilidad intestinal.•Absorción de endotoxinas y activación de cel. proinflamatorias

Hiperlipidemia:

•Niveles elevados de colesterol y

triglicéridos aumentan el riesgo de esteatosis.

•Perdida rápida de peso.•Pacientes sometidos a cirugía bariátrica.•Resecciones intestinales o ayuno prolongado.•Historia familiar de esteatohepatitis y de cirrosis criptogénica.•Acumulación de hierro.•Enfermedades autoinmunitarias dada la presencia de autoanticuerpos no específicos (no se confirma).

Secundarias:

•Nutricionales

•Ayuno prolongado, desnutrición, nutrición parenteral total,

perdida de peso rápida, cirugía bariatrica.

•Metabólicas.

•Lipodistrofia, embarazo.

•Medicamentos

•Glucocorticoides, amiodarona, tamoxifeno, antirretrovirales,

tetraciclinas, estrógenos, metrotexate, calcioantagonistas, ac.

Valproico.

•Bacterias, EII, VIH

•Enf. Celiaca.

•Factores de riesgo en una cirugía bariátrica:•Hepatopatía preexistente•Deficiencia nutricional previa y sobrepoblación bacteriana en el asa del intestino desfuncionalizada, lo cual promueve la absorción de toxinas bacterianas.

•Bulimia, anorexia nerviosa.•Embarazo.

Fármacos:Glucocorticoides, amiodarona, tamoxifeno, antirretrovirales,

tetraciclinas, estrogenos, metrotexate,

calcioantagonistas, perhexilinay ac. valproico

Fisiopatología La patogenia es compleja y poco entendible

Transporte aumentado de AGL al higado

• Susceptibilidad de daño por endotoxinas

• Expresión aumentada de TNF-

Transporte aumentado de AGL al hígado

• Dismotilidad intestinal y sobrepoblación bacteriana

Transporte aumentado de AGL al hígado

Esteatosis o EH preexistente

• Desnutrición

• Sobrepoblación bacteriana intestinal y daño por endotoxinas

Depleción del glutatión

• Inducción de ayuno prolongado

Deficiencia de micronutrientes.

• Sobrecarga de carbohidratos

Daño mitocondrial

•Producción de ERO

Transporte aumentado de ac. Grados al hígado

•Expresión aumentada de TNF-

Factores que predisponen:

1. Captación hepática

a u me n t a d a

2.Síntesis endógena

a u me n t a d a

3.Utilización

d i s mi n u i d a .

Los ac. grasos ingresan al hígado por diversos mecanismos:

1. S o n c a p t a d o s a p a r t i r d e A G L

l i b e r a d o s p o r e l t e j i d o a d i p o s o .

2. Son generados a partir de hidrólisis l o c a l me d i a n t e l a l i p o p r o t e i n l i p a s a .

3. S o n o b t e n i d o s a p a r t i r d e

q u i l o mi c r o n e s p r o c e d e n t e s d e l

i n t e s t i n o d e l g a d o .

4. S o n s i n t e t i z a d o s e n l o s

h e p a t o c i t o s .

E s t e r

i f i c a

d o s

E n t r a n a l a

mi t o c o n d r i a

h a c i a u n

p r o c e s o : β-oxidación

S e c r e t a d o s

c o mo

l i p o p r o t e i n a

s d e mu y b a j a

d e n s i d a d

V L D L o s e

a c u mu l a n

c o mo g o t a s d e

g r a s a e n e l

c i t o p l a s ma .

Proteínas: a p o B 100 y

a p o E

La producción d e a p o l i p o p r o t e i n a sr e q u i e r e u n a s e r i e d e p a s o s y

e n z i ma s , c u y o s d e f e c t o s p u e d e n

o r i g i n a r h i p o p r o t e i n e mi a o

a b e t a l i p o p r o t e i n e mi a , y

e s t e a t o s i s .

A c i l -

c o e n z i ma A

o x i d a s a

•La captación aumentada o acumulación de AGL en el hígado

s e d e b e a v a r i o s me c a n i s mo s :

1. Movilización a u me n t a d a d e s d e l o s a d i p o c i t o s , d e b i d a a l a

r e s i s t e n c i a a l a i n s u l i n a ,

me d i a n t e : lipólisis e h i p e r i n s u l i n e mi a .

2. Disminución de la síntesis d e l i p o p r o t e i n a s a c a r r e a d o r a s .

3. La utilización d i s mi n u i d a d e A G L

p u e d e d e b e r s e a u n a β-oxidación

mitocondrial ↓.

La deficiencia de la enzima acil-coenzima A oxidasa

Disrupción de la oxidación de los ácidos grasos: esteatosis y

esteatohepatitis.

Hiperactivación del PPAR-, el cual

promueve la síntesis de proteina-2

Se expresa en EHGNA

La insulina bloquea la lipólisis de tejido adiposo, con lo cual las personas sensibles a los efectos de la insulina normalmente liberan AGL durante el ayuno, pero los almacenan después de los alimentos.

Factor grave para desarrollar

EHGNA

La sobreactivación de varias moléculas inhiben la acción de la insulina:

1. Rad, interfiere en funciones celulares como crecimiento,

diferenciación, transporte y transducción de señales.

2. PC-1, que es una glicoproteína d e me mb r a n a q u e d i s mi n u y e l a a c t i v i d a d d e

l a t i r o s i n c i n a s a e s t i mu l a d a

p o r l a i n s u l i n a .

3. Ac. Grasos, inhiben la captación periférica d e g l u c o s a i n d u c i d a p o r l a

i n s u l i n a

Estrés oxidativo

Un desbalance entre la acumulación de prooxidantesy su inactivación por antioxidantes.

es

Puede causar daño al hepatocito de manera directa,desencadenando apoptosis o muerte celular programada,o incitar una respuesta inflamatoria, causante del dañotisular.

Mitocondria, ret. Endoplasmico, peroxisomas, cit. P450 y cel. Inflamatorias (neutrofilos, macrofagos y cel. De

Kupffer.)

Lipooxigenasas microsomales y actividad de los citocromos.

Las 2 principales son CYP2E1 y la CYP4A

Han sido implicadas la patogenia de EH, ya que su expresión se encuentra aumentada en las vénulas

hepáticas terminales, que es el sitio de mayor daño y porque ac. grasos son sustratos e inductores de CYP2E1

Disfunción mitocondrial

El daño a la mitocondria en la EH puede ser una causa de ↓ de reservas de ATP,

mediante la formación de estructuras cristalinas en la matriz mitocondrial.

Solo una minoría con HE tienen esta alteración no parece ser dato

patognomónico de EHGNA

Patogenia de EHGNA

Normal esteatosis inflamación y fibrosis

Primer paso Segundo paso

Hiperinsulinemia↑ flujo AGL↓oxidación de AGL↓ salida de trigliceridos

↑ estrés oxidativo↑ peroxidacion de lipidos↑ TNF-↑ leptina

1. Desarrollo de esteatosissecundaria a la resistencia

a la insulina e hiperinsulinemia.

2. Necrosis por toxicidad lipidica intracelular y

peroxidación de lípidos, la cual puede ser modificada por medicamentos, drogas

e isquemia

3. Liberación de lípidos de los hepatocitos al

intersticio, causando daño inflamatorio en las venas

hepáticas.

4. Obstrucción venosa con desarrollo de septos fibrosos cirrosis.

Modelo de los 4 pasos

Manifestaciones clínicas:

•F a t i g a

•M a l e s t a r

•D o l o r v a g o e n

h i p o c o n d r i o

d e r e c h o

•H e p a t o me g a l i a n o

d o l o r o s aLa mayoría d e l o s p a c i e n t e s s e

p r e s e n t a n p o r o t r o s

p r o b l e ma s :

•Hipertensión

•E n f . C o r o n a r i a

•O b e s i d a d

•H i p o t i r o i d i s mo

•C o l e l i t i a s i s .

↑asintomatica de las aminotransferasas

séricas. (2-3 + de lo normal)

Mayor nivel de ALT que AST

50% de los casos ↑ de fosfatasa alcalina

Niveles séricos de albumina y TP

normales.

↑ niveles séricos de ferritina y en saturación de

transferrina (65%)

En pacientes con Sx. Met.:

hipercolesterolemia e hiperglicemia

25% de los casos pueden tener

autoanticuerpos en suero.

Estándar de oro

Los hallazgos típicos s o n :

e s t e a t o s i s o

degeneración grasa,

inflamación lobular

parenquimatosa y degeneración

b a l o n a r d e

h e p a t o c i t o s .

Acido hialurónico

•Componente de la matriz extracelular que se encuentra en la mayoría de los tejidos

•Una correlación positiva entre el grado de fibrosis y un nivel sérico elevado de

AH.

•Puede usarse en pacientes que no son candidatos a biopsia.

Sistema de puntaje para identificar fibrosis en

EHGNA

NAFLD fibrosis Score=-1.675+0.037 x edad + IMC +1.13x intolerancia a carbohidratos (si:1, no:0) + 0.99 + radioAST/ALT – 0.013 x plaquetas – 0.66 x albumina (g/dL)

•Separa los pacientes con fibrosis avanzada y sin fibrosis avanzada.•Puede evitar la biopsia

Esteatosis hepática

Esteatohepatitis

Fibrosis

Cirrosis

Trasplante hepático

Hepatocarcinoma

8-20%

10-50%

10 a 15%

23%

2.9%

5%

Fibrosis severa

15%

Tratamiento No existe medicamento capaz de detener o inducir regresión en los cambios histológicos asociados a la

EHGNA

Reducción de peso

Alteran el uso de sustratos en el musculo esquelético y mejoran la resistencia a la insulina

Perdida ponderal rápida:fibrosis

Dieta hipocalórica (1200 Kcal/día)Restricción de carbohidratos (<100 g)

Grasa (<10 g)Aporte proteico de 45 a 100 g de

proteína animal.

Agentes reductores de peso

Supresor del apetito Inhibidor de las lipasas, inhibe hasta el 30% de la absorción de grasas diarias

Antioxidantes

•V i t . E: ↓ l a peroxidación de lípidos .

•B e t a i n e : protege al hígado del deposito de

triglicéridos a s o c i a d o s a l c o n s u m o d e a l c o h o l .

•N -acetilcisteína es un pro fármaco que disminuye la

producción de especies reactivas de oxigeno y protege

contra el estrés o x i d a t i v o .

Sensibilizadores de insulina e hipoglicemiantes

•Biguanidas: metformina•Tiazolodinedionas: troglitazona y rosiglitazona•Inhibidores de -glucosidasa: acarbosa•Inhibidores de la lipólisis: acipimox

Mejoran la sensibilidad a la insulina y ↓ los niveles séricos de glucosa.

Antihiperlipidémicos

Fibratos: clorfibrato, bezafibrato y gemfibrozil

Efectos citoprotectores, como reemplazo de ac. Biliares endogenos hepatotoxicos, así como efectos de estabilización de membrana e inmunomoduladores.

Trasplante de hígado

Una opción para los pacientes con cirrosis y hepatocarcinoma asociados con EHGNA

No son buenos candidatos: obesidad, complicaciones de DM

y cardiopatías

Se a reportado recurrencia de EH

Gastroenterología clínica.

Federico Roesch

Cap. 38

Pag.381-397