DERMUR

PRESENTACION

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Introducción

Existen múltiples teorías sobre el envejecimiento del ser humano. El envejecimiento es un fenóme-no multifactorial que afecta todos los niveles de organización biológica, desde las moléculas a los sistemas fisiológicos.(1)

Se han llegado a postular casi 200 teorías del envejecimiento; pondremos atención fundamental-mente a la teoría de los Radicales Libres (Especies Reactivas de Oxígeno, Nitrógeno y Carbonilo)(2,

3) y la teoría relacionada con el acortamiento de los telómeros.

La longitud de los telómeros está determinada por la herencia genética, pero puede ser modificada por factores ambientales que causan stress oxidativo (exceso de especies reactivas, como el tabaquismo, obesidad, stress, radiación ultravioleta y otras).

En el año 1935, Mc. Cay sometió ratones a una restricción calórica de un 40%, con esta medida logró prolongar la vida de dichos individuos en un 50%, y observó que los ratones estaban muy activos y saludables. La restricción del alimento trae aparejada una extensión del lapso de vida máximo de la especie.

Todo esto permite llegar a una conclusión muy importante: los genes y algunos en forma muy directa, determinan cuanto vive un organismo, pero la función de estos genes en la célula puede ser modificada fuertemente por factores externos o ambientales, o sea que genes y ambiente, los dos en conjunto determinan cuanto vivimos.

El resveratrol: estimulante de las sirtuinas,

enzimas protectoras del envejecimiento celularDr. Roberto Rampoldi

Médico Dermatólogo

• La esperanza de vida de las especies se encuentra genéticamente determinada. La división de cada uno de los componentes celulares tiene un número acotado para cada una de las mismas, lo que se ha denominado el índice Hiflick.

• Para el ser humano el límite de vida estaría alrededor de los 120 años para el hombre y 125 para las mujeres, siempre y cuando el individuo se desarrolle en un medio ambiente adecuado. La perfección estaría representada por una curva de esperanza de vida promedio igual a la esperanza máxima del índice Hiflick.(1)

• Es importante resaltar la actividad protectora sobre el ADN de algunos compuestos, de los cuales el más estudiado es el resveratrol como sustancia activadora de las sirtuinas. Por consiguiente, el resveratrol ejerce una acción protectora del acortamiento de los telómeros, protegiendo a las células del envejecimiento y de otros procesos patológicos.

Sirtuinas

El fenómeno de inducción de la longevidad por restricción de calorías, vale tanto para los seres humanos, organismos unicelulares, levadura de cerveza y para todos los seres vivos.(4, 5, 6, 7, 8)

En el año 1991, Leonard Guarente demostró en levaduras y moscas que una enzima llamada sir-tuina es necesaria para prolongar la vida mediante la restricción calórica.

Desde hace tiempo sabemos que el ADN de todas las células o parte de él, puede estar en estado silente o expresarse activamente.(11) Por ejemplo, en una semilla el ADN está silencioso y al humedecerla se activan una serie de reacciones que provocan que los genes se expresen y la semilla germine.

En las levaduras y en células animales hay un grupo de genes denominados SIRT (Reguladores de la Información de Silenciamiento) que silencian el ADN o parte de él. Las sirtuinas son enzimas que se sintetizan a partir de estos genes (SIRT). Se conocen actualmente 7 tipos de estos genes (SIRT1-SIRT7).(12, 13, 14)

Recientes y numerosos trabajos de investigación sostienen que las sirtuinas son reguladores universales del envejecimiento de todos los organismos vivos, actúan permitiendo que las células sobrevivan al daño, demorando su enveje-cimiento. Operan como guardianes de las células, protegiendo sus estructuras “supervivencia celu-lar” y previniendo enfermedades como:

cáncer,• (15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22)

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enfermedades neurodegenerativas,• (23, 24, 25) obesidad-diabetes,• (26, 27, 28, 29) fotoenvejecimiento,• (30)

arterioesclerosis, • (31, 32, 33) stress oxidativo y • (34, 35, 36, 37, 38) envejecimiento.• (12, 13, 14, 39).

Las sirtuinas actúan también modulando la acción del gen p53. Este gen se denomina “el guardián

del genoma”, se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 y resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN. Dentro de las funciones del gen p53 se destacan:

activación de proteínas de reparación del ADN • cuando reconoce su daño o mutación,(17)

supresor tumoral, por lo tanto inicia la apopto-• sis si el daño del ADN es irreparable evitando así la proliferación de las células que contienen ADN anormal,(40)

detiene el ciclo celular en el punto de control, • G1/S si reconoce daño del ADN para evitar su replicación.

El camino hacia la apoptosis o la sobrevida de la célula, está regulado por un complejo mecanismo de activación o inhibición de las sirtuinas, las cuales actúan a través de la modulación de la acción del gen p53. Múltiples estudios comprueban el papel del resveratrol en estos mecanismos.(16, 17, 40)

Mecanismo de acción de las sirtuinas

Como dijimos anteriormente, el ADN celular o parte de él puede estar “silencioso” o expresarse activamente. Los genes SIRT sintetizan las sirtui-

nas que son reguladoras de la información de ese

“silenciamiento”.

Las sirtuinas producen una desacetilación de las

histonas. Estas son pequeñas proteínas básicas,

están presentes en el núcleo rodeando el ADN

para ejercer su función de “empaquetamiento”,

alrededor de las cuales el ADN da vueltas forman-

do “carretes” o “bobinas”, creando así estructuras

llamadas nucleosomas.(12,13,14) Estas cadenas de

nucleosomas forman la cromatina, subestructura

del cromosoma (Ver figuras 1 y 2).

Cuando el ADN esta fuertemente unido a las histo-

nas, los genes de esta zona no pueden transcribir,

ya que no pueden ser accedidos por la maquinaria

de transcripción celular, pero cuando esta unión

se abre, sí quedan accesibles, por un mecanismo

de acetilación- desacetilación (Teoría de David Allis).

Las histonas son de dos tipos: H1 (o H5) y las

histonas nucleosómicas, estas últimas son más

pequeñas (102 a 135 aminoácidos) y forman los

nucleosomas al enrollar ADN sobre un grupo de

***

El ciclo celular es un conjunto ordenado de eventos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas, el estado g1 quiere decir GAP 1 o intervalo 1 (síntesis de proteínas y ADN) y el estado S representa „Síntesis‰, estado en el que

ocurre la duplicación del ADN.(16, 41)

***

Esquema 1. Proceso de acetilación-desacetilación

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Resveratrol, sirtuinas y envejecimiento celular

cleosoma que son susceptibles de ser modificadas covalentemente, pudiendo sufrir acetilación.

Estas modificaciones pueden ser heredadas e influ-yen en la expresión génica, cambian la arquitectura local de la cromatina y podrían también reclutar otras proteínas que reconozcan modificaciones específicas de las histonas, según la hipótesis llamada el "código de las histonas".

Existe, como vimos anteriormente una correlación entre la acetilación de histonas y aumento de la transcripción, cuanto más acetilada se encuentre la histona, más disponible estará la hebra de ADN a la maquinaria de transcripción. La enzima his-tona desacetilasa -sirtuina- actúa como represora de la transcripción (desacetilando) a través de interacciones con otras proteínas, lo que lleva a la remodelación de la cromatina.

Las histonas son esenciales para la arquitectura y el funcionamiento del material genético.(8, 17, 43)

El proceso de acetilación-desacetilación

La nicotinamida-adenina-dinucleótido (abre-viado NAD+, y también llamada difosfopiridina nucleótido o Coenzima I), es una coenzima que se encuentra en todas las células vivas. En el me-tabolismo, el NAD+ participa en las reacciones

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de histonas (alrededor de 60 millones de cada tipo).

Estas pueden ser modificadas tras la traducción, lo

que cambia sus propiedades de unión al ADN y a

proteínas nucleares. Las histonas H3 y H4 tienen

largas colas N-terminales hacia el exterior del nu-

Figura 1. Nucleosoma

Núcleo de 8 moléculas de histonas

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RAMPOLDI R

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El NAD+, que es un agente oxidante, acepta elec-trones de otras moléculas y pasa a ser reducido, formándose NADH, que puede ser utilizado enton-ces como agente reductor para donar electrones. Estas reacciones de transferencia de electrones son la principal función del NAD+. Sin embargo, también es utilizado en otros procesos celulares, en especial como sustrato de las enzimas que añaden o eliminan grupos químicos de las proteínas en modificaciones post-traduccionales.

La actividad de las sirtuinas depende del NAD+. El equilibrio entre las formas oxidada y reducida del NAD se llama proporción NAD+/NADH, es un componente importante de lo que se denomina el estado redox de la célula, una medida que refleja tanto las actividades metabólicas como la salud de las células.(11, 12, 13, 17)

En los telómeros es donde las histonas están más acetiladas, o sea más vulnerables, por lo que la acción de las sirtuinas que son enzimas desacetila-doras, le confieren una protección a los telómeros. El acortamiento del telómero es cada vez mayor a

medida que se envejece, por lo que su protección

juega un papel fundamental en la longevidad (Ver

Figura 3).

Existen además moléculas capaces de actuar como

activadoras de las sirtuinas, siendo el resveratrol

Figura 2.

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Resveratrol, sirtuinas y envejecimiento celular

un ejemplo de este tipo de moléculas, como se

mencionó anteriormente.

El resveratrol

En el 2003, David Sinclair descubrió que las

sirtuinas pueden ser activadas no solo por la dieta

hipocalórica, sino también por compuestos natu-

rales llamados polifenoles (flavonoides), de los

cuales el más estudiado relacionado con este tema

es el resveratrol.(9, 10)

Los polifenoles son un grupo de sustancias quí-

micas encontradas en plantas que se caracterizan

por presentar más de un grupo fenol por molécula.

Varias investigaciones indican que los polifenoles

pueden tener capacidad antioxidante con poten-

ciales beneficios para la salud, pudiendo reducir

el riesgo de contraer enfermedades neurodegene-

rativas, cardiovasculares y cáncer.

El resveratrol es un fitoquímico del grupo de los

polifenoles (flavonoides y catequinas), una fitoa-

lexina, está presente en las uvas y en productos

derivados como vino, mosto, también frutos

secos, oliva, Poligonum cuspidatum, frutos del

bosque y en otros alimentos como las ostras,

el maní y las nueces. Se encuentra en más de

70 especies vegetales y se sintetiza en repuesta

a situaciones de stress (radiación ultravioleta,

infecciones fúngicas).

El resveratrol posee propiedades antioxidantes y

anticancerígenas. Por tanto, es de esperar que los

alimentos y bebidas que contienen esta sustancia

se consideren como saludables o recomendables

para la salud.(15, 18, 21, 25, 27, 31, 44, 45, 46)

NATURAL LIFE

ANTIOXIDANTE 4000

Figura 3.