Emergencia de W135 como

causa de EMI. Reservorio?

Dra. María Teresa Valenzuela Bravo

Neisseria meningitidis:

van Deuren M, et al. Clin Microbiol Rev. 2000;13:144-166 - Broome CV. J Antimicrob Chemother. 1986;18 (suppl A):25–34 Dull PM, et al. J Infect Dis. 2005;191:33-9

Diplococcus encapsulado gram-negativo

Patógeno sólo para el hombre

Prevalencia de portación: 5%–40%

<1% de los portadores llegan a ser sintomáticos

N. meningitidis:

13 subtipos (química y antigénicamente

distintos)

CDC, 2005; National Health and Medical Research Council, 2003

5 serogrupos (A, B, C, Y y W135)

reconocidos como causantes de epidemias.

Determinados por diferencias estructurales en PS

Determinados por diferencias en las Proteinas

de Membrana Externa (OMP)

Neisseria meningitidis

Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.

Lipooligosaccharide

Outer membrane Periplasmic space Cytoplasmic membrane

Pilus

Polysaccharide

capsule

(serogroup)

Phospholipi

d

Cytoplasmic-membrane

proteins

Outer-membrane

proteins

(serotype/serosubtype)

Polisacárido capsular: Serogrupos (13)

A, B, C, W, Y

Tasas de incidencia y Letalidad EM Chile, 1990-2012 y 2013 (SE 10)

Casos EMI por semana epidemiológica Chile 2011-2012

Neisseria meningitidis es un agente que está sujeto a vigilancia de laboratorio

D.S. 158 / 2004

Sistema de Vigilancia

de Agentes

Infecciosos en Chile

Enfermedad

Meningocócica

Invasora

Enfermedad de

notificación

obligatoria e

inmediata

Neisseria meningitidis

Sujeta a vigilancia de

laboratorio y resistencia

a antimicrobianos

ISP:

• Confirmar

• Seroagrupar

• Resistencia

antimicrobiana

Vigilancia Integrada: Chile

Caso sospechoso: Paciente que presenta fiebre súbita ≥ 38

C y cefalea asociada a:

•Alteración de conciencia: somnolencia, confusión (Escala de Galsgow) •Rigidez de nuca •Signos de irritación meníngea (Kernig-Brudzinski) •Rash purpúrico o petequias

Laboratorio local: • Tinción de Gram en

búsqueda de diplococos Gram (-)

• Estudio citoquímico del L.C.R.

• Cultivo

Muestras estériles (hemocultivo, L.C.R.)

(+)

100%

ISP

(─)

L.C.R.

ISP

Cómo investigamos al Caso Sospechoso?

Laboratorio local envía al ISP, una muestra de LCR, si a las 24 hrs. no

presenta desarrollo el cultivo de LCR o hemocultivo; cumpliendo con las

siguientes condiciones:

Criterio de laboratorio

Estudio citoquímico de LCR

sugerente de meningitis

bacteriana:

Recuento de leucocitos > 100

células / mm3.

y/o

Criterio Clínico-Epidemiológico

Caso sospechoso de meningitis

bacteriana según:

Circular B.51 Nº 50 de 2011,

MINSAL.

Vigilancia LCR por PCR en Tiempo Real

Seroagrupación

Estudio Susceptibilidad Standard CLSI

Caracterización Molecular:

Subtipificación: PFGE MLST, Por A. Diagnóstico: PCR -TR en LCR Caracterización: Determinación de

serogrupo por PCR-TR en LCR

Vigilancia de Laboratorio Confirmación de Cepas

MLST: Gold Standard para relaciones evolutivas PFGE: Gold Standard para análisis de brotes

Selección y Amplificación por PCR de Siete Genes Esenciales (housekeeping

genes) a partir de ADN genómico.

Secuenciación de fragmentos internos (~300-500 bp) de Siete Genes en los Aislamientos.

Comparación de Secuencias y Asignación de Número de Alelo y Tipo de Secuencia (ST), en

base de datos mundial MLST.net

Análisis Filogenético Basado en las Diferencias entre Secuencias para Inferir Tipos de Relaciones Genéticas entre Aislamientos.

Multi

Subtipificación por Secuenciación de Multilocus

ISP Chile

Vigilancia Integrada: Chile

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52

N°

de

cep

as

Semana Epidemiológica

Número de cepas confirmadas de Neisseria meningitidis, según fecha de obtención de muestra. Chile 2012-2014*

2012

2013

2014

* Información hasta la SE N° 21

Fuente: Laboratorio de Referencia de Meningitis Bacteriana Instituto de Salud Pública de Chile

N=136

N=117

N=42

13

Casos confirmados Neisseria meningitidis invasora. Chile 2006-2014*

Dice (Opt:1.50%) (Tol 1.5%-1.5%) (H>0.0% S>0.0%) [0.0%-100.0%]

spe

100

98969492

spe

Key

017-12

033-12

048-12

054-11

056-12

068-10

071-12

077-12

079-12

082-12

083-11

083-12

084-12

085-10

086-12

095-12

096-11

098-12

103-12

104-12

106-11

111-10

126-11

069-12

100-12

008-12

013-12

050-11

063-12

073-12

075-11

076-11

078-12

094-11

101-12

001-11

014-11

014-12

025-10

045-11

053-10

054-12

059-12

073-11

085-11

099-12

118-11

121-11

124-11

129-11

125-11

019-10

Grupo

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

W135

ST

11

11

11

11

11

1025

11

1025

1025

11

1025

11

2961

11

11

11

11

11

11

11

11

11

11

5036

3298

11

11

11

9222

Complejo clonal

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

ST-11 complex/ET-.

Subtipo genetico

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-031

Cl-Nm-Spe-084

Cl-Nm-Spe-085

Cl-Nm-Spe-046

Cl-Nm-Spe-046

Cl-Nm-Spe-046

Cl-Nm-Spe-046

Cl-Nm-Spe-046

Cl-Nm-Spe-046

Cl-Nm-Spe-046

Cl-Nm-Spe-046

Cl-Nm-Spe-046

Cl-Nm-Spe-086

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-030

Cl-Nm-Spe-060

Cl-Nm-Spe-032

Árbol Filogenético (UPGMA)

Casos W-135, según grupo etário. Chile 2013 y 2014*

22 26%

0 0% 9

11% 10

12%

23 27%

20 24%

2013

< 1 año

1-4 años

5-19 años

20-39 años

40-59 años

>= 60 años

12 41%

1 4%

3 10%

5 17%

1 4%

7 24%

2014*

< 1 año

1-4 años

5-19 años

20-39 años

40-59 años

>= 60 añosn=31

*SE 20. ISP Chile

n=85

Letalidad (%) por W-135. Chile 2010-2014*

FI: MINSAL-Chile * SE: 20

0

3

16

20

7

0%

14%

27% 23% 23%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0

5

10

15

20

25

2010 2011 2012 2013 2014

Fallecidos % Letalidad

Letalidad de EMI W-135, según grupo de edad. Chile Enero-Mayo 2013 y 2014

10%17%

33%

50%

43%

21%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0- 4 5-9 10-19 20-39 40-59 60 y más Total

Tasa letalidad por c

ien

Nº C

asos

Grupos de edad

Tasa de letalidad de EM, según grupo de edad.

Chile, Enero-mayo (*), año 2014

Casos

Tasa Letalidad

Gráfico 5

Plan de Acción W 135

EDUCACIÓN

SUBSECRETARIA DE

REDES

Vocero oficial Subsecretario de Salud

Población

General

INSTITUTO DE SALUD

PÚBLICA

Comunidad

Científica

COMUNICACIONES

División de

Planificación

Sanitaria

División de

Prevención y Control

de Enfermedades

SUBSECRETARIA DE

SALUD PÚBLICA

Vigilancia Epidemiológica Integrada

Bloqueo de Contactos

Plan de Medios Comunicacional

Plan de Inmunización W135

Alianzas con el Ministerio de Educación

Propuestas de Estudios Epidemiológicos: estudio de

casos y estudio de portación

Constitución del Comité Asesor: Sociedades

Científicas, CAVEI y Colegio Médico de Chile

Seminario de Expertos OPS

Acciones

906 contacto bloqueados 60 casos confirmados W135

15 contactos bloqueados por cada caso confirmado como W135

Bloqueos realizados por caso confirmado W-135 Chile 2010-2013

Campaña Comunicacional

Fabricante Vacuna Componentes Adjuvante

Sanofi Pasteur Menactra® 4 μg each of serogroups A, C, Y and W-

135 polysaccharides conjugated to

diphtheria toxoid

none

Novartis

Vaccines

Menveo™ 10 μg of serogroup A & 5 μg each of

serogroups C, W-135 and Y

polysaccharides conjugated to CRM197

none

Composición de las vacunas tetravalentes

conjugadas A/C/W/Y

GSK Nimenrix®

5 μg polysaccharide from each of

serogroups A, C, Y and W-135

conjugated to ~44 μg of TT

none

A partir de 9 meses

A partir de 2 meses

A partir de 1 año

Vacunación

34,57%

59,0%

76,2%

84,8%

89,7%

91,2%

25

Casos EMI W-135 por mes de inicio de síntomas y grupos de edades. Chile 2012_2013*

FI: MINSAL-Chile

Estudio de Portación Faríngea

4217 muestras

RM: 2701

(64%)

V región: 676

(16%)

VIII región: 840

(20%)

10-13 años: 45.5%

14-17 años: 40.9%

18-19 años: 13.6%

42.1%

57.9%

Descripción General

Nm B C N/T W135 Y Z Total

N° cepas 73 33 133 9 22 2 272

Prevalencia (%)

1.7 0.8 3,0 0.2 0.5 0.05 6.5

Nm B C N/T W135 Y Z Total

N° cepas 74 33 132 9 22 2 272

Prevalencia (%)

1.8 0.8 3.1 0.2 0.5 0.05 6.5

Descripción General

Edad N° muestras tomadas Nm (+) Prevalencia Nm

10-13 328 18 5.5%

14-17 247 26 10.5%

18-19 101 6 6,0%

Total 676 50 7.4% (IC5%: 5.6-9.6)

Distribución por edad y sexo de la V Región

Prevalencia regional y por edad de Neisseria meningitidis

N=676

0

50

100

150

200

250

300

350

10 a 13 14 a 17 18 a 19

N°

mu

est

ras

Edad

FEMENINOMASCULINO

32.6%

67.4%

55.9%

64.4%

35.6% 44.1%

V Región

N= 840

Edad N° muestras tomadas Nm (+) Prevalencia Nm

10-13 384 20 5.21% 14-17 360 28 7.78% 18-19 96 4 4.17% Total 840 52 6.2% (IC95%: 4.7-8)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

10 a 13 14 a 17 18 a 19

N°

mu

est

ras

Edad

FEMENINO

MASCULINO65.9%

61.5%

38.5% 36.7%

63.3%

34.1%

VIII Región

Distribución por edad y sexo de la VIII región

Prevalencia regional y por edad de Neisseria meningitidis

Edad N° muestras tomadas Nm (+) Prevalencia Nm

10-13 1209 62 5.1%

14-17 1116 77 6.9%

18-19 376 31 8.2%

Total 2701 170 6.3% (IC95%: 5.4-7.3)

N= 2071

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

10 a 13 14 a 17 18 a 19

N°

mu

est

ras

Edad

FEMENINO

MASCULINO

35%

65% 61%

39% 63%

37%

Región Metropolitana

Distribución por edad y sexo de la RM

Prevalencia regional y por edad de Neisseria meningitidis

Nm (186)

Serogrupo B (74)

ST-41/44 complex/Lineage 3 (49)

ST-32 complex/ET-5 complex (7)

Serogrupo C (33)

ST-198 complex (6)

Sin complejo (22)

Serogrupo W (9)

ST-11 complex/ET-37 complex (9)

Complejo Clonal por serogrupo

Justifica esta prevalencia de portación La emergencia de esta cepa?

La portación juega un rol clave en la transmisión

Complejo Clonal ST-11 ha demostrado ser

“hipervirulento” e “hiperinvasivo”

El tiempo de portación de estas cepas es más breve,

incluso días.

Fuerza de la infección y riesgo de enfermedad dado

la infección

Tasa de reproducción del agente R0

Sistema inmune:

Riesgo de enfermedad dado la infección, por serogrupo 15 a 19 años, en dos periodos (a y b)

a) Fines 1980 / Comienzos 1990: Casos 1988/89-1991-1992. Estudio portación de Stonehouse.

Serogrupo N

Portadores Incidencia

portación x 100.000 x año *

Casos Incidencia

enfermedad x 100.000

Riesgo de enfermar dada la infección x 104

(IC 95%) HR

B 40 7.972 111 3.22 4.04 (3.14-5.37)

C 11 2.192 63 1.82 8.30 (4.96-14.4)

No seroagrupable

97 19.332 4 0.12 0.06 (0.05-0.07)

Denominador 669 3.434.500

FI: Trotter. Epidemiol. Infect. 2006;134:556

*Incidencia de portación por año estimada de la prevalencia de portación. Promedio de duración portación .

Riesgo de enfermedad dado la infección, por serogrupo 15 a 19 años, en dos periodos (a y b)

b) Fines 1990: Datos enfermedad 1.998/1.999, Datos

portación Maiden et al

Serogrupo N

Portadores Incidencia

portación x 100.000 x año *

Casos Incidencia

enfermedad x 100.000

Riesgo de enfermar dada la infección x 104

(IC 95%)

B 578 5.480 149 4.77 8.70 (8.1-9.3)

C 63 597 207 6.63 110.9 (89.7-139.0)

No seroagrupable

1.708 16.193 37 1.18 0.7 (0.70-0.76)

Denominador 14.064 3.124.000

FI: Maiden. Lancet 2002; 359:1.829 Trotter. Epidemiol. Infect. 2006;134:556

Tasa de reproducción

Definición: Número promedio de infecciones secundarias que se producirían en una población susceptible por 1 caso de infección.

Sarampión N. meningitidis

12 – 15 casos 1.36 (1.2 – 1.36)

Combatir enfermedades infecciosas

generadas por Agentes Emergentes

desafían a los equipos de salud, sin

embargo nos permiten crecer, profundizar

conocimientos, aunque estos serán siempre

insuficientes. Nos llaman a la humildad!!.

Conclusiones

Gracias,

MINSAL

SSSP SSREDES

ISP

CENABAST MINEDUC

Soc. Científicas

CAVEI

Col Médico