Minireview del Hormone Research in Paediatrics (con permiso)

MINIREVISIÓN PUBLICADA EN HORMONE RESEARCH IN PAEDITRICS TRADUCIDA DEL IDIOMA INGLÉS AL ESPAÑOL

Este artículo es una traducción del original en Inglés, publicado en Horm Res Paediatr 2011;76:1-9. Para leer la versión en Inglés ir a www.karger.com/hrp. La publicación de esta traducción ha sido autorizada por S KARGER AG, Basel. Traducida por M. A. Rivarola y A. Belgorosky. This article is a translation from the English published in Horm Res Paediatr 2011;76:1-9. For the full English version go to: www.karger.com/hrp. This Spanish translation is published with permission granted by S KARGER AG, Basel. The article printed herein has been translated from the original by " Endocrinología Pediátrica On Line”, Argentina. S. Karger AG, Basel cannot be held responsible for any errors or inaccuracies that may have occurred during translation. THIS ARTICLE IS COPYRIGHT-PROTECTED. PLEASE NOTE THAT ANY FURTHER DISTRIBUTION REQUIRES A WRITTEN CONSENT FROM S. KARGER AG, Basel.

Mini Revisión Horm Res Paediatr 2011;76:1–9 DOI: 10.1159/000329372

El Uso de la Edad Ósea en la Práctica Clínica – Parte 1 David D. Martin a Jan M. Wit d Ze’ev Hochberg f Lars Sävendahl g

Rick R. van Rijn e Oliver Fricke b Noël Cameron i Janina Caliebe a

Thomas Hertel j Daniela Kiepe c Kerstin Albertsson-Wikland h

Hans Henrik Thodberg k Gerhard Binder a Michael B. Ranke a a Pediatric Endocrinology and Diabetology, University Children’s Hospital, Tübingen , b Children’s Hospital, University of Cologne, Cologne , and c Division of Pediatric Nephrology, University Children’s Hospital, Heidelberg , Germany; d Department of Pediatrics, Leiden University Medical Center, Leiden , and e Department of Radiology, Emma Children’s Hospital/Academic Medical Center Amsterdam, Amsterdam , The Netherlands; f Meyer Children’s Hospital, Rambam Medical Center, Haifa , Israel; g Pediatric Endocrinology Unit, Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska Institutet, Stockholm , and h GP-GRC, Department of Pediatrics, Institute of Clinical Sciences, The Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Gothenburg , Sweden; i Centre for Global Health and Human Development, Loughborough University, Loughborough , UK; j H.C. Andersen Children’s Hospital, Odense University Hospital, Odense , and k Visiana, Holte , Denmark Resumen Esta revisión examina el rol de la evaluación de la maduración esquelética (“Edad ósea, EO) en la práctica clínica. La EO se utiliza principalmente en niños en las condiciones siguientes: estatura baja (comentada en la parte 1 de esta revisión), estatura alta, pubertad temprana o tardía, y hiperplasia suprarrenal congénita (comentada en la parte 2 de esta revisión). Se han desarrollado varios métodos de evaluación de la EO, ya sea manual o automática. Los niños sanos tienden a tener EO avanzada y los niños bajos sanos tienden a tener retardo en la EO en comparación con la edad cronológica. El tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en niños con deficiencia de GH lleva a una recuperación de la EO que es habitualmente adecuada para la talla del niño. En los niños con talla baja idiopática, la respuesta a la GH depende del retraso en la EO, y la dosis de GH parece afectar a la aceleración de la EO. En la insuficiencia renal crónica, la EO está atrasada hasta la pubertad pero entonces aumenta por mayor sensibilidad del cartílago de crecimiento a los esteroides sexuales, lo que afecta más aún a la talla adulta. La evaluación de la EO contribuye en forma importante al estudio de diagnóstico y en el manejo de los niños con talla baja.

Copyright © 2011 S. Karger AG, Basel Introducción La evaluación de la maduración esquelética o edad ósea (EO) es un procedimiento de rutina en todos los departamentos de radiología pediátricos. Los pediatras y los endocrinólogos reconocen que la evaluación de la EO por medio de la radiografía de mano y muñeca refleja la edad biológica del niño. Esto se logra con varios métodos, todos los cuales comparan una radiografía dada con varios estándares, promediando o resumiendo la maduración de varios huesos, seguida de la asignación de una EO. En realidad, una radiografía de la mano y la muñeca puede, en el mejor de los casos, reflejar la maduración de los huesos que se observan en esa placa, y el examen de las formas y cambios de configuración provee solamente una información limitada del proceso de maduración [1]. No obstante ello, se considera que la EO un indicador importante de la maduración biológica que se usa rutinariamente desde el nacimiento a la adultez. Muchos parámetros correlacionan mejor con la EO que la edad cronológica (EC) (por ej. la velocidad de crecimiento, menarquia, masa muscular y masa ósea mineral [2]). La EO está atrasada en el retardo constitucional del crecimiento, deficiencia de hormona de crecimiento (GH) hipotiroidismo, desnutrición, y enfermedad crónica. La EO está avanzada cuando un niño ha tenido una elevación prolongada de los niveles de esteroides sexuales, como en la precocidad sexual o la hiperplasia suprarrenal congénita. La EO está a menudo ligeramente avanzada en niños con talla alta, adrenarca prematura o sobrepeso. Los síndromes de sobre-crecimiento genéticos como el síndrome de Sotos, síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Marshall-Smith se asocian con un avance significativo de la edad ósea. Consideraciones Técnicas y Metodológicas Dosis de Radiación La dosis efectiva de radiación que recibe un niño para obtener una radiografía para la medición de la EO es menor a 0,00012 mSv [3], equivalente a menos de 20 minutos radiación natural de fondo o unos 2 minutos en un viaje transatlántico [4]. La radiación es solo una parte de la ecuación, la otra es la susceptibilidad del tejido expuesto en el área expuesta ya que algunos tejidos son más sensibles que otros (esto está expresado en el factor de peso del tejido, p. ej., la piel 0,02, superficie ósea 0,05, y médula ósea 0,5). La combinación de dosis y área (aproximadamente 3% del área de superficie corporal) resulta en la dosis efectiva de la radiografía de mano-muñeca. Un cálculo conservador resulta en un riesgo de mortalidad en 40 años de 5,1 x 10-8 para un radiograma de la mano en un adolescente a una dosis de 0,00015 mSv [5]. Por lo tanto, ya sea en el ámbito de la clínica o de la investigación el riesgo de una radiografía de la mano-muñeca es mínimo y no debería ser obstáculo para que un proyecto de investigación bien diseñado obtenga aprobación ética. Métodos de medición de la EO De los muchos métodos que se han publicado desde el primer estudio en 1898, permanecen dos que se usan frecuentemente: el atlas de Greulich y Pyle (GP) y el método de Tanner-Whitehouse (WT) [6]. El primero compara las radiografías de los pacientes con imágenes de referencia en un atlas donde cada una de las cuales corresponde a una EO particular. Aunque las instrucciones para usar este método sugieren que cada hueso debe ser examinado separadamente, la mayoría de los usuarios inspecciona solamente algunos de ellos. El segundo se basa en la aplicación de escores a los indicadores de maduración de observables en huesos individuales de la mano y muñeca, y luego se calcula una EO derivada de la suma de los escores. Esta

técnica consume mucho más tiempo que comparada con la manera en la que la mayoría de los radiólogos y clínicos utilizan para el atlas de GP. Las radiografías se evalúan en la mayoría de los casos por los radiólogos o pediatras. En la mayoría de los casos los radiólogos o pediatras usan el atlas de GP, pero algunos endocrinólogos pediatras prefieren el método más finamente graduado de TW [7]. Se han publicado varios estudios sobre la varianza intra e interobservador de la EO [8-11]. King y co. [8] proveen una visión general de muchos de estos estudios pero es difícil sacar conclusiones de sus tablas porque hay resultados contradictorios debidos a diferentes diseños de estudio, diferente experiencia de los evaluadores y diferentes mediciones de la variabilidad inter-ensayo. Un estudio reciente encontró un error estandar de 0,55 años entre las lecturas de un grupo de 5 endocrinólogos pediatras y un error de 0,61 años entre 7 radiólogos. (El trabajo reporta solamente el coeficiente de correlación intragrupo de 0,95; el cálculo de los errores estándar fue realizado gentilmente por H.H.T.). Esto es mucho mejor que el valor encontrado por Bull y co. [12] (0,82 años), y levemente peor que el reportado en un gran grupo de datos de Los Angeles (0,45 años) [13]. Pero no existen hasta el momento estudios que comparen los resultados de evaluaciones hechas por el personal de planta y residentes de diferentes hospitales en países distintos, lo que permitiría una evaluación de la rutina real, una estimación inter-evaluadores que por ahora es desconocida. Las Posibilidades y Limitaciones de la Determinación Automática de la EO A partir de la introducción de las computadoras, el uso de la evaluación automática de la EO se volvió una posibilidad atractiva. Los primeros sistemas consumían relativamente mucho tiempo y requería de un operador dedicado al sistema. Con el progreso del campo de las imágenes médicas, se pudieron desarrollar software más sofisticados, tales como BoneXpert (Visiana, Dinamarca), que es hasta el momento el único sistema aceptado para uso clínico en Europa. Evalúa la EO tanto con GP como TW a partir de una radiografía estándar de mano-muñeca (Fig. 1) [14]. La ventaja obvia del uso de este software completamente automatizado es la ausencia de varianza entre lecturas. Esto sería un avance importante de calidad en los estudios multicéntricos. La incorporación de la evaluación automatizada en archivo de imagen y un sistema de comunicación, como un informe altamente estructurado [15], podría ahorrar mucho tiempo a radiólogos y clínicos. La evaluación automática de la EO no elimina completamente la evaluación del radiólogo, porque hay otros signos que pueden leerse en una imagen aparte de la EO. Para el radiólogo pediatra bien entrenado, le puede dar una pista para una alteración no conocida (Ejemplo: un cuarto metacarpiano relativamente corto en el síndrome de Turner; ver la sección sobre Interpretación de la Radiografía de Mano). Por lo tanto, si el radiólogo fuese dejado de lado en el proceso diagnóstico, podrían perderse (en casos raros) algunos diagnósticos. Un segundo problema, en el caso del BoenXpert, es que la EO informada es la media de las EOs de 13 huesos individuales (los mismos 13 huesos del sistema TW3). Si la EO en algún hueso evaluada por BoneXpert se desvía más de 2,4 “años” de la media, se elimina. Esto sería teoréticamente un hallazgo significativo para el médico tratante (nosotros, sin embargo, no encontramos un solo ejemplo de esta situación, por lo que asumimos que no es relevante). Otro inconveniente es que el software está restringido a 2,5-17 años en los varones y a 2,0-15 años en las niñas. Sin embargo, este rango es suficiente para la mayoría de los casos. El hecho de que el software no tome en consideración el desarrollo de los huesos del carpo en la primera medición es un posible cuarto inconveniente, aunque está en línea con la recomendación de Tanner y Whitehouse de ignorar a los huesos del carpo en una primera medición. Este cambio se publicó en la última versión del método de TW en 2001, cuando se abandonó el método TW de 20 huesos por el de 13 huesos como la principal

manera de medir la EO [16]. Aunque la información dada por el desarrollo de los huesos del carpo no juega un rol en la predicción de la estatura adulta, podría dar información sobre la maduración de los huesos cuboides de la columna espinal [1]. La tarea relevante de las computadoras en la radiografía pediátrica de la mano es la evaluación cuantitativa de los cambios morfológicos distribuidos en muchos huesos. El ojo humano no está capacitado para graduar estos cambios continuos; en cambio la fortaleza del ojo está en detectar desviaciones cualitativas de la normalidad. Un procedimiento pragmático para la evaluación de la radiografía de mano sería entonces distinguir entre dos clases de examen: primero, una evaluación directa de la maduración esquelética, en la cual la radiografía ser interpretada automáticamente (esto sería, por ejemplo de valor en el seguimiento de estudios multicéntricos); segundo, una estimación de la maduración más una evaluación diagnóstica general de la radiografía de la mano-muñeca incluyendo características diagnósticas potenciales (ej., lesiones) en huesos individuales. Los métodos automáticos rechazan a los huesos de mala calidad radiográfica, morfología anormal o EO muy desviada. Si sobreviven a la autoevaluación menos de 8 de los 13 huesos, la determinación de la EO se rechaza. Entonces, la evaluación manual es la única manera de obtener una EO, y estos casos se asocian usualmente con otros hallazgos. En una validación de BoneXpert en niños, el sistema rechazó 14 de 1097 radiografías debido a morfología anormal (n=3), mala calidad de imagen (n=3), EO por debajo del límite de edad de 2/2,5 años (n=3), o falla en el método por mal contraste (n=1), o manos muy chicas, que pudieron ser evaluadas correctamente con magnificación de la imagen de 20% (n=3) [17]. En este estudio, así como en estudios de niños con pubertad precoz [18] y en niños holandeses sanos, la precisión del BoneXpert, definida como la raíz cuadrada de la desviación estándar media de las diferencias de las lecturas manuales, fue de entre 0,61 y 0,72 años. Sin embargo, debido a que no existe un “gold standard” esto es solamente una estimación. Si uno define el promedio de un gran número de lecturas manuales como la mejor aproximación al “gold standard” se obtiene una definición más satisfactoria de precisión. Con esta definición de precisión se encontró que la precisión del BoneXpert fur de 0,52 años en niños sanos de origen caucásico, africano, hispánico y asiático [13]. La precisión, definida como la desviación estándar (DS) en una lectura única, es 0 en la misma radiografía, y ha sido estimada conservativamente en 0,17 y 0,18 años, respectivamente, para series de imágenes [19], y para estimar la diferencia entre la EO de la mano izquierda y la de la mano derecha en un sujeto [20]. Estudios humanos de re-lecturas dieron una precisión DS en el rango 0,25-0,82 [12, 16], dependiendo de la experiencia del evaluador. El impacto de una mala precisión se ilustra con dos ejemplos: en un niño de 13 años de edad con una talla de 160 cm, valores de EO de 13 y 13,82 años dan una diferencia de 6,1 cm en la predicción de la talla adulta, y para una niña de 13 años de edad con una talla de 150 cm, EOs de 11 y 11,82 años resultan en una diferencia de 4 cm. En el primer estudio Longitudinal de Zurich en la búsqueda de validación objetiva que exceda la comparación de la lectura automática de EO con la de observadores entrenados, se encontró que la correlación con el potencial de crecimiento era por lo menos tan buena como la lectura manual con GP y mejor que la de TW, para predecir la talla adulta [21].

Fig. 1. Radiografía de la mano izquierda mostrando los contornos del radio y el cúbito distales, y de los metacarpianos y falanges, detectados automáticamente por el BoneXpert. Cada uno de los 15 huesos tiene una edad esquelética asignada, y se calcula y se reporta la media resultante. Interpretación de la Radiografía de la Mano: Más allá de la EO. La radiografía de la mano-muñeca contiene información que puede guiar al clínico al diagnóstico de enfermedades/síndromes que pueden o no estar asociados a la EO anormal [1, 22]. Los ejemplos incluyen enfermedades que afectan la formación de cartílago y/o hueso y que frecuentemente resultan en imágenes típicas tales como huesos anchos y cortos (hipocondroplasia), metáfisis irregulares y aumento del índice de triangulación (asociadas a la haplo-insuficiencia de SHOX o el síndrome de Turner, y el síndrome de Léri-Weill) [23, 24], o acortamiento del 4º y 5º metacarpianos (pseudohipoparatiroidismo). Muchas enfermedades endócrinas se asocian con hallazgos típicos en las radiografías mano/muñeca, por ejemplo raquitismo (mineralización anormal del cartílago de crecimiento), hipotiroidismo (retardo en el desarrollo del carpo), hiperparatiroidismo (resorción cortical). Además, muchas enfermedades crónicas tiene hallazgos radiológicos típicos que pueden

ser reconocidos en los radiogramas de la mano/muñeca, por ejemplo artritis idiopática juvenil (osteopenia periarticular y ensanchamiento metafisiario) y sarcoidosis (pequeñas lesiones líticas). También varias condiciones que cursan con sobre-crecimiento tienen características típicas tales como el síndrome de Marfan (metacarpo/falanges delgadas y gráciles). Además de dar claves diagnósticas, las radiografías de la mano-muñeca pueden dar una estimación de la aposición mineral del hueso. Por esta razón, el método automatizado BoneXpert estima un “índice óseo pediátrico” [25] la longitud, ancho y espesor cortical promedio de los tres huesos metacarpianos medios [26]. Si se dividen los niños sanos en grupos de estatura alta, mediana o baja, los niños altos tienen maduración esquelética avanzada y tienden a comenzar la pubertad temprano mientras que los niños bajos tienen maduración esquelética retrasada y tienden a entrar en pubertad tardíamente [27, 28]. Cuando esto no sucede deben sospecharse patologías. Sin embargo, los niños bajos tienden a ser adultos normales bajos y los niños altos suelen terminar como adultos normales altos [28, 29]. Esto sucede especialmente en niños. Por ello, cuando se dividieron los 120 varones del Primer Estudio Longitudinal de Zurich en tertilos de EO a la edad de 9 años, los autores encontraron que los niños con EO avanzada llegaron como adultos a ser 6,4 cm más altos que los niños con EO atrasada (p ˂ 0,01, no publicado); no hubo esa relación en las niñas. El significado clínico de esto es que los niños bajos con retraso constitucional del crecimiento y desarrollo serán también ligeramente más bajos como adultos, es decir, no deben esperar una recuperación del crecimiento completa. En forma análoga, los niños que consultan por talla baja idiopática [30, 31] o retraso constitucional del crecimiento [32] podrían terminar siendo algo más bajos que lo que indique la predicción de talla utilizando el método de Bayley Pinneau. El Uso de la EO en las Consultas Clínicas por Estatura Baja Habiéndose discutido los aspectos técnicos y metodológicos de la evaluación de la EO, el resto de la Parte 1 de esta Revisión discutirá los problemas del niño que consulta por talla baja. Los participantes del Grupo de Trabajo Internacional sobre Maduración Esquelética 2009 estuvieron de acuerdo de que la evaluación de la maduración esquelética es recomendable como parte de la rutina tanto del diagnóstico como del pronóstico ante la primera consulta de un niño por talla baja. Más aún, se recomienda la determinación en forma regular de la EO durante los tratamientos que afectan las vías de la GH o esteroides sexuales, porque estos tratamientos afectan a la maduración esquelética y a la predicción de talla adulta. Por lo tanto, la mayoría de los ensayos clínicos que involucran estas vías deben incluir la evaluación de la EO. Retardo Constitucional del Crecimiento y de la Pubertad El retardo constitucional del crecimiento y de la pubertad es un diagnóstico que sólo puede ser definitivamente hecho retrospectivamente: los niños comienzan la pubertad más tarde que la norma pero usualmente llegan a una talla adulta normal. Esta condición clínica es considerada en varias publicaciones [33-35] como un subgrupo de Talla Baja Idiopática (idiophatic short stature, ISS), esto es, talla baja no familiar con comienzo retardado de la pubertad. Se puede encontrar una historia familiar de retardo constitucional del crecimiento y la pubertad. En el estudio diagnóstico de estos niños se solicita una EO y la falta de retardo en la maduración esquelética debe desviar la búsqueda hacia otros diagnósticos. Debido a que los niños bajos sanos suelen tener retardo de la maduración esquelética, surge la pregunta de cómo se identifica el retardo constitucional del crecimiento y la pubertad. Se ha elegido arbitrariamente un retardo de la EO mayor a dos “años” como criterio de inclusión del retardo constitucional del crecimiento y la pubertad [36, 37]. Los estudios en niños y jóvenes con retardo constitucional del crecimiento y la pubertad tienden a

reportar una EO que no es tan retardada como la “edad por talla” (es decir, la edad media se corresponde con la talla del niño). En muchos de estos niños, la talla adulta puede ser baja por una combinación de pubertad retardada y padres bajos [36, 37]. Hero y co. [38] publicaron un estudio que incorporaba la talla casi adulta en varones que recibían testosterona a baja dosis [1 mg/Kg i.m. cada 4 semanas durante 6 meses] más o placebo (n=8) o el inhibidor de la aromatasa letrozole (2,5 mg/día oral; n=9) por 12 meses. Los resultados sugieren que el letrozole es mejor que el placebo en relación a la talla casi adulta obtenida, aunque los datos son difíciles de interpretar debido a que el blanco genético era mayor en el grupo tratado con letrozole. El estudio también mostró que la talla adulta predicha a los 18 meses de comenzar el tratamiento sobreestimaba la estatura casi adulta en unos 5 cm. Por lo tanto, los estudios sobre el uso de testosterona a baja dosis [39, 40] u oxandrolona [41] deben ser interpretados con cuidado si solamente reportan la talla predicha y no han hecho el seguimiento de los niños hasta la talla (casi-) adulta. Talla baja idiopática La EO no es parte del criterio diagnóstico en la definición actual de ISS: talla -2 SDS para referencias de edad apropiadas sin causa conocida [34, 42]. La EO está habitualmente atrasada en la ISS, con retraso medio aproximado de 1,5-2 “años” (rango 0-4) a los 8-11 años de edad [43, 44]. La ausencia de retardo en la EO es un argumento fuerte en contra de cualquier alteración del crecimiento, tal como deficiencia de GH, o hipotiroidismo. Un retardo importante de la EO puede ser un signo de “retardo constitucional del crecimiento y la pubertad” o deficiencia de GH, aunque el retardo de la EO no siempre significa que la pubertad estará también demorada. La radiografía de la mano-muñeca puede también dar información de síndromes y condiciones que excluyen a la ISS (ver sección sobre la interpretación de la radiografía de la mano). Debido a que aún no hay modelos de predicción desarrollados específicamente para niños con estatura baja, hay que ser cautos en la predicción de talla adulta de niños con talla baja: un retardo de 4 “años” se asocia con una sobre-predicción de 8 cm (calculada como la predicción con las tablas de Bayley-Pinneau [31, 43]. En las niñas, la predicción es generalmente más exacta que en los niños [31]. Si los niños con ISS son tratados con GH, la EO debe ser monitoreada con cuidado, preferentemente por la misma persona o por un sistema automático [17]. Un estudio dinamarqués que usó una dosis alta de 71 µg/Kg.día, la EO avanzó tan rápido como el crecimiento en SDS, así que la predicción de talla adulta al comienzo de la pubertad, así como la talla adulta alcanzada no fueron diferentes de los controles no tratados [45]. En contraste, utilizando dosis de 30-67 µg/Kg.día, hubo un efecto neto positivo [44, 46] o en un esquema de titulación de dosis usando IGFI [47]. La interpretación del efecto de la EO en el resultado a largo plazo del tratamiento de la ISS con GH depende del retardo inicial de la EO: el efecto promedio, comparando con controles no tratados, de tratamiento con dosis adecuadas (45 µg/Kg.día) fue 7 cm, pero fue de solamente 2 cm cuando no había retardo de la EO, y 10 cm en niños con retardo de 4 “años” {43, 44]. En conclusión, los niños con talla baja familiar y sin retraso de la EO mostraron la respuesta más pobre al tratamiento con GH [45]. Niños Bajos Nacidos Pequeños para Edad Gestacional Se hace diagnóstico de pequeño para edad gestacional (SGA) cuando un niño nace con un peso o longitud corporal ˂-2 SDS según su referencia étnica. Aproximadamente 3% de los recién nacidos no son capaces de crecer dentro del rango normal en los primeros 3 años de vida. Estos niños nacidos SGA sin crecimiento compensatorio [˂-2 SDS] a la edad de 1,3 years tienen alto riesgo de permanecer bajos. En los niños nacidos SGA, la EO está frecuentemente

retrasada hasta los 8 años de edad [48]. En niños no tratados, el retraso en la EO suele variar entre 1 [48] y 2 [49, 50] “años” y está un poco menos demorada de lo que se esperaría por su talla. Antes del comienzo de la pubertad, posiblemente durante la adrenarca, hay una aceleración rápida de la EO en muchos niños nacidos SGA. El empuje de crecimiento puberal ocurre frecuentemente temprano y reducido en magnitud y el retraso previo de la EO puede perderse súbitamente sin que se produzca el tiempo de crecimiento extra esperable por la EO anterior. Todavía no se ha desarrollado un modelo de predicción de talla probado para niños SGA. Esto es difícil porque el diagnóstico de SGA comprende a un grupo heterogéneo de condiciones conocidas y no conocidas. El crecimiento compensatorio de la EO en relación a la EC en un período de observación prepuberal de 3 años ha sido descrito como ˂1 “año” [49] o 1 “año” [48], con una gran variación individual. Bajo tratamiento con GH, se evaluó entre 1,0 [49] y 1,5 “años” [48, 50, 51]. Cuando mayor sea el retardo de la EO al comienzo del tratamiento mayor será la aceleración en el primer año de tratamiento con GH [49]. La dependencia de la dosis de GH ha sido controvertida: un estudio mostró ausencia de dependencia [49], mientras que un meta-análisis describió una maduración ósea acelerada con la dosis mayor [52]. Aún no se ha establecido si los niños SGA con falta de retraso de la EO tienen una respuesta más pobre a la GH. La maduración de la EO durante el tratamiento es proporcional a la ganancia de estatura: la relación ΔEO/ΔEC parece ser un buen indicador de la ganancia de crecimiento en 3 años [48]. Debe pensarse en reducir la dosis si la EO avanza más de 2 “años” en un año. Deficiencia de GH La EO está retrasada en niños prepuberales con deficiencia de GH con una media de 2±1 “años” a la edad de 6-10 años. En niños prepuberales, una EO que es igual o mayor a la EC está en contra del diagnóstico de deficiencia de GH (a menos que el comienzo de la deficiencia de GH sea muy reciente o que se haya acompañado de mayor secreción de hormonas sexuales). Es de esperar que la EO se acelere con el tratamiento con GH en niños con deficiencia de GH, en especial durante la pubertad. A pesar de este aumento, la EO permanece aún retrasada durante el tratamiento. En un estudio sueco de 283 niños prepuberales con deficiencia de GH, el retraso en la EO disminuyó desde -2,0±1,0 “años” al comenzar la GH, a -1,8, -1,5, y 1,2 luego de 1, 2, 3 años de tratamiento, respectivamente. Es de buena práctica monitorear la EO durante el tratamiento con GH. En particular, la EO debe ser monitoreada durante los dos primeros años del tratamiento independientemente del diagnóstico. Síndrome de Turner La ausencia del brazo corto del cromosoma X en el síndrome de Turner lleva a una haploinsuficiencia del SHOX asociado con talla baja de grado variable, desproporción esquelética, deformidad de Madelung, anormalidades epifisarias, maduración y crecimiento discordantes y deficiencias leves de la matriz y mineralización óseas [53]. Sin embargo, ninguna de estas alteraciones son tan severas como para perturbar la evaluación de la EO. Ya en 1938, Henry Turner [54] notó un retardo de la maduración en el paciente que describió por primera vez. Un retardo leve de la EO se ha encontrado en todos los estudios subsiguientes utilizando varios métodos de evaluación [53, 55-60]. Más precisamente, si no se ha iniciado ningún tratamiento, la EO parece estar atrasada en la primera evaluación luego del nacimiento, y mantiene más o menos este pequeño atraso hasta los 10 años de edad, y a partir de entonces el retraso aumenta drásticamente de acuerdo con la deficiencia de estrógenos de estas niñas. Las niñas prepuberales con síndrome de Turner que van a

iniciar tratamiento con GH habitualmente tienen una EO por debajo de la EC. La EO aumenta ligeramente durante los primeros años de tratamiento y luego permanece adecuada para edad hasta alrededor de los 10 años a partir de los cuales desciende profundamente hasta que se inicia la terapia con estrógenos. El reemplazo hormonal produce un avance de la EO a costa de la talla adulta, por lo que debe comenzarse a una edad normal [61]. Se ha propuesto iniciar los estrógenos a muy bajas dosis con parches de 17β-estradiol [62] pero el efecto de este tratamiento sobre la EO debe ser aún evaluado [63]. Insuficiencia Renal Crónica Una reducción del filtrado glomerular por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 se asocia frecuentemente con alteraciones del crecimiento [64]. El grado de deficiencia de crecimiento está influenciado por la enfermedad renal primaria tal como nefropatía hipo/displásica, glomerulopatía, nefropatía tubular o intersticial [64]. Los mecanismos que contribuyen a las alteraciones del crecimiento son malnutrición, acidosis metabólica, alteraciones electrolíticas, anemia renal, y alteraciones hormonales, incluyendo transtornos de los ejes somatotrófico y gonadotrófico, PTH, y metabolismo de la vitamina D (osteodistrofia renal) [64]. El frente de resorción en el cartílago de crecimiento simula un pseudo-crecimiento tanto en el radio como en el cúbito, sugiriendo que hay una disociación en la interfase donde se produce la osteogénesis [1]. El aumento del cartílago de crecimiento y la altura de la zona hipertrófica, que se correlacionan positivamente con los niveles de nitrógeno-úrea séricos en ratas urémicas [65], dificultan la evaluación de la EO. En la insuficiencia renal crónica la EO está atrasada, el empuje puberal de crecimiento comienza con 2,5 “años” de demora, y el período de crecimiento es subnormal, 1 año en varones, 1,5 años en mujeres) [66]. El SDS de talla se pierde gradualmente durante el empuje puberal de crecimiento, resultando en un déficit relativo de estatura de -2,9 SDS en varones y -2,3 SDS en mujeres [66]. La EO que está atrasada antes de la pubertad se acelera dramáticamente al comienzo de la pubertad debido al aumento de la sensibilidad del cartílago de crecimiento urémico a los esteroides sexuales [67]. Debido a que el crecimiento (proliferación) no puede mantener el ritmo de la diferenciación (maduración ósea). El potencial de crecimiento puede perderse irreversiblemente durante la pubertad en la insuficiencia renal crónica, llevando a una predicción excesiva de 3-10 cm de la talla adulta [68]. Conclusión En la parte 1 de esta revisión sobre el uso de la EO, nos hemos referido a temas técnicos relacionados con la evaluación de la EO y examinado su rol en el manejo pediátrico moderno de los niños con estatura baja. La EO es parte integral del estudio de estos pacientes y es esencial que haya una colaboración cercana con los radiólogos pediatras para descartar alteraciones subyacentes, tales como displasias esqueléticas. El advenimiento de las técnicas automáticas podría facilitar la estandardización y los estudios internacionales aunque más investigación en este campo es aún mandatorio. Agradecimientos Este estudio fue parcialmente posible gracias a los participantes en el Grupo de Trabajo sobre Maduración Esquelética: Kerstin Albertsson-Wikland (Sweden), Gary Butler (UK), Janina Caliebe (Germany), Noël Cameron (UK), Oliver Fricke, (Germany), Thomas Hertel (Denmark), Ze’ev Hochberg (Israel), Daniela Kiepe, (Germany), David D. Martin (Germany), John Pettifor, (South Africa), Moshe Phillip (Israel), Michael B. Ranke (Germany), Rick R. van Rijn (The Netherlands), Lars Sävendahl (Sweden), Hans Henrik Thodberg (Denmark), George Werther (Australia), Jan M. Wit (The Netherlands) and Angelika Zierl (Germany). La Reunión del Grupo del 2009 en Tübingen fue parcialmente apoyada por Novo Nordisk.

Declaración de Conflictos de Intereses Hans Henrik Thodberg es el propietario de Visiana, que posee y vende el producto médico BoneXpert para la determinación automática de la edad ósea. Los otros autores no tienen conflictos de intereses. Referencias 1 Hochberg Z: Endocrine Control of Skeletal Maturation. Basel, Karger, 2002. 2 Bass S, Pearce G, Bradney M, Hendrich E, Delmas PD, Harding A, Seeman E: Exercise before puberty may confer residual benefits in bone density in adulthood: studies in active prepubertal and retired female gymnasts. J Bone Miner Res 1998; 13: 500–507. 3 Huda W, Gkanatsios NA: Radiation dosimetry for extremity radiographs. Health Phys 1998; 75: 492–499. 4 Thorne MC: Background radiation: natural and man-made. J Radiol Prot 2003; 23: 29–42. 5 Jung H: The radiation risks from X-ray studies for age assessment in criminal proceedings. Rofo 2000; 172: 553. 6 Greulich W, Pyle S: Radiographic Atlas of the Skeletal Development of the Hand and Wrist, ed 2. Stanford, Stanford University Press, 1959. 7 Buckler JM: How to make the most of bone ages. Arch Dis Child 1983; 58: 761–763. 8 King D, Steventon D, O’Sullivan M, Cook A, Hornsby V, Jefferson I, King P: Reproducibility of bone ages when performed by radiology registrars: an audit of Tanner and Whitehouse II versus Greulich and Pyle methods. Br J Radiol 1994; 67: 848–851. 9 van Rijn RR, Lequin MH, Robben SGF, Hop WCJ, van Kuijk C: Is the Greulich and Pyle atlas still valid for Dutch Caucasian children today? Pediatr Radiol 2001; 31: 748–752. 10 Lynnerup N, Belard E, Buch-Olsen K, Sejrsen B, Damgaard-Pedersen K: Intra- and interobserver error of the Greulich-Pyle method as used on a Danish forensic sample. Forensic Sci Int 2008; 179: 1–6. 11 Johnson GF, Dorst JP, Kuhn JP, Roche AF, Davila GH: Reliability of skeletal age assessments. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1973; 118: 320–327. 12 Bull R, Edwards P, Kemp P, Fry S, Hughes I: Bone age assessment: a large scale comparison of the Greulich and Pyle, and Tanner and Whitehouse (TW2) methods. Arch Dis Child 1999; 31: 172–173. 13 Thodberg HH, Sävendahl L: Validation and reference values of automated bone age determination for four ethnicities. Acad Radiol 2010; 17: 1425–1432. 14 Thodberg HH, Kreiborg S, Juul A, Pedersen KD: The BoneXpert method for automated determination of skeletal maturity. IEEE Trans Med Imaging 2009; 28: 52–66. 15 Hussein R, Engelmann U, Schroeter A, Meinzer HP: DICOM structured reporting. Part 2. Radiographics 2004; 24: 897–909. 16 Tanner JM, Healy M, Goldstein H, Cameron N: Assessment of Skeletal Maturity and Prediction of Adult Height (TW3 Method), ed 3. London, WB Saunders, 2001. 17 Martin DD, Deusch D, Schweizer R, Binder G, Thodberg HH, Ranke MB: Clinical application of automated Greulich-Pyle bone age determination in children with short stature. Pediatr Radiol 2009; 39: 598–607. 18 Martin DD, Stahl K, Schweizer R, Thodberg HH, Ranke MB: Validation of BoneXpert in children with precocious puberty. Horm Res 2008; 70(suppl 1):73. 19 Martin DD, Sato K, Sato M, Thodberg HH, Tanaka T: Validation of the BoneXpert method for automated determination of bone age on Japanese children. Horm Res Paediatr 2010; 73: 398–404. 20 Martin DD, Neuhof J, Jenni OG, Ranke MB, Thodberg HH: Automatic determination of left and right hand bone age in the First Zurich Longitudinal Study. Horm Res Paediatr 2010; 74: 50–55. 21 Thodberg HH, Jenni OG, Ranke MB, Martin DD: Validation of bone age methods through prediction of final adult height. Horm Res Paediatr 2010; 73: 398–404. 22 Scanderbeg AC, Dallapiccola B: Congenital defects, malformation syndromes and skeletal dysplasias; in Guglielmi G, van Kuijk C, Genant HK (eds): Fundamentals of Hand and Wrist Imaging. Berlin, Springer, 2001.

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El Uso de la Edad Osea en la Prática Clinica – Part 2 David D. Martin a Jan M. Wit d Ze’ev Hochberg f Rick R. van Rijn e Oliver Fricke b

George Werther g Noël Cameron h Thomas Hertel j Stefan A. Wudy c

Gary Butler i Hans Henrik Thodberg k Gerhard Binder a Michael B. Ranke a a Pediatric Endocrinology and Diabetology, University Children’s Hospital, Tübingen , b Children’s Hospital, University of Cologne, Cologne , and c Paediatric Endocrinology and Diabetology, Justus Liebig University, Giessen , Germany; d Department of Pediatrics, Leiden University Medical Center, Leiden , and e Department of Radiology, Emma Children’s Hospital/Academic Medical Center Amsterdam, Amsterdam , The Netherlands; f Meyer Children’s Hospital, Rambam Medical Center, Haifa , Israel; g Department of Endocrinology, Royal Children’s Hospital Parkville, Parkville, Vic. , Australia; h Centre for Global Health and Human Development, Loughborough University, Loughborough , and i Institute of Child Health, University College London and University College London Hospital, London , UK; j H.C. Andersen Children’s Hospital, Odense University Hospital, Odense , and k

Visiana, Holte , Denmark Resumen Si se considerase utilizar un tratamiento para limitar la estatura en un niño con talla alta, la maduración esquelética es de gran valor en la selección de los pacientes apropiados para el tratamiento, determinación de la edad adecuada de comienzo, controlar el progreso del tratamiento, y determinar el efecto esperado sobre la talla adulta. En la pubertad precoz, es útil evaluar la maduración del hueso en el momento del diagnóstico inicial y comienzo del tratamiento, y a intervalos regulares durante el monitoreo del mismo. Junto con la estatura, la maduración ósea es un parámetro esencial para el monitoreo del tratamiento a largo plazo en la hiperplasia suprarrenal congénita. La determinación de la edad ósea (EO) en niños con displasias esqueléticas solo es posible en unas pocas anomalías y las estimaciones deben ser tratadas con precaución. Las radiografías de la mano y muñeca izquierda, sin embargo, son esenciales para el diagnóstico de muchas anomalías esqueléticas. La mineralización del hueso y la medición de la longitud, ancho, espesor y espesor cortical del hueso debe ser siempre evaluada en función del la estatura del niño y su EO, especialmente alrededor de la pubertad. No se recomienda la utilización de la maduración esquelética, evaluada solamente por una radiografía, para estimar la edad cronológica ante autoridades inmigratorias o cortes judiciales criminales. Introducción

La parte 1 de esta revisión se ocupó de los temas siguientes: la dosis de radiación mínima involucrada en la radiografía de mano-muñeca necesaria para evaluar la maduración ósea [también llamada maduración esquelética o edad ósea, EO], los distintos métodos de evaluación utilizados actualmente en la rutina clínica y el uso de esta evaluación en niños con estatura baja de varias etiologías. La parte 2 se refiere al uso de las radiografías en niños con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), displasias esqueléticas, y edad cronológica desconocida, y con la posibilidad de usar la EO para evaluar la densidad mineral ósea y una posible tendencia secular. Talla Alta En algunos países, los niños con estatura extremadamente alta tienen la opción (discutida y controversial) de recibir un tratamiento con esteroides sexuales para acelerar la fusión de las epífisis o la lesión del cartílago de crecimiento para limitar la talla adulta. Las estimaciones de la maduración ósea como un medio de calcular el potencial de crecimiento residual es de gran valor en la evaluación clínica y la investigación relacionada con la talla alta, para:

(1) La selección de los pacientes que serán tratados (2) La elección del momento apropiado para el comienzo del tratameinto (3) El control del progreso del tratamiento, y (4) La determinación del efecto del tratamiento sobre la talla adulta

Siempre debe ser considerada la relación entre maduración ósea y talla: los niños altos suelen tener una EO levemente avanzada de acuerdo con su “avance” en estatura. En una comparación de los métodos de predicción de talla adulta en niños altos, Joss y co. [1] concluyeron que no hay un método mejor o más exacto: tanto el método de Tanner-Whitehouse mark II como el de Bayley-Pinneau tienden a sobreestimar la talla adulta a varias EOs, especialmente el método de Bayley-Pinneau hasta una maduración ósea de 12 “años” en varones y 14 “años” en niñas. Binder y co. [2] encontraron una sobre predicción de solamente 0,14 cm (±3,10) en niñas y 1,86 cm (±4,37) en niños. El tratamiento temprano con estrógenos a altas dosis (en niñas) o testosterona (en niños) pudo reducir la talla adulta entre 2 y 10 cm en la mayoría de los estudios con seguimiento breve entre 1950 y 1990, los cuales estuvieron, sin embargo principalmente basados en predicciones de talla basadas en EOs. En un gran estudio retrospectivo dinamarqués de niñas todas con predicciones de talla adulta mayor de 181 cm, la media de reducción total (±ES) fue 5,9 (0,2), 5,3 (0,1) y 4,4 (0,2) cuando fueron tratadas con 0,5, 0,25, y 0,1 mg de etinil-estradiol por día, respectivamente. El grupo 1 (n = 263) fue tratado durante 2,02 (0,03) años, el grupo 2 (n = 178) durante 1,85 (0,04) años, y el grupo 3 (n = 98) durante 1,63 (0,05) años. Expresado en relación al período de tratamiento, la reducción de la talla adulta fue 3,0 (0,1), 3,1 (0,1), y 2,9 (0,2) cm/año, respectivamente. Todas las niñas fueron tratadas con etinil estradiol como dosis diaria única, y se agregó progesterona los primeros 10 días de cada mes. Por lo tanto, 0,1 mg de etinil estradiol diario durante 20 meses para reducir la talla adulta. es suficiente. Entonces se hizo la recomendación de comenzar el tratamiento a una maduración de huesos de aproximadamente 12 “años” [3] – aunque en niñas muy altas debería comenzarse antes para conseguir un efecto que valga la pena. En un estudio australiano, la talla adulta, comparada con la predicción de Bayley-Pinneau derivada del Atlas de Greulich-Pyle fue sub-estimada en una media de 1,86 (8.0 0,18) cm en el grupo no tratado, mientras que el grupo tratado terminó 2,13 cm (8 0,2) cm por debajo de la predicción pre-tratamiento. La regresión multivariada mostró que la maduración esqulética pre-tratamiento predijo fuertemente el resultado. Para eliminar el “bias” del modelo de predicción de talla, se hizo un análisis comparativo de muestras apareadas basado en la predicción de talla adulta de 108 pares tratados y no tratados. Se determinó un efecto del tratamiento de 2,4 cm (CI de 95% -3,2 a 1,8) de

reducción en la talla adulta, la EO pre-tratamiento predijo fuertemente el resultado, con 6 cm de reducción si el tratamiento comienza a la EO de 10, con 1 cm de reducción por cada “año” posterior de EO al comenzar [4]. En un estudio retrospectivo de Tübingen que utilizó una dosis oral de 7,5 mg de estrógenos conjugados (más 5 mg de dihidrogesterona durante 10 días por mes), la media del efecto corrector para reducir la talla en niñas fue 3,6 cm (rango 11,9 a -3,3 cm) comparando con niñas no tratadas. El tratamiento fue bien tolerado [2]. En varones, usando 500 mg de enantato de testoaterona IM cada 2 semanas [2], la media del efecto corrector para reducir la talla fue 4,4 cm (rango 14,2 a -5,2). Finalmente, en ambos sexos la terapia fue significativamente más efectiva cuando se comenzaba a edades óseas y cronológicas más tempranas, obteniéndose solamente 1 cm de beneficio cuando se iniciaba la terapia a los 13,5 “años” de EO en niñas y 14,5 en varones. También en el estudio de Drop y co. [5], quienes encontraron un efecto negativo sobre la predicción cuando el tratamiento se comenzó a una EO mayor de 14 “años”. Todavía no hay consenso sobre cuándo debe ser interrumpido el tratamiento: mientras que Brämswig y co. [6] advocaron y aún practican [Brämswig, per. comunic.] un tratamiento de 6 meses solamente, otros recomiendan no interrumpir la terapia hasta que no se cierren las epífisis de la mano para evitar el crecimiento post-tratamiento [5], y otros aún, se basan solamente en la velocidad de crecimiento para interrumpir la terapia. Publicaciones recientes de Australia [7] y los Países Bajos [8] han indicado que el tratamiento con estrógenos en la adolescencia podría estar asociado con una mayor probabilidad de problemas de fertilidad, lo que desalienta la utilización de los estrógenos con este propósito. En los hombres, el tratamiento de la talla alta con andrógenos no parece afectar a la paternidad o a la calidad del semen pero los niveles de testosterona del suero disminuyen [9]. En conclusión, la necesidad de un tratamiento para atenuar el crecimiento de los adolescentes con talla alta es limitada y se han publicado efectos adversos a largo plazo, por lo que el tratamiento no es recomendado en la mayoría de los casos. Sin embargo, los endocrinológos pediatras se encuentran regularmente con pacientes que desean una disminución de su talla adulta, por lo que se podría aún tenerse en cuenta este tratamiento, o terapias alternativas como la epifisiodesis quirúrgica en casos extremos. La evaluación de la EO es de una ayuda invalorable en el proceso de decisión en estas circunstancias. Trastornos de la Pubertad El rol fundamental de los esteroides sexuales en la maduración del hueso es obvio a partir de le retraso marcado de la maduración esquelética de los niños con retardo puberal y su adelanto en niños con pubertad precoz (PP). El efecto de los esteroides sexuales se sobrepone a todos los otros efectos, por lo que la maduración del hueso durante la adolescencia pierde su relación con la edad cronológica del niño y correlaciona con los estadios puberales. De tal manera que la diferencia morfológica entre una EO de una niña de 12 y 13 “años” difiere mucho más que la de una EO entre 6 y 7 “años”. Debido a que el estrógeno es el agente involucrado en la maduración y cierre del cartílago de crecimiento epifisario en ambos sexos [10], se pueden usar los inhibidores de la aromatasa para demorar la maduración ósea. Se ha encontrado que esto es útil en las formas de PP independiente de GnRH, tales como la testotoxicosis (familiar y limitada a los varones) [11] o el síndrome de Peutz-Jeghers [12]. Se han llevado a cabo ensayos clínicos randomizados y controlados con placebo utilizando inhibidores de la aromatasa en varones con pubertad retrasada [13], talla baja idiopática [14, 15] o deficiencia de hormona de crecimiento [16] que también han mostrado un aumento en la predicción de talla adulta, pero su uso en estas y otras indicaciones en pediatría no está generalizada y se la considera experimental. Se necesitan más estudios para establecer si la talla

adulta que se logra en algunos niños con talla baja puede ser mejorada por los inhibidores de la aromatasa, y que rol juega la evaluación de la EO en las decisiones terapéuticas en este contexto [17-20]. Pubertad Precoz La PP se define habitualmente como el comienzo de la pubertad antes de los 9 años en varones y 8 años en niñas. En general se sub-categoriza en central (dependiente de gonadotrofinas) y periférica (independiente de gonadotrofinas o pseudo-PP), mientras que el comienzo temprano de desarrollo mamario en niñas o de desarrollo genital en varones es el criterio esencial de la PP. Hay varias otras características clínicas, tales como aumento de la velocidad de crecimiento, aumento de la maduración esquelética y crecimiento uterino. El diagnóstico de PP y sus sub-categorías se basa en el examen físico, análisis del crecimiento, evaluación de la velocidad de crecimiento, ecografía del útero y de las gónadas y pruebas hormonales. Debido a que la exposición prematura a los esteroides sexuales en la PP es la causa de la maduración acelerada del hueso, la evaluación de la maduración esquelética es parte del estudio inicial de todo niño con aparición temprana de los signos de la pubertad. La definición de PP rápidamente progresiva incluye la maduración rápida del hueso (>2 DS para edad), mientras que en las variantes de la pubertad (adrenarca precoz, telarca precoz) es usualmente solamente 1-2 DS sobre la edad cronológica [21]. Sin embargo, cuando la PP se diagnostica tempranamente, puede haber solamente un ligero avance de la EO. En algunos niños la progresión de la PP central puede no ser sostenida o muy lenta, con velocidades de maduración del hueso y crecimiento cercanos a lo normal, y con preservación de la predicción de talla adulta. Por lo tanto, ocasionalmente se requiere un monitoreo repetido de la EO en lugar de comenzar inmediatamente el tratamiento, y en algunos casos puede servir para reasegurar al médico que no es necesario el tratamiento. En niñas mayores de 6 años al diagnóstico de PP central, la aceleración de la EO posteriormente al tratamiento y la fusión temprana de las epífisis compromete el potencial de talla adulta [22]. El momento adecuado para interrumpir el tratamiento con aGnRH en la PP central está también relacionado con la EO. Ha sido demostrado que la capacidad de crecimiento residual en niños tratados por PP central es óptima si el tratamiento se interrumpe a la EO de 12-12,5 “años” [23-25]. Sin embargo, se necesita tomar en consideración a la maduración ósea porque una EO de aproximadamente 12 “años” puede observarse a edades cronológicas diferentes y porque la ganancia de talla luego del tratamiento depende de la edad a la cual se comenzó el tratamiento: solamente las niñas diagnosticadas con PP central, tratadas antes de los 6 años de edad cronológica y con tratamiento suspendido a una EO de 12 “años” alcanzan la estatura que se había predicho al interrumpir el tratamiento, logrando llegar a la talla blanco [22]. En la práctica, el tratamiento con agonistas de GnRH se interrumpe frecuentemente en forma individual, de acuerdo con el desarrollo puberal de los pares de la paciente y de la historia familiar, con una pequeña demora si uno intenta alcanzar la talla adulta máxima. Los esteroides sexuales afectan mucho más a los huesos cortos que a los huesos largos o los huesos del carpo [26]. Por lo tanto, Vejvoda y Grant [27] encontraron que los huesos cortos habían avanzado más rápido que los huesos del carpo en 9 pacientes con PP. Estudios más recientes con la misma cohorte de Tübingen publicados por Martin y co. [28] apoyan esta afirmación y muestran además que los huesos del carpo casi no responden al tratamiento con aGnRH y siguen madurando en comparación con los huesos cortos (que responden al tratamiento mostrando mínima maduración). Esto implica que el carpo es menos útil que los huesos cortos para el diagnóstico o el control del tratamiento en las alteraciones de la pubertad. Los estrógenos parecen tener una influencia más intensa y más rápida sobre el cartílago de crecimiento epifisario que sobre el crecimiento

aposicional de los huesos del carpo [28]. El enlentecimiento de la maduración del hueso contribuye a mejorar la talla adulta en la PP central. Debido a que los signos externos de la pubertad tales como el desarrollo mamario el mayor tamaño de los testículos y del pene no retroceden completamente, la maduración del hueso durante el tratamiento es un instrumento importante de monitoreo. La detección de una maduración ósea acelerada durante el tratamiento requiere una rápida re-evaluación del cumplimiento del tratamiento [29]. Los métodos ampliamente usados de predicción de talla adulta, Bayley-Pinneau y Tanner-Whitehouse, deben ser aún validados en niños con PP. Se ha detectado una sobreestimación de la talla adulta entre 4 y 13 cm en niñas tratadas y no tratadas [30, 31]. En niñas tratadas, las predicciones de aumento de estatura dada por el tratamiento secundarias a la desaceleración de la maduración del hueso han sido mayormente optimistas [22]. La EO es por tanto una herramienta útil en el diagnóstico monitoreo de los niños con PP, siempre que se reconozcan sus limitaciones en la práctica clínica. Hiperplasia Suprarrenal Congénita La HSC es una enfermedad metabólica autosómica recesiva. En la mayoría de sus formas, la formación excesiva de andrógenos lleva a una virilización de grado variable y a una (pseudo) PP. En algunas formas raras de HSC, la formación de esteroides sexuales está reducida o ausente; en estas entidades la formación de hueso está típicamente demorada [32]. El rol de los andrógenos – vía la aromatización local a estrógenos – está bien establecida a partir de su rápido impacto medurativo sobre el desarrollo del hueso en niños con HSC. El efecto es máximo en los huesos cortos (dedos y metacarpianos), intermedio sobre el cuboide (carpo) y mínimo en los huesos largos (radio y cúbito) de la mano/muñeca [26]. Si no se trata, la sobreproducción de andrógenos de la HSC lleva a una aceleración del crecimiento y maduración del hueso. Típicamente, las características de la maduración esquelética muestran un avance relativo de las falanges sobre el carpo [34-38]. Sin embargo, es interesante notar que la maduración del hueso en la HSC virilizante no tratada no está acelerada en los dos primeros años de la vida [26, 39, 40]. El lograr una talla normal es uno de los objetivos principales en el tratamiento de la HSC. Esto consiste primariamente en administrar al paciente suficiente cantidad de glucocorticoides y, si es necesario, mineralocorticoides, para suprimir la producción excesiva de andrógenos mediados por ACTH – monitoreados por la medición continuada de metabolitos de ciertas hormonas clave para el diagnóstico, la talla, el peso, y la maduración ósea. En este tratamiento es un desafío especial el encontrar la dosis correcta porque sobre-dosis de glucocorticoides moderadas afectarán el crecimiento y la maduración ósea [36, 38, 41-43]. En un meta-análisis de 18 estudios llevados a cabo entre 1977 y 1997 se encontró una talla adulta media de -1,37 SDS debajo de la respectiva media de la población luego del tratamiento con glucocorticoides [41]. Por lo tanto, la evaluación de la maduración ósea es útil tanto en la evaluación diagnóstica como en el seguimiento del tratamiento en los niños con HSC [44]. Para un control óptimo, la talla y el peso deben medirse cada 3 meses y la maduración ósea al menos una vez por año. Displasias Esqueléticas Las displasias esqueléticas son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan principalmente el esqueleto; la incidencia total estimada es 1 caso cada 4000-5000 nacimientos. Casi todas llevan a talla baja severa o moderada, usualmente desproporcionada. La acondroplasia es uno de las alteraciones

más frecuentes (1 en 25000 nacimientos). La estatura adulta media en esta enfermedad es alrededor de 131 cm en los hombres y 124 cm en las mujeres. La determinación de la EO en niños con displasia esquelética es solamente posible en unos pocas alteraciones y las evaluaciones deben ser tomadas con reservas. Las radiografías de la mano izquierda son, por otra parte, parte del estudio del esquelético y esenciales en el diagnóstico de muchos trastornos esqueléticos. Es importante conocer que el diagnóstico de una displasia esquelética puede ser muy difícil – y que en muchos casos se requiere una estrecha colaboración entre el pediatra, el genetista clínico y el radiólogo pediatra. Está indicado realizar una búsqueda radiológica completa del esqueleto en todos los pacientes con talla baja desproporcionada, como se ha revisado recientemente [45]. La EO y la Evaluación de la Masa y Densidad Mineral Ósea. Es ahora bien conocido en la densitometría del hueso que en niños, se necesitan utilizar los escores Z en lugar de los escores T [46, 47]. El problema del escor Z yace en el hecho de que compara el paciente con un grupo de niños de la misma edad cronológica lo que no refleja necesariamente la estatura o la maduración de ese individuo. Aunque valores de referencia para densidad mineral ósea de niños en relación con la maduración no están aún disponibles, en la densitometría ósea tiene sentido usar la maduración ósea [48]. Para evitar errores en la interpretación de la masa o la densidad mineral ósea se deben tomar en cuenta la masa muscular o la fuerza [49] y también la talla y la EO. Estimación de la Edad Cronológica Cuando No Se Conoce la Fecha de Nacimiento. Los pediatras suelen enfrentarse con la incómoda situación de tener que estimar la edad cronológica de un niño para las autoridades de inmigración o en las cortes criminales. La lectura automática de la EO puede contribuir a la estandarización de la estimación de la EO pero no resolverá el problema ya que precisamente aquellos niños para los que se requiere conocer su edad han tenido una vida compleja y desventajosa desde los aspectos socioeconómicos, étnicos, genéticos y nutricionales- todos factores que pueden tener un impacto en la EO [50]. No se han desarrollado aún modelos sobre la base de estos parámetros en las poblaciones relevantes. Dada la falta de evidencia y el impacto socio-económico de esta evaluación (no médica), estimar una edad para las autoridades de inmigración o las cortes criminales no tiene fundamento científico y no debería ser hecho. [51-53]. EO y Tendencia Secular en el Crecimiento y el Desarrollo Puberal Las evidencias sobre la existencia de una tendencia secular en la reducción de la edad a la que se adquieren varios indicadores centrales de la pubertad es muy variable de región en región. La edad de la menarca ha ido disminuyendo consistentemente durante el siglo XX, pero hay indicios de esta tendencia está disminuyendo en los países del norte de Europa, sugiriendo que se está alcanzando la edad mínima [54]. Otros registros detallados muestran mucha variación. Una amplia observación en los EE UU de estudios nacionales y registros individuales de pediatras locales demuestran una caída de la edad de inicio de la pubertad, sin reducción de la edad de finalización, implicando que el proceso de la pubertad se está volviendo más prolongado en la generación actual [55]. Estos hallazgos se han observado también en una cohorte dinamarquesa histórica y contemporánea seguida longitudinalmente [56, 57]. Se ha notado un aumento de tamaño en la generación actual, pero la ganancia de peso no fue suficiente para explicar la tenencia. Estos hallazgos no son

evidentes en poblaciones socialmente menos favorecidas como en muchachos de Chapaevsk, Rusia [58]. Por lo tanto, ¿qué efecto se ve en la velocidad de maduración de la EO?. Los niños chinos urbanos de Beijing muestran una maduración ósea más temprana con un pico en la aceleración de la EO más temprano en los estándares de TW3 en comparación con los niños chinos rurales, el estatus adulto se logra 2 años antes [59]. Las características de la maduración en Beijing son similares a la de la capital japonesa Tokyo. Una tendencia similar hacia la maduración más temprana se vió en el estudio de crecimiento de Madeira [60]. La maduración del radio y del cúbito y los huesos cortos se produjo más temprano en los varones, pero ambos sexos demostraron un avance de 2 años en la edad del pico de velocidad de maduración del hueso. Interesantemente, esta tendencia fue solamente apenas aparente en los huesos del carpo. Parte de las variaciones en el grado de avance de la maduración esquelética puede ser atribuida a los métodos de estimación de la EO. Comparando dos sistemas, el método TW3 resulta en una estimación de la EO más avanzada en la misma radiografía que el método de Fels [61], mientras que el viejo sistema TW2 puede subestimar la EO en forma significativa [62]. Por lo tanto hay evidencias mixtas en la demostración de la existencia de una tendencia secular en el desarrollo puberal con una alteración en el comienzo y también en el tempo de la pubertad. Esta tendencia secular parecería también estar presente en la maduración esquelética. El aumento del peso y talla de los niños contemporáneos es solamente uno de los parámetros asociados, no está claro si hay un efecto directo de la obesidad per se sobre el adelantamiento de la pubertad y de la maduración esquelética en la parte más afluente del mundo. Las implicancias de esta tendencia y el reajuste de los cambios poblacionales observados en condiciones patológicas necesita mayores estudios. Conclusión En la parte 2 de esta revisión sobre el uso de la maduración ósea en la práctica clínica, hemos examinado el rol de la evaluación de la EO en el manejo pediátrico moderno de la talla alta, la PP y la HSC, y discutido la tendencia secular. Aunque la evaluación de la maduración ósea manual es la principal herramienta usada en estas condiciones, las técnicas automáticas más recientes pueden aportar avances en este campo y facilitar estudios y estandarizaciones internacionales. Agradecimientos Este studio se debe en parte a el aporte de los participantes en el International Workgroup on Skeletal Maturity: Kerstin Albertsson- Wikland (Sweden), Gary Butler (UK), Janina Caliebe (Germany), Noël Cameron (UK), Oliver Fricke, (Germany), Thomas Hertel (Denmark), Ze’ev Hochberg (Israel), Daniela Kiepe, (Germany), David D. Martin (Germany), John Pettifor, (South Africa), Moshe Phillip (Israel), Michael B. Ranke (Germany), Rick R. van Rijn (The Netherlands), Lars Sävendahl (Sweden), Hans Henrik Thodberg (Denmark), George Werther (Australia), Jan M. Wit (The Netherlands) y Angelika Zierl (Germany). El 2009 Meeting del Workgroup en Tübingen fue parcialmente apoyado por Novo Nordisk. Declaración de Conflictos de Intereses Hans Henrik Thodberg es el propietario de Visiana, que posee y vende el producto médico BoneXpert para la determinación automática de la edad ósea. Los otros autores no tienen conflictos de intereses.

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