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Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna

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CAPITULO 3

EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA

La descripción de aspectos anatómicos y fisiológicos básicos del Sistema Autónomo está más

allá de los alcances de este libro. En este capítulo se estudiarán aspectos de la participación del SNA en

la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC).

Ha sido dicho en el Cap. 2 (Introducción a la

Fisiopatología de la IC), que la secuencia de modificaciones

fisiopatológicas puede ejemplificarse por las adaptaciones

observables cuando se produce una caída del volumen

minuto o una hipovolemia. La disminución del VM genera -

por vía de supresión de la inhibición que fisiológicamente

ejercen los barorreceptores (BR) - activación del Sistema

Nervioso Simpático (SNS), que se pone de manifiesto por

mayor producción de su neurotransmisor, la Nor-Adrenalina

(N-A); su sinónimo es Nor-epinefrina. El simpático y el

parasimpático (SNP); integrantes del Sistema Nervioso

Autónomo (SNA), controlan la función cardiovascular.

EL SNS es un importante regulador de la función cardiaca

cuando hay mayor demanda metabólica de los tejidos

periféricos, como ocurre durante el ejercicio. El corazón tiene

abundante inervación simpática que le permite producir la

mayor parte de la N-A que utiliza. La N-A es sintetizada en

las terminaciones nerviosas, como producto final de una

cascada a partir de tirosina y luego dopamina. Queda almacenada en gránulos en la pre-sinápsis,

protegida del poder destructor de la monoaminooxidasa (MAO) que se ubica en la hendidura sináptica.

Solo una escasa cantidad de N-A es producida en la médula suprarrenal (la suprarrenal produce

fundamentalmente adrenalina)[1-4]. Fig. 3-1 y 3-2 Ante un estímulo se libera N-A - que se liga al receptor ubicado en la membrana celular- que después

de algunos pasos previos produce AMPc, activando éste a la Proteín-Kinasa A, que fosforilando a

canales de Ca++ de la membrana celular (Ver más adelante:”Catecolaminas y receptores”) promueve la

entrada de este ión en la célula.

Puede decirse que el simpático da una señal activadora para el miocardio, que es contrabalanceada

por la actividad vagal muscarínica, que inhibe o atenúa el efecto adrenérgico. En el SNP el

neurotransmisor que actúa sobre los receptores muscarínicos es la acetilcolina. Entre ambos modulan las

Figura 3-1. Acción N-A sobre receptores pre y postsinápticos. N-A formado a partir de tirosina, DOPA intermedia. Facilitación por la Ang II, inhibición por el receptor muscarínico. La estimulación de α-2 presináptico inhibe formación de N-A. La estimulación de α-1 genera vasoconstricción por medio de IP3 (inositol 3 fosfato)


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funciones lusitrópicas, inotrópicas y cronotrópicas del corazón. El SNS también participa en el

remodelado ventricular y en la hipertrofia ventricular.

En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de activación simpática, la activación de receptor

muscarínico disminuye el volcado de N-A, efecto no observable en pacientes con función ventricular

conservada, mientras que el bloqueo con atropina aumenta el volcado en aquellos con función ventricular

normal, sugiriendo que el tono parasimpático tiene efecto inhibidor sobre la actividad simpática en

normales. Pero ese efecto no se observa en casos de IC[5] .

Las terminaciones simpáticas liberan además

al Neuropéptido Y que interactúa con sus

receptores (Y1 a Y5) , de los cuales varios se

encuentran en el corazón y vasos sanguíneos[6].

Tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos

negativos, mediado por la activación de la

proteína Gai, y vasoconstrictor al potenciar a los

agonistas α1-adrenérgicos y a la Ang II. Estimula

la hipertrofia miocítica y la angiogénesis, y

estimula el apetito. En miocitos de rata el NPY

aumenta la velocidad de la despolarización en el potencial de acción y reduce la duración en el potencial

de acción de I(Ca-L), I(Na/Ca) e I(to), contribuyendo a la reducción de la contracción[7]. Estos efectos son

opuestos a los de la N-A sobre los canales iónicos de los miocitos.

La hiperactividad simpática puede con el tiempo alterar la función cardiaca por diversos mecanismos,

dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de permeabilidad del sarcolema y

muerte miocítica. La mayoría de los investigadores estiman que esos efectos son mediados por los

receptores beta-adrenérgicos. La estimulación

crónica de los receptores alfa-adrenérgicos provoca

cambios en el fenotipo miocítico[8]. Los cambios de

genes fetales se asocian con cambios recíprocos en

la expresión de genes adultos involucrados en la

homeostasis del calcio, como por ejemplo el de

SERCA2a. .

En el SOLVD (Studies Of Left Ventricular

Dysfunction)[9] se ha demostrado la presencia de

aumento temprano (del 35%) de la N-A en los casos

de disfunción ventricular izquierda (DVI) asintomática

y se ha visto además mayor tráfico adrenérgico hacia

los músculos. Rundquist[10] ha demostrado que en la IC hay un aumento de la actividad adrenérgica

cardiaca anterior al aumento de actividad simpática en todo el organismo o en el riñón, sugiriendo que la

Cuadro3-1. Efectos adrenérgicos adversos en la IC

o Vasoconstricción periférica arterial y venosa o Aumento del trabajo cardiaco y consumo de

oxígeno o Activación del SRA o Estimulación de la producción de endotelina o Retención de sodio y agua o Hipertrofia y remodelación cardiaca o Taquicardia y otras arritmias o Toxicidad miocárdica (sobrecarga de Ca++,

apoptosis)

Figura 3-2. La N-A formada en la presinápsis pasa a la hendidura sináptica dirigiéndose hacia sus receptores , beta-1 y beta-2. El beta-2 presináptico favore la formación de N-A, mientras que el alfa-2 presináptico la inhibe


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hiperactividad adrenérgica cardiaca es la respuesta neurohormonal más precoz. Las catecolaminas

circulantes aumentan en relación al grado de discapacidad, predominando netamente la N-A sobre la

adrenalina, confirmando el origen neuronal de los neurotransmisores. Contribuye el aumento del volcado

sináptico de N-A juntamente con disminución de la recaptación, por lo cual la actividad adrenérgica

incrementada es al menos parcialmente responsable de la alta N-A circulante.

La adrenalina (A) es sintetizada a partir de la N-A en una reacción catalizada por la feniletanolamina

N-metiltransferasa (PNMT [siglas en inglés]). Esta vía es la existente en el embrión, antes de la formación

de A por las células cromafines (que es el sitio de la síntesis de A en adultos). Su concentración

plasmática en reposo es <80 pg/ml. La liberación de A por la médula suprarrenal sería una de las

primeras respuestas al ejercicio dinámico y a otros estresantes, aunque no es clara su participación. La A

está concentrada en la médula suprarrenal pero al mismo tiempo está presente en otros tejidos orgánicos

tales como el corazón y vasos sanguíneos. Es potente agonista de los receptores β2-adrenérgicos. Según

Bao y col., la A es requerida para las respuestas de la presión arterial y del llenado ventricular a los

estresantes, pero no participa en la taquicardia durante estrés o en la función cardiovascular normal

durante el reposo. La A mejora la vasodilatación en ejercicio al estimular receptores β2-adrenérgicos . La

producción suprarrenal de A disminuye con la edad[11].

En la modulación central del tono simpático y regulación autonómica de la circulación periférica, es

fundamental el rol del transportador de N-A (Nor-epinephrine transporter = NET). La casi totalidad de la

remoción de N-A cardiaca se produce a través del NET[12].

La activación del SNS genera vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca (FC) y de la

contractilidad miocárdica y estimulación renal. Las concentraciones plasmáticas de N-A están también

influenciadas por cambios neuronales en su liberación y recaptación y alteraciones en su depuración

metabólica[13]. Como ha sido dicho más arriba el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea

con los efectos adversos que la activación adrenérgica produce[14].. Cuadro 3-I Existe cierta coordinación de la regulación de la activación del SNS y del Sistema Renina

Angiotensina (SRA). Sin embargo no existe una correlación estricta entre niveles de N-A y gravedad de

alteraciones hemodinámicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronóstico. La actividad

simpática muscular se correlaciona con el índice de trabajo sistólico, pero no se correlaciona

inversamente con la Fracción de eyección (Fr.Ey.)

Se ha constatado que la aldosterona se encuentra aumentada en el hipotálamo en ratas con IC

inducida por isquemia[15]. Además se ha visto que la inhibición de mineraloreceptores (MR) en el

hipotálamo reduce la expresión de Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA) y del receptor AT-1,

elementos esenciales del SRA cerebral, y reduce la generación de ROS en el Núcleo Paraventricular

(regulador del SNS) en ratas con IC. Estos hallazgos indicarían que la aldosterona suprarrenal,

circulando paralelamente con la Angiotensina II, aporta señales al cerebro para que aumente la actividad

del SRA y a su vez del SNS, en IC.


30

Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC[1-4]

, se observa disminución de las

respuestas cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la gran desorganización del sistema

nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardíaca: la actividad vagal está

reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan adecuadamente; estos muestran

luego de la inyección de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede

en condiciones normales y hay disminución de la variabilidad de R-R en el paciente en reposo.

Existe disminución de la modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la FC (VFC)[14]. La

VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitores de mala evolución.

En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and Dobutamine

or Nesiritide Therapy) se estudió la relación entre la VFC y las neurohormonas, encontrándose que la

reducción de la misma se asocia con niveles aumentados de N-A en pacientes con IC[16].

La anormalidad más precoz de los barorreflejos es la reducción del alargamiento del intervalo R-R del

ECG, cuando se producen elevaciones farmacológicas de la presión arterial[4]. Puede además observarse

vasodilatación en vez de vasoconstricción en vasos del antebrazo ante la prueba de basculación con

cabeza arriba (head-up tilt) y falta de aumento de niveles de N-A, en caso de reducción del volumen

circulante central.

Esler y col.[17]

destaca tres jalones en la historia de la investigación sobre la participación del SNS en

la IC: El primero fue cuando se dijo que la concentración del neurotransmisor N-A está disminuida en el

corazón insuficiente (se decía que había una denervación cardíaca); el segundo cuando se demostró que

hay un aumento de la concentración plasmática de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la

activación del SNS. Y el tercero cuando se llegó a la conclusión que el pronóstico se correlaciona

directamente con la concentración plasmática de N-A, teniendo menor supervivencia los con mayores

concentraciones.

El flujo simpático no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u órganos con

activación simpática aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida. El

aumento de los niveles plasmáticos de N-A puede deberse a reducción de su depuración plasmática, al

aumento de su producción por facilitamiento presináptico, o a la regulación regional no uniforme, con

aumento en la descarga simpática neural central a algunos órganos y tejidos pero no a otros. El aumento

de N-A plasmática marca el incremento de la actividad simpática y del infllujo simpático a los músculos

esqueléticos; esto en relación con la gravedad de la IC[18-24]

. Puede decirse entonces que las respuestas

simpáticas no son iguales en todas las regiones, pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores

simpáticos mientras otras no.

La hiperactividad simpática sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col.[21]

, destacan el

efecto nocivo de esa hiperactividad en pacientes con IC severa y hacen hincapié en la posibilidad de

protección que podrían ejercer los bloqueantes beta y los supresores centrales del SNS. Es muy

probable que los grados mayores de activación simpática cardíaca que se observan en la IC grave

pueden ser una consecuencia refleja de las presiones de llenado elevadas[22]

. La distensión de ciertos


31

mecanorreceptores cardíacos puede provocar aumento del tono simpático cardíaco. La distensión de la

aurícula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a través de un reflejo vagal-

aferente simpático-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de hipertensión pulmonar

hay aumento de la actividad simpática a nivel muscular[23]

.

Es importante la presencia del Factor de Crecimiento Nervioso (siglas en inglés NGF) pertenece a la

familia de la neurotrofina, fundamental en la diferenciación, supervivencia y actividad sináptica del SNS

cardiaco: la falta de este factor como ocurre

en la diabetes causa una neuropatía

sensorial[23].

Los mecanismos dependientes del

Sistema Nervioso Central (SNC) que

intervienen en la actividad del SNS (aSNS)

son[23-25]

: 1) El SNS muscular, que ejerce

una acción simpaticoexcitatoria en el SNC

(la Ang II impide la inhibición del SNS

muscular). 2) Los aumentos de insulina

plasmática que aumentan la actividad

simpática, residiendo esta acción en el SNC.

3) La presencia de opioides endógenos que inhiben los barorreflejos. 4) el óxido nítrico (NO) que actúa

en el SNC inhibiendo la aSNS.

El mecanismo de la activación del SNS en la IC no está completamente esclarecido; probablemente

interviene una regulación cardiovascular refleja anormal, y también pueden ser importantes mecanismos

vinculados a la producción de Angiotensina II y NO[25]. La Ang II es estimulador del simpático en el SNC

en modelos animales de IC, mientras que el NO es inhibidor. Este efecto estimulante de la Ang II no pudo

ser demostrado en humanos por Goldsmith[26], aunque Clemson[27] demostró facilitación de la liberación

de N-A (en el antebrazo humano) por la Ang II.

En circunstancias de estrés psicológico agudo recurrente y/o crónico aparentemente ocurre una

reacción inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas proinflamatorias y ácidos

grasos libres (provenientes de lipólisis de grasa neutra). La N-A y A comienzan el proceso activando al

NF-ΚB en los macrófagos, grasa visceral y células endoteliales, desencadenándo una cascada que

involucra la Reacción de Fase Aguda del sistema inmunológico y que va a terminar en el síndrome

metabólico con resistencia a la insulina[28]. La grasa recibe un rico aporte sanguíneo y nervioso y contiene

moléculas proinflamatorias tales como TNF-α, interleucina-6, leptina, resistina, adipocitoquinas y

proteínas de fase aguda.

La N-A está aumentada en la IC en función a la gravedad de la perturbación funcional[20,21]

; en los

estadios precoces, cuando sólo aparece disfunción ventricular con el ejercicio físico, se observa

incremento de los niveles de N-A únicamente durante el mismo. En pacientes con IC, el entrenamiento

VV--HeFTHeFT II study: Relationship between plasma II study: Relationship between plasma norepinephrinenorepinephrine and mortalityand mortality

Cumulative mortality (%)Cumulative mortality (%)

00 1818 3030 4242 6060MonthsMonths

100100

8080

6060

4040

2020

00 66 1212 2424 3636 4848 5454

PNE >900 pg/mlPNE >900 pg/ml

PNE 600PNE 600––900 pg/ml900 pg/ml

PNE <600 pg/mlPNE <600 pg/ml

Two yearTwo yearpp<0.0001<0.0001

OverallOverallpp<0.0001<0.0001

VasodilatorVasodilator--Heart Failure Trial II. Francis (1993)Heart Failure Trial II. Francis (1993) Figura 3-4. Si bien hay incremento de la mortalidad a los 600 pg/ml, éste se hace muy notorio por arriba de 900 pg/ml


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con ejercicio disminuye la aSNS muscular[29,30].Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas están

elevadas aún en reposo guardando siempre relación directa con la severidad del cuadro. El gran

aumento de la aSNS se acompaña de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las

catecolaminas, siendo mayores las de los vasos periféricos ante estímulos alfa-adrenérgicos y menores

las dependientes de la sensibilidad de los receptores-beta miocárdicos.

Cohn[31]

ha señalado que los pacientes con niveles ≥900 pg/ml de N-A plasmática tienen pobre

pronóstico y expectativa de vida disminuida, mientras que los que tienen ≤400 pg/ml tienen un pronóstico

mucho más favorable. En la Figura 3-2 se ven resultados obtenidos en el estudio V-HeFT II.

En el SOLVD[9] se ha demostrado que la elevación de catecolaminas precede al desarrollo de semiología

típica de IC en asintomáticos, mientras que, en los pacientes con IC en evolución, los análisis seriados

muestran un progesivo incremento de la N-A. Aquellos con más altos niveles de N-A son los que más

beneficio obtendrán con el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simpático al corazón está fuertemente

activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto grado de estimulación

simpática es indicador de mayor riesgo de muerte[32].

Barorreceptores (BR)

En el control del SNS sobre el corazón intervienen en forma fundamental los BR. Hay experimentos

que demuestran marcada alteración funcional de los BR en la IC, que incluyen disminución del control

reflejo de la FC y disminución de la actividad de los

aferentes arteriales[2,33-40]

. La atenuación de los reflejos

BR favorece la sobreactivación del SNS.

En la IC clínica y experimental existe embotamiento

sensitivo de los BR, existiendo controversias sobre si

ese estado es reversible[33].

Las personas sanas tienen una fuerte inhibición vagal y débil estimulación simpática de la actividad

cardíaca - por lo que se logra disminución del R-R con el bloqueo combinado colinérgico y beta-

adrenérgico - mientras que en pacientes con IC puede suceder exactamente lo contrario.

En la IC hay además respuestas autonómicas paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede al

descender la presión por succión en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen sanguíneo),

obteniéndose como respuesta vasodilatación en vez de vasoconstricción. Los pacientes con IC tienen en

condiciones basales niveles infranormales de tráfico nervioso vagal como lo prueba – como ha sido dicho

- el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor VFC.

Algunos estudios han mostrado mejorías hemodinámicas a través de la recuperación funcional de los

BR por medio de reducción de la pre y poscarga[40,41] .

La activación del baroreceptor carotídeo reduce el flujo simpático y aumenta el tono vagal.. Zucker y

col.[42] han investigado los efectos sobre la circulación y sobre mortalidad de la estimulación eléctrica del

Los pacientes con IC pueden mostrar vasodilatación en al antebrazo y disminución en vez de incremento de la FC con el levantamiento de la cabeza (maniobra que estimula al SNS), y en respuesta a disminución del volumen central puede no observarse aumento de N-A y de actividad simpática muscular y aún descenso.


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seno carotídeo en perros con IC crónica (provocada con marcapasos). La supervivencia de los perros

que recibieron estimulación eléctrica del baroreceptor fue significativamente mayor que la de los controles

(P<0,01) aunque la presión arterial, frecuencia cardiaca basal y presión intraventricular no fueron

diferentes a las de los controles. La N-A fue menor en los perros recibiendo la estimulación eléctrica del

seno carotídeo. La conclusión fue que la activación crónica del baroreceptor carotídeo mejora la

supervivencia y suprime la activación neurohumoral en la IC crónica experimental..

El control vagal de la actividad cardiaca está disminuido en la IC, según Bibevski y Dunlap[43]. Estos

autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicaría por trastornos en la rama eferente vagal,

pudiendo existir trastornos en la liberación preganglionar de acetilcolina, trastornos de la dinámica de

degradación de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotínico de la neurona postganglionar, etc.. Los

autores demostraron regulación hacia abajo de la acetil-colinesterasa en la IC, con lo que se potenciarían

los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglión parasimpático es el sitio primario de defectos de

transducción de los impulsos vagales en la IC.

Incompetencia cronotrópica Hay incapacidad de incrementar adecuadamente la FC (Incompetencia cronotrópica) en el 30% de los

pacientes con IC crónica[33]

, pero son pocas las diferencias entre quienes presentan esa alteración y los

que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para ejercicio en la generalidad

de los pacientes. La disminución de respuesta cronotrópica en la IC puede deberse a un aumento de la

proteína G inhibitoria (ver más adelante), pero también a disminución de los receptores β adrenérgicos

auriculares, a alteraciones de la respuesta simpática, o a taquicardia de reposo[34]

. Una buena reserva

cronotrópica compensa una disminución del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.

Disminución de la VFC La VFC y la variabilidad de la presión arterial, y la actividad simpática se observan

predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia (± 0,25 Hz)[34]. La

variabilidad de la actividad nerviosa simpática está ausente en pacientes con IC severa. Las

perturbaciones de las oscilaciones rítmicas del sistema autónomo sugieren un trastorno del control

nervioso central. Los índices de VFC están significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y taquicardia

sinusal reactiva apropiada. Estos índices no estarían relacionados específicamente con la IC, y pueden

ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatológicas caracterizadas por activación

neurohumoral[44].

Burger y Aaronson[16] señalan que la reducción de la variabilidad de la FC puede estar asociada a

altos niveles séricos de N-A en pacientes con IC avanzada. En sus pacientes las mediciones de

modulacion vagal no se asociaron significativamente con niveles de neurohormonas. En pacientes con

IAM, SDANN (Desviación estándar de todos los intervalos RR medidos cada 5 minutos) y SDNN


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(Desviación estándar de los intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes presagiadores de mortalidad

por IC y dan información pronóstica independiente. SDNN y SDANN se correlacionan con el estado

clínico y hemodinámico del paciente.

Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo, aunque

puede haber regulación hacia abajo de los receptores beta miocárdicos. La dilatación de la cavidad y el

aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al ejercicio[45].

El disbalance sostenido del tono autonómico en las 24 horas promueve la progresión de la

insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte súbita (MS)[46]. En el

hombre normal hay prevalencia del componente de alta frecuencia mediado por el simpático durante el

día contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimpático durante la noche.

Se ha señalado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las 24 hs pero menor

variabilidad. Se ha demostrado asociación entre la quimiosensibilidad periférica y la alteración del control

autonómico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una disminución de la sensibilidad de los

barorreflejos arteriales (sBR)[47]. La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La función cardíaca no se

relaciona con la VFC o con la sBR[48].

Osterziel y col.[49]

evaluaron la influencia de ambos tonos, simpático (concentración plasmática de N-A)

y parasimpático (activación de BR), en 20 pacientes que se mantuvieron vivos comparados con 15

pacientes que fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron actividad de renina plasmática, y Ang II

significativamente menores y menor nivel de N-A que los que no sobrevivieron. La sBR fue menor en los

no sobrevivientes. La conclusión fue que el tono vagal bajo se correlaciona con mal pronóstico en la IC.

La disminución de la VFC, atribuida a mala modulación parasimpática predice mejor la mayor mortalidad

que la Fr.Ey. en los meses subsiguientes a un IAM[50]

.

Disminución actividad refleja Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simpática es la depresión del reflejo BR

arterial y del control reflejo cardíaco de la actividad de los nervios simpáticos. Zucker y col.[51]

en su

propio trabajo y en la revisión de otras publicaciones de distintos laboratorios, documentan la presencia

de un control baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad de los nervios simpáticos tanto en animales

como en humanos con IC. El mecanismo de la reducción de la sBR se vincula con menor sensibilidad del

mismo asi como con influjos sobre el SNC provenientes de receptores cardíacos que son

quimiosensibles.

La reducción de la sBR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP) puede ser debida a[52]

: 1)

Reducción en la capacidad de respuesta del efector a los estímulos vagales y simpáticos; 2) Disminución

de la señal del receptor y 3) Alteración de la integración central del reflejo. La digital incrementa

marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y simpática

cardíaca y las respuestas vasculares a la manipulación de los BR. El aumento de la sBR favorece la

atenuación de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC.


35

Según Floras[53]

los mecanismos reflejos propuestos para la activación neurohormonal generalizada

en la IC incluyen una disminución de entradas provenientes de vasos con aferentes de BR inhibitorios y

aumento de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de quimiorreceptores arteriales,

metábolo-receptores de músculos esqueléticos o de los pulmones. Wang y Ma[54], induciendo IC en perros por medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El reflejo

cardiaco simpático aferente está aumentado; 2) Las entradas cardiacas simpáticas tónicas aferentes

juegan un importante papel en el tono simpático elevado de la IC, 3) los aferentes simpáticos cardiacos

están sensibilizados en la IC y 4) la ganancia del reflejo aferente está sensibilizada, probablemente por

aumento de la Ang II central y embotamiento de los mecanismos del NO.

Importancia pronóstica de la hiperactividad simpática No todos los pacientes con disfunción de VI tienen aumento de la actividad simpática, pero la

magnitud de la activación neurohormonal parece predecir independientemente la supervivencia. Esta

asociación sugiere un mecanismo causal que liga la activación simpática con la evolución adversa y da

una oportunidad terapéutica para mejorar el pronóstico de los pacientes a través de la inhibición del

influjo simpático. La activación simpática generalizada no es exclusiva de la IC y sus consecuencias

funcionales parecen ser estar ligadas a características de los órganos y de las condiciones existentes.

Hay activación simpática en la hipertensión arterial, en la cirrosis hepática y durante el envejecimiento,

enfermedades o circunstancias sin el pronóstico infausto de la IC.

Quimiorreceptores (QR)

Los quimiorreflejos perféricos y centrales son los mecanismos dominantes autonómicos que regulan la

ventilación en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de intervención de los

mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas por mecanismos

excitadores cardiacos periféricos, y por reflejos QR centrales[55,56] - pueden contribuir al aumento de la

descarga simpática en la IC.

Los QR periféricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La activación

quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presión arterial y ventilación pulmonar , pero es modificada

por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de señales al SNC por incremento de la

ventilación o de la presión arterial inhiben las respuestas simpáticas por activación quimiorrefleja.

La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la IC puede deberse a una depresión de producción del

óxido nítrico (NO) en el cuerpo carotídeo afectando la sensibilidad aferente y un aumento de la Ang II

central afectando la integración central de la señal quimiorreceptora[57]. El ejercicio físico parece mejorar

la actividad quimiorreceptora. La disminución de la variabilidad de la FC y el desgaste orgánico general

están ligados al aumento de la quimiosensibilidad. El aumento de la quimiosensibilidad puede ser uno de

los mecanismos responsables del aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio[58].


36

Como se ha señalado la atenuación de la sensibilidad barorrefleja en la IC presagia mala

evolución[36,49]. Hay incapacidad de los BR para

incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto que

está relacionado con peor supervivencia en la IC y

después de IAM. El SNS sólo es parcialmente

controlado por señales inhibitorias a partir de los BR, y

también recibe estímulos excitatorios. En los reflejos

excitatorios o estimulantes uno de los mas importantes

es el originado en los QR periféricos, los cuales están

hiperactivos en la IC[57]. La sensibilidad aumentada de

los QR interviene en la generación de oscilaciones

periódicas de la respiración, acompañadas con ritmos lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que

muestran estos trastornos tienen un manejo simpático marcadamente hiperactivo y prevalencia

aumentada de taquicardia ventricular no sostenida.

Las catecolaminas y los receptores

Los neurotransmisores se ligan a receptores ubicados en las membranas celulares. Los receptores

específicos α-adrenérgicos, β-adrenérgicos, y muscarínicos colinérgicos constituyen el primer escalón

del señalamiento celular. Estos a su vez se conectan con proteínas de la membrana celular y con vías

intracelulares que modifican, integran y transducen las señales del exterior. De esta forma las señales

autonómicas son reguladas por medio de los abundantes receptores de la superficie celular y moduladas

en múltiples puntos de las vías efectoras. El neurotransmisor se liga por unión directa a la proteína del

receptor, cumpliendo el primer paso de lo que se denomina “transducción de señal” o sea transmisión de

la información hacia el interior de la célula por un “segundo mensajero” siendo el 1er. mensajero el

neurotransmisor. Es probable que la afinidad de los receptores por sus sistemas efectores se regule por

cambios de conformación estructural del receptor inducidos por la exposición a ligandos[1]

.

El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinámica que tiene la propiedad de alterar su

conformación y está dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana celular pudiendo

penetrar en el citosol; allí puede perder su estructura, asi como también puede ser reconstruido en el

aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores adrenérgicos pueden cambiar su

conformación, su número y la afinidad a la sustancia transmisora, por un proceso de autorregulación,

evitando daños por excesos en la cantidad o en la frecuencia del estímulo transmisor. Es así que un

receptor con alta afinidad va mostrando una rápida disminución de la misma ante agonistas, por

fosforilación (inhibición) del receptor por una kinasa específica del receptor. Cuando se fosforila el

receptor se produce su secuestro dentro de la membrana y hacia el citoplasma (internalización)

haciéndose inalcanzable para el agonista. Asi es que el número de receptores en la membrana puede

Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el corazón insuficiente

DensidadDensidad receptoresreceptores (ƒ mol/mg)(ƒ mol/mg)

Sin ICSin IC

Con ICCon IC**pp<0.05<0.05****pp=NS=NS

ββ 11 ββ 22

8080

6060

4040

2020

00

****

Figura 3-5. Marcada disminución de los β-1 en pacientes con IC. Relativo aumento de los β-2 en los pacientes con IC


37

aumentar o disminuir, en la llamada "regulación hacia arriba" o "hacia abajo" ("upregulation" y

"downregulation"). La regulación hacia abajo se debe a internalización del receptor o a su degradación o

inactivación, y también a disminución de su síntesis.

Receptores beta-adrenérgicos

Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los β-AR con sus tres subtipos β1, β2 y β3 ; 2) la familia

de los α-AR (con sus tipos α1 y α2). Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores

adrenérgicos[57-59]: β1, β2, β3, α1A, α1B y α1D . Los miocitos no parecen expresar α2 en la mayoría de las

especies. Tanto los β1 como los β2 se acoplan a la proteína Gs que lleva a activación de la adenilciclasa y

producción de AMPc. Por el contrario, β2 puede acoplarse a Gs y Gi .. Se han encontrado receptores β3 en

corazones humanos y de roedores, pero su función no es conocida. La activación crónica de los β1

induce apoptosis miocítica, probablemente por activación independiente de los canales L de calcio,

llevando a la activación de la calmodulín kinasa; esta acción es bloqueada por la inhibición de la proteín

kinasa A. La activación de los receptores β2 tiene efecto antiapoptótico.

Hay distinta densidad de receptores β1 en el corazón, mostrando el nódulo sinusal 7 a 8 veces mayor

número de receptores que el músculo atrial o ventricular.

Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenérgicos (βAR) β-1, β−2 y β−3. El βAR se acopla a la

adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs) y asi produce AMPc, quien a su vez se liga a

la proteínkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales iónicos y proteínas que intervienen en el metabolismo

normal ; b) proteínas contráctiles y c) enzimas metabólicas. La fosforilación de los canales de Ca++

Tipo L

produce mayor entrada de Ca++

en la célula el cual gatilla la liberación de Ca++

(CICR=Calcium Induced

Calcium Release) del retículo sarcoplásmico (RS) por activación de receptores ryanodínicos (fosforilados

por la PKA). La mayor disponibilidad de Ca++

para las proteínas contráctiles aumenta la fuerza contráctil

del miocito y también se facilita la relajación por fosforilación de la troponina I y del fosfolambán (éste

deja de inhibir la bomba de Ca++

del RS). Es decir que la activación del β-AR en el corazón normal

aumenta el balance del Ca++

por mayor liberación y mayor tasa de recaptación Fig.3-7 Es fundamental recordar los pasos que siguen a la estimulación simpática[6]: 1) Liberación de N-A; 2)

Ligadura de N-A al receptor β; 3) Activación de la proteína G; 4) la proteína G aumenta la actividad

catalítica de la adenilciclasa; 5) la adenilciclasa genera AMP cíclico; 6) el AMPc activa la Proteín Kinasa A

(PKA); 7) la PKA fosforila los canales de Ca++ ; 8) se incrementa la entrada de Ca++; 9) la entrada de Ca++

induce aumento de la liberación del ión (CICR) por los canales intracelulares; 10) esta liberación de Ca++

intracelular se liga a la troponina; 11) el complejo Ca++-troponina-trombomodulín aumenta el número de

moléculas de actina disponibles; 12) se aumenta el número de interacciones actina-miosina; 13) hay

aumento de la contractilidad; 14) Hay aumento del volumen sistólico (VS).

La excesiva activación simpática en la IC produce un regulación hacia abajo de los β-ARs que va a dar

lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas. En una revisión de Böhm y Lohse[60]


38

sobre receptores en IC se señala que la regulación hacia abajo está gatillada por dos kinasas, la beta-

receptor kinasa (β-ARK) y la proteín-kinasa dependiente del AMPc (PKA). Estas modificaciones se deben

a la estimulación excesiva de los β1 por la N-A y en menor grado por la estimulacion de β2. La βARK es

miembro de la familia de receptores de proteín-kinasas acoplados a las proteínas G (GPCR), juega un

papel importante en el desacoplamiento de los receptores β. La activación del β-AR lleva a la fosforilación

(activación) de la βARK quien a su vez fosforila (inhibición) al β-AR. La inactivación de éste por la βARK

involucra a una proteína inhibitoria llamada β-arrestina, quien bloquea la interacción entre el β-AR

fosforilado y la proteína G. El ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la βARK está aumentado en la

IC, pero no la arrestina.

Las GRK (G-protein coupled Receptor Kinase) fosforilan a receptores ocupados por agonistas,

participando asi en la desensibilización específica a agonistas y aumentan la afinidad del receptor a las β-

arrestinas; estas últimas impiden el acoplamiento de la G proteína[61]. Las β-arrestinas facilitan el

ensamblado de complejos proteicos tales como las kinasas reguladas por señales ERK y las tirosino-

kinasas. Las β-arrestinas intervendrían en la activación por el β1AR del Factor de Crecimiento

Epidérmico (EGFR=Epidermal Growth Factor), de acción cardioprotectora en respuesta a la

administración crónica de catecolaminas. Este último proceso requiere la presencia de las GRKs. Los

fosfolípidos de fosfatildil-inositol tienen un rol importante en la regulación hacia abajo de los receptores.

Es bien establecido que la función de los canales de Ca++ está regulada por la estimulación

simpática[62]. La activación de los βAR lleva a la fosforilación dependiente de las PkA de los canales L de

Ca++. Mientras que la estimulación de los alfa adrenérgicos (αAR) inhiben la respuesta de los canales de

Ca++[63].

El sistema de los βAR está alterado en la IC. Hay disminución de su capacidad de respuesta por

disminución de la densidad de los receptores β-1 más disminución de la sensibilidad, creando así una

regulación hacia abajo de estos receptores, probablemente vinculada al aumento de la actividad de las

kinasas del receptor acopladas a la proteína G.

La cuantía de la regulación hacia abajo de los receptores se relacionan con la severidad del proceso,

habiéndose interpretado tradicionalmente este fenómeno como perjudicial para la comprometida función

del corazón insuficiente, por lo cual se propuso que la restitución de la respuesta del receptor β-1 podría

ser una estrategia para mejorar la función cardiaca. Sin embargo actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulación sostenida o la mayor expresión de receptores lleva

a hipertrofia, fibrosis y acentuación de la IC, mientras que el bloqueo de los receptores β-AR mejora la

supervivencia en la IC. La disminución de respuesta de los receptores β-1 es entonces un mecanismo

protector. Cuando hay expresión en exceso de la subunidad α de la Gs hay aumento de la respuesta a

las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia miocítica, fibrosis e IC.

También es de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la

hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, llegándose por ese mecanismo a la IC. Estos resultados


39

experimentales explicaría porqué la remoción aumentada del Ca++ intracelular en la diástole por medio de

la fosforilación ampliada del fosfolambán no llega a compensar la liberación exagerada de Ca++ por el

RS[64].

En cuanto a los receptores β3 estos se expresan abundantemente en el tejido adiposo[65]. Su

activación produce lipólisis en adipocitos blancos y termogénesis en marrones. Su presencia se fortifica

por presencia de proteínas de receptor β3 en los ventrículos de corazones con y sin insuficiencia. La

activación de los β3 disminuye la contractilidad por activación de la proteína Gi (inhibitoria) y del camino

de la NOs (sintasa del óxido nítrico).

Proteínas G y receptores acoplados (GPCR). Las proteínas G (guanine nucleotide-binding proteins) están compuestas por una subunidad α y una

subunidad βγ (complejo ligado al GTP). Cuando se activa a la proteínas G a través de los receptores se

produce un cambio de GDP (guanosindifosfato) por GTP (guanosíntrifosfato) por la subunidad

α,β,γ seguida de disociación de esta subunidad del complejo βγ. Ambas subunidades tienen capacidad

de trasmitir mensajes. Los tipos de señales generadas dependen de las subunidades específicas que

forman una determinada proteína G, así como de la disponibilidad de distintos efectores. Las señales

más importantes son la de estimulación (αs) y las de inhibición (αi) y la estimulación de fosfolipasa C(αq).

Las subunidades βγ pueden estimular o inhibir ciertas isoformas de adenilcilasa y activar débilmente la

fosfolipasa C; además intervienen en la función de ciertos receptores de kinasas acoplados a las

proteínas G. La mayoría de los receptores usan un camino preferido: Los β-AR activan la adenilciclasa

vía G�s; los α1-AR activan la fosfolipasa C a través de Gαq, y los α2-AR inhiben la adenilciclasa (vía

subunidades G�i y Gβγ). Fig.3-9 .

La actividad inotrópica del complejo Receptor-proteína G-adenilCiclasa (RGC) está altamente

regulada. En presencia de un agonista la actividad rápidamente se desvanece por desensibilización del

RGC. Un importante componente de la desensibilización es la fosforilación de receptores activados por

miembros de la familia GRK (G-protein-coupled Receptor Kinase). La βARK-1 es una GRK-2 que fosforila

β1AR y β2AR cuando están en la forma activada. Aunque la βARK juega un papel importante en la

desensibilización en el corto plazo, la exposición durante largo tiempo a un agonista se asocia con una

disminución del mRNA (mensajero del ácido ribonucleico) que codifica al βAR[66].

Diversas hormonas y neurotrasmisores actúan a través de receptores acoplados a la proteína G

(GPCR=G-Protein-Coupled-Receptor). Las vías de comunicación GPCR son complejas y constan de por

lo menos un receptor, una proteína G y un efector, y también se asocian con otras proteínas. Estas

últimas pueden desempeñar distintas funciones : 1) Intermedian directamente en el señalamiento que

parte desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regulan el señalamiento del receptor controlando

localización y tráfico de señales; 3) Modulan la conformación alostérica alterando las propiedades


40

bioquímicas y otras funciones del receptor; 4) Ligan varios efectores al receptor, creando un armazón.

Estos roles no se excluyen entre si.

Cada proteína asociada al GPCR puede

cumplir uno, dos o todos los roles. Las

proteínas tipo estructural o armazón pueden

ser definidas como proteínas asociadas a dos o

más compañeros para aumentar la eficiencia

y/o especificidad de las vías de señalamiento

celular. y han despertado un marcado interés

en los investigadores[67].

Los GPCR tienen la característica de poseer

siete dominios transmembrana , e interactúan

con una amplia gama de mensajeros químicos.

La estimulación de los GPCR maneja la

iniciación de señales intracelulares múltiples,

incluyendo las de los caminos controlados por

las adenilciclasas o fosfolipasas o canales

iónicos, asi como por cascadas de kinasas

(ERK, ERK/MAPK, JNK, p38, ERK5) y por la

ruta Akt/PI3K[68]. Son mediadores centrales de

casi todos los aspectos de la biología cardiovascular. Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y beta-

adrenérgicos, los muscarínicos, los de angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y

de vasopresina[69]. Los GPCR son fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las proteínas

beta-arrestina (estas facilitan la endocitosis de los GPCR).

Se supone que ciertas alteraciones en las proteínas G intervienen en el desarrollo de la IC. El mRNA

de la Gi está aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La función contráctil alterada

de los miocitos es improbable que sea la causa de la disfunción contráctil global, observándose

regulación hacia abajo de los receptores β en los cardiomiocitos. En el caso de infarto de miocardio la

más probable explicación de la disfunción cardíaca es el aumento del colágeno intersticial en la matriz

extracelular (remodelación); tal aumento restringe el acortamiento de las células cardiacas o causa

reducciones en la trasmisión de fuerzas y en el acoplamiento mecánico[70].

La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazón[71], como podemos ver en

el Cuadro 3-1. y en la Fig. 3-3.

La estimulación de los β-AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay inicialmente

un aumento de la actividad adrenérgica cardíaca con/sin desarrollo de cambios estructurales (HVI) y 2)

aparecen secundariamente alteraciones de los mecanismos β−adrenérgicos como respuesta

compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los cambios primarios[72]

. El β−AR es una

Cuadro 3-2. Cambios en receptores y sistemas de señalamiento en IC[80]

Receptores 1. β1-AR regulados hacia abajo (disminución de densidad y

actividad)

2. β2-AR sin cambios en densidad, con desacoplamiento funcional

3. α1-AR relativamente aumentados en densidad

4. Receptores de VIP (Vaso Intestinal Peptide) con mayor afinidad

Proteínas G

1. Aumento de Gi e inhibición de la adenilciclasa

2. Gs normal o disminuida

Adenilciclasa Disminución de actividad con menor producción de AMPc

AMPc Producción alterada, probablemente por inhibición de la

adenilciclasa

Transporte de Ca++ Disminución de captación y/o liberación por el Retículo

Sarcoplásmico

“Transient” dificultado


41

glucoproteína con una terminación amino extracelular, siete dominios hidrofóbicos transmembrana y una

terminación intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminación amino están involucrados en el

acoplamiento con la proteína G, héterotrimérica con sus tres subunidades α,β,γ . La proteína G acoplada

con el β-AR representa una unidad Gsα quien confiere especificidad de sustrato e interviene estimulando

el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa, pudiendo además modular los canales de Ca++

tipo-L y canales de Na+.

La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisión de la señal que viene del receptor y que ha

interactuado con las proteínas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa[73]

ha encontrado

disminución de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida por marcapaseo.

Fig. 3-8

Las proteínas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las

proteínas G[74]. Desactivarían las subunidades alfa de las familias Gα-i y Gαq, y mediarían el señalamiento

de la Gβγ. La RGS4 puede ser inducida en la IC para regular caminos de señalamiento en respuesta a la

hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentación negativa para la regulación a largo

plazo de la hipertrofia.

En la IC la hiperactividad simpática provoca regulación hacia abajo (internalización) de los βAR. Hay

además un aumento de la proteina Gi. Por lo contrario la subunidad catalítica de la adenilciclasa, la

proteína Gs y las unidades βγ permanecen sin cambios. El aumento de la Gi puede suprimir la actividad

de la adenilciclasa en ausencia de regulación hacia abajo de βAR[75]

. La alteración del sistema de

señalización de βAR, fundamentalmente por regulación hacia abajo, y la disminución de la actividad de la

adenilciclasa son seguros marcadores de IC[76]

.

En condiciones normales la relación de los receptores β-1 con los β-2 es como 80:20 y en la IC pasa a

ser 60:40, indicando regulación hacia abajo selectiva para los β-1. Cuando se administran antagonistas

de los β-1 tales como los bloqueantes beta-adrenérgicos los βAR se "externalizan" aumentando así su

sensibilidad a los agonistas (el carvedilol no produce cambios en los receptores). Fig. 3-4.

Hay una relación inversa entre el cociente entre Proteína Gs/Gi y tasa de supervivencia[75]

. La

estimulación neurohormonal precoz y continuada es perjudicial como se ha visto en el SOLVD[9]

, SAVE[77]

y CONSENSUS[78]

. En el cuadro 3-2 se resumen los cambios operados en los receptores y sistemas de

señalamiento, según Opie[79]

.

La activación del SNS es importante en la génesis de arritmias ventriculares, favoreciendo el

mecanismo de reentrada o actividad desencadenada (gatillada) y aumentando el automatismo[80]

. De esta

forma interviene en la aparición de muerte súbita. También contribuye a la isquemia y a trastornos

electrolíticos como la hipopotasemia.

Bristow y col[81]

han presentado numerosas publicaciones sobre los caminos β− adrenérgicos en el

miocardio normal y en el de la IC y uno de sus conceptos es que desde el punto de vista de la regulación


42

de la contractilidad el corazón humano debería ser considerado "un órgano β adrenérgico” dado que

descansa en la actividad β para aumentar la contractilidad. El corazón humano, distinto de otras

especies, contiene una relativamente alta proporción de receptores β2 que están acoplados a la

adeniciclasa y a la contracción muscular.

En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulación hacia abajo de β1. 2)

Desacoplamiento de receptores β2 (interviene probablemente un incremento de proteína Gi); 3) Sin

cambios en Gs o subunidad catalítica. 4) Función receptor beta-ciclasa alterada.

La regulación hacia abajo de los receptores β-adrenérgicos (βARs) en caso de insuficiencia cardiaca

requiere hacer que el receptor sea blanco de la fosfoinositol-3-kinasa (PI3K)-γ y que haya redistribución

de βARs en compartimentos endosómicos.. Perrino y col.[82] investigaron los efectos de descargar

mecánicamente (Asistencia mecánica ventricular) al corazón sobre la regulación de la actividad de

PI3Kγ y la distribución intracelular de βARs. También investigaron si el desplazamiento de PI3Kγ desde

βARs activados restituye la respuesta a los agonistas en los miocitos insuficientes: los resultados indican

que los βARs sufren un secuestro intracelular que es revertido por la asistencia mecánica. Dicha

asistencia mecánica lleva a una reversión completa de la activación de PI3Kγ y βARK1 asociada a PI3K.

El desplazamiento de la activada PI3K de la βARK1 restituye la capacidad de respuesta de los βAR en

miocitos en insuficiencia. Se demostró que la descarga mecánica del corazón insuficiente mengua los

estables reservorios intracelulares de βARs, promoviendo redistribución de los receptores hacia la

membrana plasmática.

Receptores alfa-adrenérgicos

Los α1-AR activan 2 proteínas G compuestas de las subunidades αq/β

1/γ

3 y α

11/β

3/γ

2 llevando a un

aumento de la concentración de Ca++

intracelular. Por activación de la fosfolipasa C� se hidroliza el

fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y subsecuente liberación de Ca++

del almacen intracelular[83]

. Figura 3-5

La vía α1 está mínimamente representada en el miocardio siendo la activación IP3 solo marginal. Su

densidad no cambia en la IC o aumenta ligeramente mostrando que no es compensador en esa

circunstancia, aunque puede tener un papel en la hipertrofia ventricular.

La estimulación de α1-AR parece asociarse a activación de los canales de Ca++ e inhibición de los

canales de K+, además puede afectar las tasas de intercambiadores como Na+/H+ y Na+/Ca++[10].

El bloqueo de los receptores miocárdicos alfa-adrenérgicos causa importantes efectos inotrópicos y

lusitrópicos en el corazón en insuficiencia pero no en el corazón sano[84]

. Los efectos parecen ser

mediados por el aumento de la liberación de N-A por los nervios cardíacos secundaria al bloqueo de los


43

receptores presinápticos α2-adrenérgicos. En el hombre la estimulacion de los receptores α-adrenérgicos

provoca respuesta inotrópica positiva, y algunos estudios sugieren que se retarda la relajación.

Las grandes arterias tiene abundante cantidad de receptores α1, y su activación por la adrenalina (A) y

nor-adrenalina (N-A) indica que participan muy importantemente en la regulación del flujo sanguíneo por

la vasoconstricción[85]. Parece ser que los receptores α1 juegan un rol relevante en la fisiopatología de la

hipertrofia ventricular.

Luego de isquemia se presenta disfunción

ventricular y vasoconstricción por activación

simpática; cuando se usa un antagonista

adrenérgico se mejora la función ventricular, efecto

que no logra un bloqueante beta adrenérgico. El

bloqueo del α1 provoca mejoría del perfil

metabólico del paciente hipertenso diabético,

como se ha visto en el estudio GEMINI (Glycemic

Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol - Metoprolol

Comparison in Hypertensives Trial)[86]. El carvedilol

por su efecto de bloqueo α1 produce mayor

sensibilidad a la insulina y menor progresión a la microalbuminuria. En el COMET (Carvedilol or

Metoprolol European Trial)[87] se ha visto disminución de la presentación de diabetes “de novo” con

carvedilol y no asi con metoprolol. El bloqueo del receptor α1 sería una estrategia apropiada para evitar

los efectos adversos de las catecolaminas sobre el control de la glucemia. El bloqueo α1 aumenta los

niveles de HDL y disminuye los triglicéridos y el colesterol total. Sin embargo los estudios realizados con

antagonistas del receptor α1 tales como el prazosín y el doxazosin no han mostrado resultados favorables

sino más bien perjudiciales en pacientes hipertensos, isquémicos o con IC, aunque si lo ha logrado el

carvedilol, bloqueante β no selectivo y a su vez α1 . El doxazosin y el prazosin inducen apoptosis, efecto

no observado con el terazosin y el 5-metil-urapidil. Es decir que el doxazosin sería el responsable de los

efectos perjudiciales observados en el estudio ALLHAT (Anthypertensive and Lipid Lowering Treatment

to Prevent Heart Attack Trial), donde se vió aumento de la incidencia de IC con esa droga. La conclusión

es que debe estudiarse mas a fondo el papel de lor receptores α1 en la fisiopatología de distintos

procesos cardiovasculares.

La estimulación de los receptores presinápticos α2− inhibe la liberación de N-A por las

terminaciones nerviosas. La liberación aumentada de N-A esta substancialmente atenuada por el

mecanismo de inhibición por receptores α2, sirviendo éste como protección del exceso de estimulación

simpática[88]

.

El receptor α1-AR parece estar involucrado en la modulación de hipertrofia miocárdica[10]. Como

hemos visto hasta el presente se han descrito 9 subtipos de receptores adrenérgicos: α1A,B,D; α2A,B,C; y

Figura 3-6. Estimulación alfa-, fosfolipasa C y efectores inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)


44

β1,2,3.[89]. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de receptores

postsinápticos y presinápticos. Experimentos con ligandos farmacológicos señalan que un receptor α2 es

el inhibidor presináptico que controla la liberación de N-A[90] , pero en los estudios en ratones con

modificaciones genéticas se han encontrado en la presinápsis dos subtipos de receptores α2[91] . En

tejidos aislados los adrenorreceptores α2A fueron los mayores reguladores de retroalimentación, pero los

α2C también contribuyen a la inhibición de secreción de N-A por los nervios simpáticos .

Small y col. [92] han planteado la hipótesis de que la combinación de variaciones de los receptores

puede resultar en incrementos de la liberación de N-A y aumento de la función receptora en el miocitos,

predisponiendo a la aparición de IC.

Brede y col.[93] han demostrado en ratones que la ausencia de receptores α2 se asocia con liberación

incrementada de catecolaminas, remodelamiento agresivo del ventrículo, empeoramiento de los signos

de IC y acortamiento de la supervivencia. Se ha investigado recientemente la estrategia de activación de

los receptores α2 en estudios experimentales y clínicos[94-96].

DOPAMINA

También intervienen los sistemas dopaminérgicos[97,98]

. Ha sido establecida la existencia de dos

receptores dopaminérgicos denominados tipo D1 (subtipos DA1 y DA5) y tipo D2 (subtipos DA2, DA3 y

DA4).

Los tipos y subtipos de receptores de dopamina tienen mecanismos específicos por medio de los

cuales participan en la regulación de la presión arterial; algunos actuando sobre el Sistema Nervioso

Central; otros influenciando el transporte epitelial y regulando la secreción y funcionamiento de

receptores de distintos factores humorales. La hipertensión arterial se asocia con aumento de transporte

de Na+ en el túbulo proximal del nefrón. Los receptores tipo D1 se acoplan a las proteínas Gs y Golf y

activan la adenilciclasa para aumentar el AMPc. Los tipo D2 se acoplan a las proteínas Gi y Go y modulan

la actividad de los canales iónicos e inhiben la adenilciclasa[99]..

La activación de DA1 provoca vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria, mas

natriuresis[98]

. La activación de receptores DA2, ubicados en los nervios simpáticos posganglionares y en

los ganglios simpáticos, provoca disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones

nerviosas simpáticas. La dopamina activa a estos receptores asi como a los α1- y β1- adrenérgicos.

La dopamina se sintetiza a partir de la decarboxilación de la L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), e

interviene como intermediario en la formación de N-A y también directamente como neurotransmisor.

Regula la función motora, y periféricamente interviene en la regulación de la excreción renal de Na+ y de

la presión arterial. Actúa directamente sobre los receptores β miocárdicos e indirectamente induciendo la

liberación de N-A de la terminaciones simpáticas, aumentando la contractilidad y la frecuencia cardíaca

[98,100]. La activación de los receptores α1 y α2 causa vasoconstricción. Puede existir una disminución de

liberación de N-A cuando la dopamina estimula los receptores α2 de las terminaciones simpáticas. Con


45

tasas bajas de infusión (0,5-2 µg/kg/m) se activan los receptores DA, y luego, al aumentar la dosis se

activan los β1. La activación de los α se produce con infusiones arriba de 4-6 µg/kg/m. Es práctica

habitual aunque no particularmente útil el uso de la infusión de baja concentración por su efecto diurético;

cuando se llega a 2-5 µg/kg/m se observa incremento del VM, del flujo renal y de la excreción de Na+.

En el riñón la dopamina es sintetizada independientemente, a través de la filtración de L-DOPA por un

transportador de Na+ en el túbulo proximal del nefrón siendo rápidamente decarboxilada formándose

dopamina por la decarboxilasa amino ácida aromática, a su vez regulada hacia arriba por la dieta alta en

Na+ y hacia abajo por la con bajo contenido[100,101]. Los receptores de dopamina son de tipo símil-D1 (D1 y

D5) que estimulan la adenilciclasa y de tipo símil-D2 (D2, D3 y D4) que inhiben a la adenilcilcasa. La

dopamina es sintetizada en las células del túbulo proximal, y de allí es enviada a la luz tubular, donde

interactúa con receptores símil-D1 inhibiendo el intercambio Na+/H+ y la bomba Na+,K+-ATPasa,

disminuyendo la reabsorción tubular de Na+. Cuando hay algún exceso de Na+, la dopamina da cuenta de

aproximadamente el 50% de la excreción del mismo. En la HTA se describen dos defectos vinculados a

la dopamina: 1) disminución de la generación renal de dopamina y 2) Defecto del acoplamiento del

receptor D1 a la proteína G. Estos defectos llevan a la retención renal de sodio.

_______________________________________________________________

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