ENFERMEDAD DE CHAGAS

Dra. Teresa Uribarren BerruetaDepartamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, UNAM

Introducción.La enfermedad de Chagas o trypanosomosis americana es una infección sistémica causada por el protozoo Trypanosoma cruzi. Es una zoonosis en la que participan un gran número de reservorios vertebrados y transmisores triatóminos.Su importancia radica en su elevada prevalencia, su incurabilidad, las grandes pérdidas económicas por incapacidad laboral, y la muerte repentina de personas aparentemente sanas. Se contempla dentro de la lista de las principales "enfermedades desatendidas". (WHO. 2010).

La infección se transmite principalmente por triatóminos de la familia Reduviidae, orden Hemiptera (chinches), Subfamilia Triatominae. Otros modos de transmisión son: transfusional, congénito, transplantes de órganos y oral. Se estima que en la región de las Américas, se presenta en 21 países, afecta a unos 8 - 10 millones de personas, y se encuentran en riesgo de adquirir la infección aproximadamente 25 millones de personas, con 56.000 nuevos casos anuales y 12 000 muertes/año. (WHO, 2010). En México se estima en 1.1 millones las personas infectadas, de acuerdo a las cifras oficiales (WHO), aunque existen otras estimaciones: 1 - 6 millones. (Hotez et al., 2013).

La enfermedad se considera, de manera histórica, un severo problema de salud en áreas rurales de México, América Central y Sudamérica, con manifestaciones clínicas y características epidemiológicas variables. Ahora, se reportan con mayor frecuencia casos provenientes de ciudades de Latinoamérica, detectados en EUA, Europa y Japón, debido a la migración de personas. Cabe señalar que EUA no puede ser clasificado como un área de no-endemicidad, ya que desde Georgia hasta California se presenta transmisión enzootica de T. cruzi, involucrando a diferentes especies de vectores y mamíferos, entre ellos mapaches, zargüeyas y perros domésticos. (Bern et al., 2011).

Es claro que la transmisión de T. cruzi no se encuentra limitada a comunidades rurales; la transmisión por vector también se ha documentado en zonas urbanas y periurbanas en Perú, Bolivia, México, Venezuela, entre otros países de Latinoamérica. (Tarleton et al., 2014).

Enfermedades desatendidas: Enfermedad de Chagas. Transmisión por el principal vector. 2011.PAHO/HSD/CD/Enfermedades Desatendidas

Hotez PJ, et al. An unfolding tragedy of Chagas disease in North America. PLoS Negl Trop Dis. 2013 Oct 31;7(10):e2300. doi: 10.1371/journal.pntd.0002300.

El agente causal es el protozoo flagelado Trypanosoma cruzi, miembro de la familia Trypanosomatidae, en el orden Kinetoplastida. debido a su diversidad genética, ha sido clasificado en grandes grupos. Presenta dos fases de desarrollo en el hospedero infectado: tripomastigotes en sangre y amastigotes intracelulares. El parásito ha sido dividido en Trypanosoma cruzi I y T. cruzi no-I (II-VI). T. cruzi I se considera predominante en Mexico y América Central, en tanto que no-I es dominante en Suadmérica, incluyendo a Argentina. (Buekens et al., 2013).

Morfología.

Tripomastigote metacíclico, forma infectante. Es fusiforme. Mide 12 - 30 µm, incluyendo el flagelo que inicia en la parte posterior del parásito, y emerge libre en el extremo anterior, formando en su trayecto submembranal una membrana ondulante. Presenta un gran núcleo central. El cinetoplasto es grande y de ubicación subterminal. Amastigote intracelular, replicativo. Es redondeado u ovoide. Mide 1.5 - 4.0 µm. En él pueden apreciarse el núcleo, el cinetoplasto y cuerpo basal.

Tripomastigote sanguíneo, diagnóstico. Es una forma de transición.Epimastigote, en cultivos y en el insecto vector. También puede encontrarse en vertebrados, como forma de transición. El cinetoplasto se encuentra entre el núcleo y el flagelo libre. La membrana ondulante es pequeña.

Tripomastigotes sanguíneos en extendido. Imagen: MVZ José A. Jiménez Rodríguez, Facultad de Medicina, UNAM

Tripomastigotes. Microscopía de barrido. Imagen: BIODIC.

Ciclo biológico.

- El ciclo de vida de Trypanosoma cruzi en el hombre. YouTube.- Ciclo de Trypanosoma cruzi en cultivo celular . Instituto de Biofísica de la Universidad de Brasil e Instituto de Anatomía de Animales Domésticos, Torino, Italia. YouTube.- Trypanosoma cruzi - cultivo . YouTube.

Transmisión.Se considera que nuestro país alberga una de las poblaciones de triatóminos más diversa, con 39 especies documentadas, y al menos 21 de ellas infectadas por T. cruzi, lo que las convierte en vectores potenciales de la enfermedad de Chagas. Entre los insectos vectores de importancia epidemiológica, se encuentran:Triatoma barberi, T. dimidiata, T. pallidipennis (Meccus pallidipennis), T. longipennis (Meccus longipennis), T. infestans, T. mazzotti (Meccus mazzotti), T. mexicana, T. gearslaeckeri, T. picturata (Meccus picturatus), Rhodnius prolixus, Dipetalogaster maxima y Panstrongylus spp.

Mapa de México que muestra la densidad de triatominos. Imagen: Víctor Sánchez-Cordero, Instituto de Biología, UNAM. En: Gaceta UNAM, 31 de enero, 2011. p. 8.

Triatoma longipennis (Meccus longipennis). Huevo, 5 estadios ninfales y adulto hembra.Imagen: MVZ José A. Jiménez Rodríguez, Facultad de Medicina, UNAM

1) Los triatóminos que se encuentran en grietas y ranuras de viviendas se alimentan de sangre, habitualmente por la noche. Durante la picadura defecan en la piel del hospedero. En las heces

del insecto se encuentran los tripomastigotes metacíclicos, que penetran por rascado o frotamiento del mismo hospedero, ya sea en el sitio de la picadura, lesiones de continuidad. Chagas rural.2) Por transfusión sanguínea y transplante de órganos. Chagas urbano.3) De forma congénita. (Vertical o connatal). Se estima que en Latinoamérica existen unos 2 millones de mujeres en edad fértil, susceptibles de transmitir el parásito al feto. También se ha indicado que se infectan al menos 15,000 neonatos cada año en Latinoamérica y 2,000 en Norteamérica. La transmisión se ha acentuado en Europa por la migración de personas infectadas provenientes de varios países endémicos en Latinoamérica. (Fumadó et al., 2014; Jasso. 2011; OMS. 2006).4) Accidentes de laboratorio. 5) Vía oral, un mecanismo emergente, a través de ingesta de los triatóminos; ingesta de alimentos contaminados con heces de los artrópodos, con secreciones de reservorios - zona del Amazonas y otras zonas no endémicas (Shikanai-Yasuda et al., 2012; Yoshida et al., 2011; Herrera et al., 2011). Existen reportes de microbrotes y hasta un brote urbano de importancia. (Alarcón de Noya et al., 2010).

Triatoma pallidipennis (M. pallidipennis). Hembra adulta. Imagen: MVZ José A. Jiménez Rodriguez, Facultad de medicina, UNAM

Triatoma pallidipennis (M. pallidipennis). Hembra adulta después de alimentarse, con abdomen globoso y alas que sobresalen. Imagen: MVZ José A. Jiménez Rodriguez, Facultad de medicina, UNAM

Rhodnius prolixus. Las formas infectantes del parásito en las heces del artrópodo. Imagen: WHO/TDR/Stammers

Vivienda en condiciones precarias. Triatomas en grietas y ranuras en construcción de adobe. Imagen: WHO/TDR

Tabla comparativa. Diferentes especies de transmisores de T. cruzi en México. Imagen: Laboratorio de Biología de Parásitos, Facultad de Medicina, UNAM.

Cabe considerar la abundancia de reservorios silvestres, domésticos y peridomésticos. Entre los reservorios identificados se encuentran armadillos, tlacuaches, ratones, ratas, ardillas, murciélagos frutícolas, perros, gatos, martas, burros, cerdos. Un número importante de mamíferos domésticos están en contacto directo con los vectores y permanecen en la habitación humana. Algunos de ellos son: perros, zarigüeyas, ratas, gatos, y al menos en Yucatán, se encuentra documentado el cerdo. (Jiménez-Coello, et al. 2012). Otro estudio llevado a cabo en Yucatán, sobre los determinantes eco-bio-sociales para la infestación no domiciliada por parte de Triatoma dimidiata, identificó como factores la presencia de perros y gallinas (fuentes alimenticias para los triatóminos) en el peridomicilio, así como de rocas

apiladas cercanas a la habitación humana (refugios para los artrópodos) y vegetación, así como la proximidad de luces artificiales de las calles. ( Dumonteil et al., 2013).Por otra parte, la proliferación de chinches de cama, Cimex lectularius, es preocupante en zonas endémicas de Chagas. Si estos artrópodos fueran relevantes en la transmisión, esto se hubiera hecho patente hace tiempo. Sin embargo, se ha logrado la transmisión de manera experimental; y debe considerarse que la emergencia de un patógeno es un proceso estocástico. (Salazar et al., 2015).

Patogenia.Las lesiones que produce Trypanosoma cruzi dependen de las características del parásito y del hospedero.

Son factores asociados al parásito: Polimorfismo, tropismo, virulencia, constitución antigénica, cantidad de parásitos.

Son factores relacionados con el hospedero: Constitución genética, sexo, edad, especie, raza, infecciones asociadas, estado nutricional y respuesta inmune.

La evolución de la enfermedad de Chagas desde su forma asintomática hacia la sintomática es muy controvertida.Las hipótesis que correlacionan las lesiones histopatológicas, son:1. Presencia del parásito con el consecuente proceso inflamatorio crónico.2. Mecanismos de sensibilización (autoinmunidad).3. Lesiones en células no parasitadas desencadenadas por trastornos isquémicos o metabólicos, debidos al proceso inflamatorio.

Espectro clínico.1. Fase aguda2. Fase indeterminada3. Fase crónica

Resumen de las fases clínicas de la enfermedad de Chagas. Modificado de: DNDi

Fase aguda. Asintomática en aproximadamente el 70% de los infectados. Más frecuente en niños. La incubación es de unos 14 días y la duración del cuadro oscila entre 6 - 8 semanas.Se caracteriza por alta parasitemia e invasión tisular multiparenquimatosa. Durante los primeros 15 días puede presentarse el llamado "chagoma de inoculación", un nódulo subcutáneo con adenitis regional en el sitio de la picadura; en casos de inoculación ocular, es posible identificar el "signo de Romaña", edema bipalpebral unilateral, con adenitis retroauricular, característico de la enfermedad, aunque poco frecuente. Esta fase se puede manifestar con fiebre, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y mal estado general.Complicaciones: miocarditis aguda o meningoencefalitis, principalmente en niños, ancianos y sujetos inmunocomprometidos (en éstos, por reactivación o infección aguda). El 5% de los niños fallece durante esta etapa (DNDi).

Signo temprano de Romaña. Imagen: Dra. Paz Ma. Salazar Schettino, Dra. Martha Bucio Torres, Facultad de Medicina, UNAM

Fase indeterminada (crónica asintomática). Una gran proporción de pacientes entra en una fase asintomática, de duración variable (años), sin parasitemias detectables. Se han reportado anomalías anatómicas y funcionales, y muerte súbita. Se han implementado técnicas diagnósticas serológicas y de gabinete. Estas personas implican un riesgo alto en la transmisión transfusional en bancos de sangre y en la connatal de la madre al producto.

Fase crónica. Alrededor del 30% de los pacientes en fase indeterminada desarrollan la forma crónica de la enfermedad, que se caracteriza fundamentalmente por compromiso visceral irreversible: cardiomiopatía chagásica, o de tubo digestivo, con la mayor frecuencia en intestino o esofago (megasíndromes).

Extrasístole ventricular polifocal. WHO/TDR

Radiografía torácica. Chagas avanzada. WHO/TDR/Crump

El compromiso cardíaco es el más importante y frecuente de la enfermedad en la etapa crónica: miocardiopatía chagásica, con insuficiencia cardíaca en sus etapas más avanzadas en la forma de una miocardiopatía dilatada, y arritmias severas. Las alteraciones de la conducción en el ECG, bloqueo completo o incompleto de la rama derecha del Haz de His, con o sin hemibloqueo anterior izquierdo, arritmias ventriculares, se asocian a la enfermedad de Chagas. El efecto progresivo en las células de Purkinje conduce eventualmente a un bloqueo total con ataques del tipo de Stokes-Adams. Las manifestaciones clínicas incluyen disnea de grandes a pequeños esfuerzos, palpitaciones, edema de miembros inferiores, dolor torácico, cuadros sincopales. En ocasiones los pacientes acuden con datos de tipo anginoso, insuficiencia cardíaca congestiva, embolia pulmonar o sistémica, sin recordar antecedentes compatibles con la enfermedad de Chagas.

Cabe mencionar que los resultados de diversos estudios realizados en México indican que la forma cardíaca crónica sintomática de la enfermedad constituye una causa importante de fallo cardíaco en algunas zonas rurales y urbanas de nuestro país. (Carabarin-Lima et al., 2013).

Los megasíndromes a nivel de tubo digestivo son manifestaciones tardías debidas a la dilatación del esófago o colon. La destrucción de las celulas ganglionares parasimpáticas de la submucosa dan lugar a aperistalsia, retención de residuos y dilatación de los órganos.De acuerdo con la localización, algunos de los signos y síntomas presentados, son: disfagia, pirosis por reflujo, dispepsia por vaciamiento gástrico retardado, vómito de alimentos ingeridos en horas previas, constipación o diarrea,volvulus intestinal, fecaloma.

Enfermedad de Chagas congénita. Ante el desconocimiento del estado de esta forma de la enfermedad, se considera de importancia un estudio prospectivo que incluye a 10 000 mujeres en Argentina, 7 500 en Honduras y 1 300 en México (provenientes estas de los Estados de Yucatán, Campeche y Quintana Roo). El objetivo de este trabajo es determinar la tasa de transmisión congénita de T. cruzi I, en comparación con T. cruzi no-I. Se pretende ofrecer a las mujeres los estudios, asesoría y contacto con los responsables del área de salud en sus respectivos países. (Buekens et al., 2013).

La patología en la fase crónica se caracteriza, en general, por lesiones que afectan células parasitadas y no parasitadas, con la presencia de:Edema.Degeneración celular.Fibrosis.Hipertrofia.

Diagnóstico.

Algoritmo: El diagnóstico etiológico de la enfermedad de Chagas se basa en la evaluación clínica, epidemiología y pruebas de laboratorio. Para el diagnóstico de laboratorio, los exámenes adecuados dependen de la etapa clínica del paciente. En la etapa aguda los estudios se centran en la búsqueda y reconocimiento del Trypanosoma cruzi en sangre (metodología:parasitológica directa), porque en las etapas iniciales de la enfermedad se encuentran parasitemias importantes y a medida que transcurre la infección van disminuyendo hasta hacerse mínimas y aleatorias. En las etapas crónicas (inaparente o indeterminada ysintomática) las parasitemias son transitorias y por ello el diagnóstico se realiza fundamentalmente mediante el hallazgo de anticuerpos circulantes contra el T. cruzi.

• Datos clínicos y antecedentes epidemiológicos.• Serología: ELISA, hemaglutinación indirecta, prueba indirecta de anticuerpos fluorescentes. • Exámenes parasitoscópicos: examen directo y tinción de extendidos de sangre, microhematocrito por el método de Strout (concentración de parásitos mediante centrifugación), hemocultivo (positividad del 0 - 97.4%), xenodiagnóstico clásico y artificial (positividad del 9 - 87.5%) con las limitaciones que implican el tiempo, ninfas y sangre requeridos, y detección de DNA de T. cruzi mediante la reacción en cadena de la polimerasa (altos costos). La identificación de casos en fase indeterminada y crónica se realiza mediante exámenes serológicos: hemaglutinación indirecta, ELISA, inmunofluorescencia. Las técnicas de biología molecular pueden mostrar una variabilidad importante. (Lineamientos para la Vigilancia por Laboratorio de Enfermedad de Chagas. InDRE/NLSP, Octubre 2012).Los resultados del trabajo llevado a cabo por Cervantes Landín y un grupo reconocido, indican que Dot-ELISA es una buena opción, con sensibilidad del 97% y especificidad del 89%, con reacción cruzada principalmente con Leishmania spp; es sensible y accesible, no requiere equipo especializado como el requerido para ELISA, Western blot o inmunofluorescencia indirecta, y la interpretación de resultados es sencilla. (Cervantes-Landín et al., 2014).

Conforme a la Norma Oficial Mexicana, en fase crónica sintomática, además de los estudios serológicos (ELISA e IFI o HAI) debe contemplarse el diagnóstico parasitológico (microscopía de gota gruesa o extendido, PCR, subinóculo), xenodiagnóstico indirecto y hemocultivo. NORMA Oficial Mexicana NOM-032-SSA2-2010, Para la vigilancia epidemiológica, prevención y control de las enfermedades transmitidas por vector.Los estudios función cardíaca se utilizan principalmente ante la sospecha de un caso en esta fase y en los casos crónicos.• Exámenes de gabinete: ECG, ecocardiografía, estudio Holter, prueba ergométrica, estudios de medicina nuclear (pool cardiovascular, perfusión miocárdica, estudio electrofisiológico, cateterismo cardíaco, biopsia endomiocárdica, estudios contrastados baritados y con radiocoloides, endoscopía).

Diagnóstico de la enfermedad de Chagas de acuerdo a criterios clínico, epidemiológicos y principalm

ente con ayuda de métodos parasitológicos o serológicos. En: "Lineamientos para la Vigilancia por Laboratorio de Enfermedad de Chagas", InDRE – RNLSP. Versión .01, emitida en Octubre 2012.

Tripomastigotes en extendido. Dr. R. Acuña Soto, Facultad de Medicina, UNAM

Cultivo de T. cruzi. WHO/TDR

Estados de México que cuentan con pruebas serológicas para el diagnósticoRed Nacional de Laboratorios para la Vigilancia de Enfermedad de Chagas

Los estados en los que no se cuenta con prueba diagnóstica se identifican en rojo, en amarillo aquellos con dos pruebas y en verde los que cuentan con tres pruebas. En: Manual de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Chagas. 2014. Laboratorio de Chagas InDRE.

Tratamiento y control.1) Información a la población. Video sobre la Enfermedad de Chagas, Proyecto de Control de la Enfermedad de Chagas, JICA, MSPAS, OPS, El Salvador. YouTube. Incluye medidas de prevención. Recomendable para estudiantes en ciencias de la salud, médicos y público en general. Realizado por el proyecto de control de la enfermedad de Chagas en El Salvador (JICA). Colaboración de Medicos sin Fronteras Spain. 2) Tratamiento farmacológico.El benznidazole y el nifurtimox son los únicos fármacos disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. La OMS recomienda, de manera enérgica, el tratamiento en los casos de enfermedad de Chagas aguda, congénita, reactivada, para menores con la infección crónica (menores a 18 años). En México, el tratamiento de la fase crónica en adultos es únicamente sintomática (Enfermedad de Chagas - Manejo de Tripanosomiasis Americana. Boletín Epidemiológico. SINAVE, SS, México. 16 - 22 de noviembre del 2014;31-Semana 47).Cabe hacer notar que la evidencia científica sobre la efectividad de los fármacos ha llevado a incluir en el tratamiento a adultos en fase crónica que no presenten una cardiomiopatía avanzada. (World Health Organization).Existen estudios sobre fármacos alternativos, de posible utilidad en la enfermedad crónica, Posaconazol y Rabuconazol, ambos en fase de prueba. (Enfermedad de Chagas - Manejo de Tripanosomiasis Americana. Boletín Epidemiológico. SINAVE, SS, México. 16 - 22 de noviembre del 2014;31-Semana 47).

Fármacos:Benznidazole - en la fase aguda, casos congénitos y también se emplea en pacientes con enfermedad crónica. En diciembre del 2011, se registró en Brasil la fórmula pediátrica. (DNDi. 2011). El Laboratorio LaFepe (Brasil) produce el fármaco, con varios distribuidores.Nifurtimox - presenta efecto sobre tripomastigotes y amastigotes y se utiliza tanto en casos agudos como crónicos. Es producido por Bayer HealthCare en El Salvador. A partir del año 2007, Bayer dona el nifurtimox a la OMS, y esta lo distribuye a través del WHO-Bayer Nifurtimox Donation Program.México importa el nifurtimox. De manera ideal, la COFEPRIS debería aprobar ambos medicamentos y asegurar, a través de su inclusión en los fármacos autorizados en las instituciones, el tratamiento de los pacientes, hasta ahora, limitado. (Manne et al., 2013).

Obstáculos, a nivel nacional, para el acceso a los fármacos. Nota. El texto subrayado hace referencia a las diferencias entre benznidazol y nifurtimox. En: Manne JM, et al. Barriers to Treatment Access for Chagas Disease in Mexico. PLoS Negl Trop Dis. (2013);7(10): e2488. doi:10.1371/journal.pntd.0002488. Creative Commons atribución México 2.5

3) Vacunas: El Sabin Vaccine Institute PDP trabaja en el desarrollo de una vacuna terapéutica en colaboración con varias instituciones mexicanas. (Hotez et al. 2013). Una vacuna terapéutica se encuentra en desarrollo, gracias a un consorcio de instituciones de México (incluyendo el Carlos Slim Health Institute) y Texas. (Hotez et al., 2013). Asimismo, otro consorcio que incluye al CINVESTAV-IPN y los Laboratorios BIRMEX (Ciudad de México) y el Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi” en Mérida, Yucatán, trabaja en una iniciativa cuyo objetivo es el desarrollo de la vacuna óptima. (Carabarin-Lima et al. 2013).

- En la miocardiopatía chagásica crónica se utilizan digitálicos, antiarrítmicos, diuréticos, marcapaso, transplante cardíaco. - Megaesófago y megacolon y otras megavísceras (megaduodeno, megayeyuno, megaileon) se tratan con medidas convencionales o cirugía. La cirugía no es recomendada cuando la extensión de las lesiones es grande. 5 ) La mejor solución a largo plazo consiste en la eliminación de los transmisores mediante el mejoramiento de las viviendas, cuya construcción a base de adobe permite la aparición de grietas que albergan a los insectos, empleo de insecticidas (piretroides), medidas de educación en la salud.6) Tamizaje obligatorio en bancos de sangre y a mujeres embarazadas en regiones endémicas.

De acuerdo a Carabarin-Lima, Arce-Fonseca y cols., en México no existen programas de control de vectores. Además, no existe consenso con respecto a los métodos diagnósticos de la enfermedad de Chagas aguda y crónica en bancos de sangre y salas de maternidad y no se

administra el tratamiento tripanocida a los pacientes crónicos. La prevalencia actual de la enfermedad es desconocida. También el número de personas infectadas por las diferentes vías (a través de las heces de las triatomas, congénita, transfusional, por transplante de órganos y oral). (Carabarin-Lima et al. 2013).