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EL PESO BAJO AL NACER Y SU RELACIÓN CON LAS DISFUNCIONES

ENDOCRINAS POSTNATALES

Maria Veronica Mericq G. MD Profesor Asociado Instituto de Investigaciones Materno Infantil Facultad de medicina Universidad de Chile El Encuentro 240, Altos La Foresta, Las Condes Santiago, CHILE INDICE

1. Introducción. 2. Factores Genéticos en el Crecimiento Fetal. 3. Programación Intrauterina.

A. Evidencias de la Programación. B. Mecanismos de la Programación.

4. Programación Postnatal de las disfunciones endócrinas. 5. Mecanismos del desarrollo de la Resistencia a la Insulina. 6. Los ejes Gonadal y Suprarrenal. 7. El eje Somatotrópico. 8. Conclusiones

Referencias, Tablas y Figuras

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I. INTRODUCCIÓN Se sabe desde mucho tiempo que nacer con tamaño pequeño aumenta la

morbilidad y mortalidad neonatal, y ya en 1992 J. V. Neel, un genetista

poblacional, propuso que algunos cambios en el medio ambiente uterino,

hechos para garantizar la sobrevida durante condiciones adversas, podrían

volverse dañinas durante períodos de nutrición abundante posterior [1]. Ahora,

este concepto está ampliamente aceptado. El crecimiento reducido en la vida

temprana está fuertemente ligado a múltiples disfunciones endocrinas. Entre

las más importantes de ellas se encuentran la disminución a la sensibilidad a la

insulina, anormalidades en los ejes gonadal y somatotrófico, y la adrenarca

prematura [2, 3]. Estas alteraciones han sido asociadas a una mayor

prevalencia de Diabetes Mellitus tipo 2 [4]. La enfermedad cardiaca coronaria

[5], las anormalidades en las gónadas y los genitales [6-9], la resistencia a la

hormona de crecimiento y el crecimiento disminuido [7], y la pubertad temprana

[8] han sido también agregadas como posibles alteraciones asociadas a la

restricción prenatal del crecimiento. La hipótesis habitual para explicar el

desarrollo de estas alteraciones en el largo plazo es que el fenotipo de ahorro

de energía y nutrientes genera respuestas adaptativas a esta malnutrición

intra-uterina [9] y también modificaciones posteriores. Estas causas fueron

inicialmente denominadas “Orígenes Fetales de la enfermedad adulta ” [10] y

luego actualizadas como “Plasticidad del Desarrollo como causa de

enfermedad adulta” que incluyen las contribuciones adicionales de las

características del crecimiento durante la lactancia y la niñez [11]. En esta

revisión se discutirán los conocimientos actuales de la programación en la vida

del feto y del lactante que conduce a una disfunción endocrina en la vida

postnatal posterior.

II. FACTORES GENÉTICOS DEL CRECIMIENTO FETAL. El crecimiento fetal es un proceso finamente controlado, influenciado por

hormonas, factores de crecimiento y el medio ambiente intrauterino. Ejemplos de

algunas variables que afectan el crecimiento fetal son anormalidades

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cromosómicas, enfermedades genéticas, alteraciones maternas (TORCH,

hipertensión arterial, nutrición, tabaco, enfermedades del colágeno), y factores

placentarios y demográficos. Los mecanismos que participan en la regulación del

tamaño al nacimiento y las consecuencias posteriores del insulto intrauterino se

muestran en la Figura 1. Los factores tróficos insulínicos juegan un papel clave en

la regulación del crecimiento fetal; esto se evidencia en la severa restricción del

crecimiento intrauterino que sucede en las mutaciones genéticas congénitas de la

estructura molecular de la insulina o en la función de las vías de transducción de

señales del receptor de insulina [1-3]. También y por el tamaño reducido del feto

al nacer en niños con mutaciones genéticas de los receptores de insulina y de

IGFs [11-13]. Un cuadro opuesto se desarrolla en madres diabéticas

hiperglucémicas quienes dan a luz a recién nacidos grandes para edad

gestacional, como resultado del hiperinsulinismo crónico fetal intrauterino que se

desencadena para compensar los flujos glucémicos maternos.

Modelos experimentales que retardan el crecimiento fetal en ratas inducen

modificaciones de la utilización de la glucosa en varios tejidos fetales [12, 20].

Además, los factores de crecimiento insulina-símiles (IGFs) y sus proteínas

ligadoras (IGFBPs) están involucrados en la regulación del crecimiento fetal [13].

De hecho, los mecanismos de acción de los IGFs y de la insulina son comunes a

varios niveles, en las células [14]. Los modelos que intentan explicar la asociación

de el bajo peso al nacer y enfermedades potenciales, consideran que la acción de

la insulina y péptidos relacionados son centrales [10, 15]. Los bajos consumidores

de energía programados genéticamente presentarían resistencia a las hormonas

anabólicas como la insulina [16]. Sin embargo, no se han identificado alteraciones

moleculares que expliquen la fuerte y altamente prevalerte asociación con los

genes involucrados en el mecanismo de la resistencia a la insulina [17].

Los genes candidatos que estarían asociados a tamaño pequeño al nacer se

muestran en la Tabla 1. Estos incluyen mutaciones homocigotas o heterocigotas

compuestas del receptor de insulina que producen leprechaunismo [18],

mutaciones del factor promotor de insulina-1 (IPF1) con agenesia pancreática [19],

y mutaciones heterocigotas de la glucoquinasa [20]. Estas mutaciones pueden

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involucrar alteraciones de cualquiera de los factores que pertenecen a la familia de

receptores de crecimiento con actividad tirosina-quinasa intrínseca, incluyendo el

receptor de insulina (IR), el IGF-1, su receptor (IGF-1-R), y el híbrido IR/IGF-1-R

[21]. Estas llevan a alteraciones de las vías de señalización que afectan a las

acciones de la insulina y constituyen blancos moleculares de la resistencia a la

insulina [22]. Los efectores celulares de la insulina participan en el metabolismo

intermedio y en la proliferación celular, y sus alteraciones resultan en resistencia a

la insulina [22, 28]. Las características de la secreción de insulina per se son

capaces de modificar la respuesta de los tejidos periféricos a esta hormona [23].

Un factor relevante que determina las características de la secreción de insulina es

la transcripción rápida del gen de insulina por la glucosa en la fase tardía de la

respuesta de la célula beta [24]. In vitro, el promotor del gen de insulina que tiene

un número variable de alelos con repeticiones en tandem (VNTR), es capaz de

modificar la actividad transcripcional a traves del factor Pur-1 [25]. Estos hallazgos

moleculares tienen correlaciones clínicas claras que asocian variantes alélicas del

VNTR en el gen de insulina con la Diabetes Mellitas (DM), y también con el

tamaño pequeño al nacer [26, 27]. En poblaciones caucásicas, el alelo VNTR tipo I

del locus minisatélite del gen de insulina es el que más frecuentemente se asocia

a un aumento del riesgo de DM tipo 1 (DMT1); mientras que el alelo VNTR tipo III

se asocia con T2DM, obesidad e hiperandrogenismo ovárico [26, 28]. El alelo tipo

III también se asocia con aumento del peso de nacimiento [27]. Nosotros hemos

demostrado recientemente una mayor secreción de insulina en una cohorte de

lactantes a término de 1 año de edad que tenían el alelo VNTR tipo III [29].

También se ha identificado un segundo gen candidato, que codifica para la

calpaína (CAPN10), como responsable de la asociación de la DMT2 con el locus 1

del cromosoma 2 [30]. Han sido propuestos otros genes que estarían involucrados

en la asociación del peso bajo al nacer (BPN) y la resistencia a la insulina tardía,

tales como, IGF-1, IRS-1, glucoquinasa, H19, factor pre-adipocito-1 y proteína

unida a receptor de factores de crecimiento (GRB-10), los que constituyen una

familia de adaptadores multidominio estructuralmente relacionados que han sido

implicados en la regulación de la señalización del receptor de insulina [20, 31].

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Tabla 1 Genes asociados con crecimiento reducido in útero “genotipo frugal”

Mutaciones homocigotas or heterocigotas compuestas del receptor de insulina

Leprechaunismo

Mutación IPF1 con agenesia pancreática BPN

Mutación heterocigota compuesta de glucoquinasa BPN

Factor de crecimiento insulino-simil (IGF-I) BPN

Receptor de IGF-1 (IGF-1-R) BPN

Gen de Insulina:

Polimorfismo repetición en tandem en el

promotor del gen de insulina (VNTR) I/I BPN

GRB-10 & H19 Russell Silver (BPN)

III. PROGRAMACIÓN IN UTERO

Varios autores han propuesto la existencia de una programación metabólica

prenatal que promovería el desarrollo de un “fenotipo frugal” (thrifty phenotype) [9].

Una nutrición pobre intrauterina determinaría una adaptación endocrina diseñada

para sostener el desarrollo de los órganos más vitales, como el sistema nervioso

central. Esta respuesta consiste principalmente en la inhibición de factores

anabólicos (IGFs) y la resistencia a la insulina, en el músculo, tejido adiposo y

conectivo durante el tiempo de necesidad, la que persistiría hasta la edad adulta

[10]. Existen algunos ejemplos de adaptaciones prenatales que persisten en la

edad adulta, en algunos modelos animales [32, 33]. Sin embargo, no hay

evidencia directa para apoyar esta teoría en los humanos.

A) Evidencias de la Programación

Varios modelos experimentales han sido utilizados para estudiar el potencial de

los mecanismos de la programación in utero en el “fenotipo frugal”. Un modelo que

ha sido utilizado para estudiar esta hipótesis es la restricción calórica o nutricional

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del animal preñado [32]. La expansión de estos resultados al humano ha sido

controvertida [34], debido a que el bajo peso al nacer, secundario a desnutrición

materna, es raro en el mundo occidental. Otro modelo utilizado ha sido la

restricción de la provisión de oxígeno al lecho placentario-uterino. Este modelo

expone a una baja tensión de oxígeno ambiental al animal preñado. Este modelo

no es, claramente, aplicable al humano [35]. Wigglesworth desarrolló un modelo

en ratas que limita el aporte de ùtero-placentario de oxigeno [36], que ha sido

aplicado también en ovejas [37]. En este modelo se utiliza el estrechamiento

parcial o total de la arteria (s) uterina (s) durante la última parte de la gestación.

Modificaciones recientes de esta técnica utilizan la embolización repetida de los

vasos uterinos [38] y el uso sistémico de agentes vasoconstrictores, como el

tromboxan [39].

Estas maniobras buscan reflejar mejor lo que sucede en la restricción intrauterina

del crecimiento (IUGR) secundaria a disfunción placentaria, que es la causa más

común de pequeño para edad gestacional (SGA) (50%) [40]. A pesar de las

diferencias experimentales de los modelos descriptos previamente. Los datos han

sido consistentes y aportan evidencias de las consecuencias metabólicas del

ambiente adverso intrauterino. Tanto la restricción calórico-proteica o la del flujo

vascular producen un feto y un recién nacido que desarrolla hipoglucemia,

hipoaminoacidemia e hipoinsulinemia, entre las consecuencias metabólicas más

importantes [41, 42]. La hipoinsulinemia se correlacionó con alteraciones en el

desarrollo de células beta en los islotes de Langerhans [43, 44]. Sin embargo, no

hubo intolerancia a la glucosa y la captación de glucosa en tejidos periféricos

(músculo y tejido adiposo) [45], y la relación insulina/glucosa en fetos y recién

nacidos indicó que la sensibilidad a la insulina era mayor que la de los animales

control [41, 42]. Estos hallazgos concuerdan con los limitados datos en humanos

obtenidos por cordocentesis [46].

Estos datos experimentales han llevado a algunos autores a sugerir una posición

más precavida sobre la hipótesis de Barker, que considera que durante la vida

fetal se determina la resistencia a la insulina [10]. Alternativamente, podría ser

también que la resistencia fuese específica de algunos tejidos. De hecho, esto es

7

lo que se ha demostrado cuando se usaron los modelos de restricción proteica;

puntualmente cambios en la expresión de la familia de proteínas del transportador

de glucosa (GLUT) en el tejido adiposos, el músculo y los tejidos nerviosos [47].

Ha sido demostrada la aplicabilidad de estos hallazgos al humano [48].

B) Mecanismos de la Programación

La sensibilidad a la insulina podría ser alterada durante la vida fetal como

respuesta a modificaciones endocrinas que siguen a un ambiente intrauterino

adverso (Figura 2). Una de esas modificaciones podría ser el aumento de los

niveles de cortisol circulante, una hormona contra-reguladora de la insulina.

Además, la hiperactividad del eje hipotalámo-hipófiso-suprarrenal como

consecuencia del stress fetal [49, 50] con cambio de la actividad de la enzima 11ß-

hidroxiesteroide dehidrogenasa (11ß-HSD) que metaboliza el cortisol, y de esa

manera altera el impacto materno del compartimiento fetal [51]. El aumento de los

niveles de cortisol podría actuar en varios tejidos, incluyendo el hígado que clave

en determinar la sensibilidad a la insulina [52]. El TNF-α es también capaz de

inducir resistencia a la insulina en varios tejidos [53]. Recientemente, un

polimorfismo de la región promotora del gen de TNF-α ha sido ligado al desarrollo

de resistencia a la insulina en adultos [54]. También se ha documentado que

existen niveles elevados de TNF en la sangre fetal en varias situaciones de stress,

tales como el parto prematuro y la infección intrauterina [55].

Las primeras asociaciones entre BPN y disminución de la sensibilidad a la insulina

fueron establecidas en Hetforddshire, Inglaterra. En los primeros estudios se

analizaron retrospectivamente 5654 hombres nacidos entre 1911 y 1948 cuyos

pesos de nacimiento y crecimiento subsiguiente hasta el año de edad se habían

registrado. En esta población, aquellos que habían tenido los pesos de nacimiento

más bajos tuvieron la mortalidad más alta por enfermedad cardiovascular [5]. En la

misma población, se determinó la glucemia en ayunas en 468 hombres y se pudo

efectuar una prueba completo de tolerancia oral a la glucosa en 370 de ellos; 40%

de los hombres con pesos de nacimiento igual o menores de 2,5 Kg tuvieron una

glucemia a las 2 y 4 horas de 140 mg/dl o más, comparado con solamente 14% de

8

los hombres nacidos con los pesos más altos [56]. Subsecuentemente, otros

estudios retrospectivos documentaron la presencia de otros componentes del

síndrome metabólico; por ejemplo, hipertensión e hipercolesterolemia [57, 58].

Estos estudios confirmaron el riesgo más alto de esta enfermedad que existe

cuando está presente el BPN [59, 60].

Algunas de estas observaciones fueron replicadas en países diferentes con

poblaciones de antecedentes diferentes. Un estudio de 517 adultos de la India

encontró que la prevalencia de enfermedad cardiaca coronaria era de 11% en los

que un peso de nacimiento menor de 2500 g, mientras que era de 3 % en aquellos

con un peso de nacimiento mayor de 3100 g. Estas asociaciones eran

independientes de otras variables asociadas a enfermedad cardiaca coronaria, tal

como el estilo de vida [60, 61]. La asociación de DMT2 e intolerancia a la glucosa

con enfermedad cardiaca coronaria e hipertensión sugirieron que la resistencia a

la insulina podría estar presente en los niños con BPN.

IV. PROGRAMACIÓN POST NATAL Y DISFUNCIÓN ENDOCRINA

Una de las mayores limitaciones de los estudios mencionados anteriormente es el

análisis retrospectivo en donde el peso de nacimiento se relaciona con el status

metabólico o sus complicaciones en la vida posterior. Estos estudios no tienen en

cuenta el crecimiento temprano y los cambios metabólicos que tienen lugar luego

del nacimiento. A partir de 1998 varios autores han propuesto que el crecimiento

post natal de niños BPN, caracterizado por el índice de peso corporal (IPC) a los

7-8 años de vida, podría ser un factor independiente que determine la sensibilidad

a la insulina [15, 62-64]. Esta hipótesis fue confirmada en una cohorte de niños

chilenos nacidos a término BPN [65]. La resistencia a la insulina podría ser

programada durante la vida post natal temprana durante la fase de crecimiento

compensador (catch up growth) que muestran los niños con bajo peso al nacer.

Durante esta fase, hay un aumento de los niveles de varias hormonas anabólicas,

tales como, la insulina y los péptidos relacionados (IGFs) [66]. Podría ser que la

resistencia a la insulina se desarrollase inicialmente en los niños con BPN para

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contrarrestar la tendencia a la hipoglucemia, y persistiría luego durante toda la

vida. El crecimiento compensador podría también llevar a un aumento

desproporcionado de la grasa en comparación con la adquisición de masa magra

[67, 68]. Algunos autores han propuesto que la supresión de la termogénesis lleva

a esta distribución desigual de las masas grasa y magra durante el período de

recuperación post natal [67]. Esta teoría ha ganado mayor aceptación luego

conocerse recientes datos epidemiológicos sobre el crecimiento explosivo de la

DMT2 que ha afectado principalmente a aquellos países en donde la prevalencia

de LBW es más prevalerte [69].

Ong y col. también comprobaron en la cohorte ALSPAC (Avon longitudinal study

group of pregnancy and childhood) que el crecimiento compensador temprano

predijo un aumento de la masa grasa corporal y distribución central de la grasa a

la edad de 5 años [70]. Nosotros demostramos que a la edad de uno, dos y tres

años, la secreción y sensibilidad a insulina estaban relacionados con el tipo de

crecimiento compensador. La sensibilidad a la insulina en ayunas se relacionaba

más con el crecimiento compensador del peso y el IMC actual, mientras que la

secreción de insulina aparecía como directamente relacionada con el crecimiento

compensador de la estatura [65]. Estos datos coinciden con estudios previos que

mostraban que en estadios tardíos de la vida, aquellos nacidos SGA con

recuperación de crecimiento temprana tienen un riesgo mayor de síndrome X [71].

Recientemente un estudio prospectivo de la cohorte ALSPAC, que incluía recién

nacidos a término con una gran variación de peso de nacimiento, confirmó estas

observaciones. A los 8 años de edad, los más livianos y que habían crecido más

velozmente en la vida temprana, eran los más resistentes a la insulina dentro de la

cohorte [72]. Ericsson y col. analizaron la influencia del crecimiento compensador

temprano y del peso de nacimiento en la muerte por enfermedad cardiovascular

[63]. Los mayores índices de mortalidad se encontraron entre aquellos sujetos que

eran más livianos al nacer pero que tenían un IPC normal o aumentado a la edad

de 7 años.

En un estudio pediátrico pionero de Hoffman y col. se estudió la sensibilidad a la

insulina, mediante una prueba de tolerancia a la insulina IV prolongada, en niños

10

prepuberales con talla baja, nacidos SGA o adecuados para edad gestacional

(AGA) [73]. Este método permitió la detección de una diferencia significativa en la

sensibilidad a la insulina; los nacidos SGA tuvieron un aumento en la liberación de

insulina en la fase aguda (445 vs. 174 ug/ml). En otro estudio a las 48 hrs de vida

,el nacimiento a término siendo SGA se asoció a cambios en la sensibilidad a la

insulina, en su secreción y en el metabolismo lipídico [81]. Los niños SGA

mostraron durante las primeras 48 horas de vida un aumento en la sensibilidad a

la insulina en relación a la metabolización de la glucosa, pero mostraron supresión

de la lipólisis, cetogénesis, y producción hepática de IGFBP-3, comparados con

los niños AGA.

Un elemento del rompecabezas, no clarificado previamente, fue si la disminución

de la sensibilidad a la insulina de los niños SGA se producía solamente cuando las

condiciones adversas se presentaban in útero, o podría también ocurrir cuando las

condiciones adversas se presentasen en la vida post natal, como es el caso en

recién nacido extremadamente prematuro. Ha sido sugerido que la morbilidad post

natal durante un período crítico de rápido crecimiento podría contribuir a los

cambios metabólicos que se observan en los niños con bajo peso al nacer,

independientemente de la adecuación de su peso de naciminto en relación a la

edad gestacional. Otra cuestión fue el efecto de la prematurez per se, ya que en la

mayoría de los estudios el peso de nacimiento se evaluó independientemente de

la edad gestacional o se excluyeron los nacidos pretérmino. Por lo tanto, la

relación entre bajo peso al nacer y resistencia a la insulina se evaluó

independientemente de la edad gestacional [63, 74, 75]. Se evaluaron, los efectos

del IMC actual, el SDS de peso de nacimiento, la velocidad de crecimiento post

natal e indicadores de morbilidad post natal, en 20 SGA y en 40 niños AGA con

muy bajo peso de nacimiento (VLBW) )peso de nacimiento entre 690-1500 g, edad

gestacional 25-34 semanas). Los niños fueron evaluados entre los 5-7 años de

edad, con una prueba corta de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT). En

esta cohorte de niños prematuros y con VLBW, el IUGR, y no el bajo peso al

nacer, se asoció con disminución de la sensibilidad a la insulina. Esta asociación

fue independiente de la edad gestacional y de otros indicadores de stress post

11

natal. Además, la secreción de insulina en ayunas y la primera fase de su

secreción se relacionaron con la velocidad de crecimiento post natal, lo que estuvo

de acuerdo con nuestras observaciones previas [76]. Sin embargo, un hallazgo

opuesto, fue publicado por Hofman y col., quienes concluyeron que la

prematuridad y no el tamaño para edad gestacional al nacer se relacionaba con

una disminución de la sensibilidad a la insulina. Además, en esta publicación, no

se comentó la posible interacción con el crecimiento in útero o post natal. Además

la cohorte de Nueva Zelandia fue era bastante pequeña y los niños tenían estatura

baja [77].

Varios polimorfismos génicos involucrados en el control del metabolismo

intermedio, tales como el número variable de repeticiones en tandem (INS VNTR)

de alelos del gen de insulina, del Ghrelin C247A(y), y de la leptina C-2549 A en ADN

periférico no estuvieron relacionados con la cinética del crecimiento o con la

respuesta en el IVGTT [29]. Sin embargo, al primer año de vida postnatal los

alelos III/III en el locus INS VNTR estuvieron asociados con aumento de la

insulina, en ayunas y post estímulo. Estos datos fueron independientes del peso

de nacimiento y de la cinética del crecimiento post natal.

Uno de los hallazgos importantes y constantes relacionados con los determinantes

de la sensibilidad a la insulina durante la adultez es que peso bajo al nacer no es

un determinante mayor de la resistencia a la insulina tardía, excepto entre los

sujetos con los IMC más altos [72]. Los factores que determinan la transición

desde un peso al nacer relativamente bajo y al sobrepeso de la niñez no son

conocidos, pero podrían estar mediados por un aumento en el apetito. La

regulación de la ingesta de comida es un proceso complejo que involucra

interacciones neurales y gastrointestinales. Una de las hormonas involucradas es

la Ghrelina [78] y, también, el receptor específico de Ghrelina acoplado a la

proteína G que contiene 7 pasos transmembrana y está ubicado en núcleo arcuato

del hipotálamo y en la hipófisis [79]. En estudios en animales, la administración

intracerebrovascular y periférica de Ghrelina induce adiposidad y aumento del

apetito, y esta actividad orexígena parece estar mediada por aumentos del NPY

12

[80]. En humanos, los niveles de Ghrelina están disminuidos en la obesidad y

aumentados en la anorexia [81].

Debido a que la mayoría de los niños SGA tienen algún grado de recuperación

postnatal de la longitud y del peso, y a que este fenómeno afecta a la sensibilidad

a la insulina postnatal independientemente del peso de nacimiento, nosotros

postulamos que los efectos de la Ghrelina sobre el apetito podrían estar

vinculados con la recuperación del crecimiento. No se encontraron diferencias en

los niveles circulantes de Ghrelina, en ayunas y post IVGTT, en niños SGA y AGA

de un años de edad [82]. Como se observa en niños mayores y en adultos, la

concentración de Ghrelina circulante disminuye rápidamente luego de la glucosa

IV. Es interesante que los niveles de Ghrelina post glucosa, pero no los valores en

ayunas, correlacionaron positivamente con la talla y peso actuales y con los

cambios de peso. Además, se observaron disminuciones menores en los niveles

circulantes de Ghrelina luego de glucosa IV en niños SGA que tuvieron las

mayores ganancias de peso durante los primeros años, sugiriendo que un impulso

orexígeno sostenido podría contribuir al crecimiento postnatal.

En la literatura, una sola publicación se ocupa de la interacción entre el peso bajo

al nacer, el crecimiento postnatal y el factor genético. Jaquet y col. [83]

investigaron el papel de varios polimorfismos que modulan la sensibilidad a la

insulina: Proala12 en PPARγ, G+250C en el receptor β3 adrenergico, y G-308A en

TNFα. Se tipificaron 171 adultos nacidos SGA y 233 AGA, sometidos a una

prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT). El grupo SGA mostró una

concentración de insulina en suero en ayunas y durante la estimulación más alta y

una relación glucosa/insulina en ayunas significativamente mayor en los

portadores de TNF/-308, PPAR/ala12, y ADRB3/+250G. Más aún, los efectos de

estos polimorfismos sobre los índices de resistencia a la insulina estuvieron

potenciados significativamente por el IMC actual en el grupo SGA [83]. El

polimorfismo no afectó la tolerancia a la glucosa ni en el grupo SGA ni en el AGA.

V. MECANISMOS DE DESARROLLO DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA EN SUJETOS SGA

13

En adultos jóvenes con IMC normal y masa grasa similar, la velocidad de

oxidación y captación de la glucosa estaban disminuidos en los nacidos SGA,

comparados con los AGA [84]. En los SGA se detectó una expresión disminuida

de glut-4 en tejidos muscular y adiposo durante un clamp hiperinsulínico

euglucémico [48]. La captación de glucosa estuvo también disminuida durante un

clamp hiperinsulínico euglucémico en niños de 8 años de edad [73]. Estos

hallazgos refuerzan el concepto de un transporte anormal de glucosa como un

elemento importante en el control de la sensibilidad a la insulina. Recientemente,

un estudio llevado a cabo en hijos de pacientes jóvenes y delgados con DMT2

mostró un aumento del contenido lipídico intramiocelular, concomitantemente con

una disminución de la actividad mitocondrial en aquellos que eran resistentes a la

insulina versus pacientes insulino-sensibles [85].

Se ha demostrado que los adipositos son células activas que segregan moléculas

bioactivas, llamadas adipoquinas [86, 87]. Las moléculas producidas por los

adipocitos tienen acciones autocrinas y paracrinas. Estas incluyen leptina, factor

de necrosis tumoral-α (TNF-α), inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1

(PAL-1) y adiponectina. La adiponectina es una proteína de 244 aminoácidos,

producto del gen transcript-1 (apM1) que se expresa abundantemente en el tejido

adiposo [88]. Recintemente se han descripto dos receptores de adiponectina:

receptor de adiponectina-1, expresado abundantemente en el músculo

esquelético, y receptor de adiponectina-2 expresado predominantemente en el

hígado [89]. Varios estudios han demostrado que la adiponectina modula la

tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina [90-92]. En los modelos

animales esta proteína disminuye los niveles circulantes de ácidos grasos libres

aumentando su oxidación en el músculo y disminuyendo la captación hepática,

con la consiguiente disminución de los niveles de triglicéridos [93]. También activa

directamente la captación de glucosa en los adipositos y en el músculo a través de

la proteína quinasa de AMP. En humanos, los niveles de adiponectina predicen

cambios subsiguientes en la sensibilidad a la insulina, pero no los perfiles lipídicos

o el peso corporal [94, 95]. El ARNm de adiponectina está disminuido en el tejido

14

adiposo de pacientes obesos y diabéticos, pero retorna a niveles normales luego

de la pérdida de peso. Aumentos en los niveles de adiponectina han sido

descriptos luego de la pérdida de peso en sujetos obesos y diabéticos. En indios

Figura 1

AMBIENTE INTRAUTERINO ADVERSO GENES

Programación Post natal RESISTENCIA A INSULINA RESISTENCIA A INSULINA BAJO PESO DE NACIMIENTO CRECIMIENTO COMPENSADOR RESISTENCIA A INSULINA Más comida /sedentarismo

RESISTENCIA A INSULINA Intolerancia Glucosa Hiperandrogenismo Ovarico Dislipidemia Hypertension Type 2 Diabetes Sindrome X

15

Pima adultos, los altos niveles de adiponectina en plasma parecen proteger contra

el desarrollo de DMT2 [96]. En una pequeña muestra de niños de 5 a 10 años de

edad la hipoadinectinemia parecía ser la consecuencia de la obesidad pero no se

encontró asociación con la sensibilidad a la insulina [97]. Sin embargo, es difícil

evaluar los efectos del aumento de peso y la sensibilidad a la insulina en un

estudio trasversal pequeño. Por lo tanto nosotros estudiamos si los niveles de

adiponectina estaban relacionados con los tipos de crecimiento post natal y con la

sensibilidad a la insulina en un estudio prospectivo desde el nacimiento hasta los

dos años [98]. Los niveles en suero de adiponectina a los 1 y 2 años fueron más

altos en comparación con los niveles publicados en adultos y niños mayores y

disminuyeron significativamente entre 1 y 2 años de edad. A los 2 años, los niveles

de adiponectina fueron más bajos en el sexo femenino que en el masculino, pero

no hubo diferencias de género en los valores de leptina ni de insulina. También, no

hubo diferencias en los niveles de adiponectina entre los niños SGA y AGA, entre

1 y 2 años de edad. Sin embargo, en los SGA los cambios de adiponectina entre 1

y 2 años estuvieron relacionados inversamente con la ganancia de peso. Los

niveles de adiponectina no se relacionaron con los de insulina ni con los cambios

en los niveles de insulina entre 1 y 2 años de edad. Un análisis de regresión

múltiple reveló que los niveles de adiponectina estuvieron relacionados solamente

con la edad postnatal. Otros determinantes de mayores niveles de adiponectina

fueron el género masculino, un peso corporal postnatal más bajo, y un SDS de

peso de nacimiento más alto. En conclusión, los cambios en los niveles de

adiponectina durante los 2 primeros años de vida estuvieron relacionados con las

características de la ganancia de peso de los niños SGA, pero no con cambios

tempranos en la sensibilidad a la insulina [98].

VI. EJES GONADAL Y SUPRARRENAL

El niño nacido pequeño tiene un riesgo aumentado de anomalías en las gónadas y

genitales. Francois y col. demostraron que la presencia de hipospadias severo

16

inexplicado estaba relacionada con un impedimento en el crecimiento prenatal o

con complicaciones en la gestación temprana [99]. Esta evidencia está apoyada

por datos de los países nórdicos en donde la criptorquidia y el hipospadias se han

encontrado con mayor frecuencia entre los bebes SGA [100, 101]. Un apoyo

concluyente de la existencia de pseudo-hermafroditismo no genético fue

presentado por De Zegher y col. [6]. Estos autores publicaron que el hallazgo de

gemelos monozigóticos cuya gestación se desarrolló con una sola placenta. Los

gemelos tuvieron peso de nacimiento y diferenciación masculina discordantes. No

se encontraron evidencias de endocrinopatías luego de estudios minuciosos. Los

genitales del varón AGA eran normales, mientras que el SGA tenía hipospadias

perineal y testículos en los repliegues labio-escrotales. Es difícil concebir un

experimento en el que una causa genética de pseudohermafroditismo masculino

sea excluida en forma tan convincente.

Hace casi medio siglo, Henry Silver notó que algunos hombres tenían una

tendencia a tener niveles de gonadotropinas urinarias elevados y testículos

pequeños [102]. Esta fue la primera observación que indicaba que la restricción

prenatal del crecimiento podría ser seguida de una función de las células de

Sertoli reducida y una espermatogénesis sub-normal. Más recientemente, Ibáñez y

col. evaluaron en el suero las concentraciones de inhibina B para determinar si

había una relación entre la disminución del crecimiento prenatal y consecuente

disfunción de las células de Sertoli en la lactancia [109]. Encontró que los niños

SGA necesitaban un estímula mayor de FSH para generar un nivel normal de

retroalimentación de Inhibina B.

La adrenarca prematura, el aumento prepuberal de la secreción de esteroides

adrenales, se asocia a disminución de la sensibilidad a la insulina en obesas y en

niñas nacidas SGA [103]. La presencia de adrenarca prematura en niñas SGA fue

comunicada en España [2] y en un grupo de niñas americanas hispánicas y

afroamericanas que vivían en Nueva York [104]. Una disminución de la

sensibilidad a la insulina podría ser el factor que estimularía el aumento de la

esteroidogénesis adrenal. Ibáñez también postuló que el CRHpodría ser un

17

secretagogo suprarrenal potente en estas niñas [105]. Además, la adrenarca

exagerada podría ser un factor de riesgo para el hiperandrogenismo ovárico [106].

En niñas del norte de España evaluadas por Ibáñez y col. las niñas SGA tenían

ovarios y útero más pequeños en la adolescencia, así como hipersecreción de

FSH, primero encontrada durante la infancia temprana y luego también presente

en la adolescencia [107, 108]. Sin embargo es importante tener en cuenta que

estos estudios evaluaron solamente niñas de una clínica endocrina, con un

antecedente étnico similar. Se probó el tratamiento con el sensibilizador de

insulina metformina en una cohorte catalana de adolescentes no obesas, nacidas

SGA, con ciclos eumenorreicos anovulatorios [109]. Luego de solamente 6

semanas se restablecieron los ciclos ovulatorios y los niveles lípidos mejoraron.

Hubo una disminución simultánea de LH, FSH, insulina y andrógenos que sugiere

que la anovulación asociada a SGA es el resultado de hiperinsulismo antes que de

hiperandrogenismo adrenal y ovárico. Queda por establecer si estos riesgos

también están presentes en niñas SGA sanas reclutadas de la comunidad y

pertenecientes a otras etnias, ya que estudios llevados a cabo en Francia [110] y

en Holanda [111] no encontraron esta asociación.

VII. EJE SOMATOTRÓFICO

El eje somatotrófico fetal se caracteriza por una resistencia a la hormona de

crecimiento en el feto SGA. Una manera simple de comprender al eje

somatotrófico del feto SGA es considerarlo como si estuviera en condiciones de

ayuno. Loa fetos SGA muestran niveles séricos de insulina, IGF-1, IGF-2, y

IGFBP-3 bajos y niveles altos de IGFBP-1, mientras que el nacido grande para

edad gestacional muestra niveles altos de insulina e IGF-1, y cuadro invertido de

proteínas de unión [7].

Luego del nacimiento, hay crecimiento compensatorio en la mayoría de los niños

SGA [112]. Este crecimiento comienza inmediatamente después del nacimiento

con un máximo a los 6 meses de edad. A los 2 años de edad, cerca del 90 % los

SGA a término y pretérmino alcanzan una altura dentro de límites normales. La

18

edad de 2 años es un mojón importante: es muy raro ver crecimiento

compensatorio espontáneo en los niños SGA después de los 2 años.

Aproximadamente la mitad de los niños SGA que no tuvieron crecimiento

compensador a los 2 años de edad, permanecen bajos en la vida adulta. El riesgo

relativo de ser bajo a los 18 años es de 5.2 para los niños nacidos con bajo peso y

de 7.1 para aquellos nacidos con longitud corporal corta. El fracaso del

crecimiento compensador podría deberse a una acción alterada de GH, IGF-1 o

insulina.

Varias series demuestran que hay una frecuencia aumentada de deficiencia de

hormona de crecimiento (GHD) entre los niños SGA sin crecimiento compensador

(35-53%). Aún cuando los niveles de GH sean normales luego de las pruebas de

estímulo estándar, estos niños muestran anormalidades en le perfil de GH de 24

horas, y valores bajos de IGF-1 y IGFBP-3 [113, 114]. Sin embargo, Cutfield

encontró en una población seleccionada de niños SGA bajos niveles normales o

elevados de IGF-1, y postuló que el hiperinsulinismo podría tener algún papel

[115]. Es posible que las diferencias encontradas en estos estudios sean debidas

a la naturaleza heterogénea de la condición SGA y a alguna forma de resistencia

al IGF-1 presente en un sub-grupo de estos niños.

Durante la última década varios investigadores estudiaron el efecto del tratamiento

con GH en aquellos niños SGA que permanecieron bajos luego de los 2 años de

edad. La experiencia de muchos años ha hecho evidente de que la administración

de GH mejora la velocidad de crecimiento, la ganancia de peso, el SDS de talla y

la talla final en los niños SGA independientemente de su respuesta en las pruebas

de estímulo. La ganancia de peso parece estar relacionada con el tiempo total de

la terapia con GH y con la dosis utilizada [116. 117]. Durante el tratamiento con

GH se mejora la ganancia de peso, no en base a un exceso de grasa, sino por

aumento de la masa magra demostrado por RMN y leptina sérica [118]. Es

importante que las pruebas de estimulación de GH no son requeridas para definir

la terapia, y tampoco predicen la respuesta de crecimiento durante el tratamiento.

Estas pruebas solo se recomiendan si se sospecha clínicamente deficiencia de

GH en un niños SGA sobre la base de falla en el crecimiento post natal, en la

19

maduración facial o pobre maduración esqueiética. En los niños SGA, la

maduración ósea está usualmente retrasada y la predicción de talla no es

confiable [119].

En Julio del 2001, tras un consenso de expertos, la FDA aprobó el tratamiento con

GH como indicación en niños SGA sin crecimiento compensatorio [120].

Publicaciones recientes en niños SGA tratados con GH demostraron que la talla

final mejoraba significativamente [121]. Sin embargo, la dosis estándar de GH es

menos efectiva en lograr un crecimiento compensador suficiente en los niños SGA

bajos. La FDA aprobó una dosis de 0.48 mg/Kg/semana para SGA. En Europa se

recomienda una dosis de comienzo menor, 0.35 mg/Kg/semana. Las

determinantes principales de la talla final son la dosis de GH, la duración del

tratamiento, el déficit de talla inicial corregido por talla familiar. Además de la

mejoría del crecimiento, se han observado efectos metabólicos positivos, tales

como presión sanguínea más baja, efectos beneficiosos en el desarrollo

craneofacial y en la composición corporal, un perfil lipídico menos aterogénico, y

bienestar psicológico [122].

También ha sido importante considerar la seguridad del tratamiento. Hasta el

momento las evidencias disponibles continúan siendo tranquilizantes en relación al

tratamiento con GH en estos niños. En particular, la GH no parece aumentar el

riesgo de pubertad precoz ni el de intolerancia a la glucosa. Se han reportado

hipertensión endocraneana benigna, agravamiento de la escoliosis, mandíbula

prominente e hiperglucemia transitoria moderada en datos del proyecto KIGS. Sin

embargo, estos eventos adversos de los de la población de niños con estatura

baja que reciben terapia con GH [123-125].

VIII. CONCLUSIONES

Investigaciones llevadas a cabo durante la última década han identificado una la

asociación independiente entre el crecimiento fetal reducido y el desarrollo tardío

de disfunción endocrina, manifestada primariamente por anormalidades

gonadales, suprarrenales, somatotrópicas, y metabólicas. La resistencia a la

insulina parece jugar un rol crítico y precoz, al menos en las alteraciones

20

gonadales y suprarrenales asociadas a enfermedades frecuentes que producen

aumentos en la morbilidad y mortalidad entre los adultos. Los datos sugieren que

la relación entre la restricción del crecimiento postnatal y la sensibilidad a la

insulina está ya presente al año de edad.

Por otra parte, parece ser que el retardo de crecimiento intrauterino, y no el bajo

peso al nacer, es lo que está asociado a la disminución de la sensibilidad a la

insulina. Finalmente, el crecimiento compensador post natal rápido parecería

contribuir activamente a la sensibilidad y secreción de insulina, al menos durante

los primeros años de edad. Nosotros especulamos que el crecimiento

compensatorio acelerado durante el período post natal podría contribuir al

desarrollo de una composición corporal metabolitamente desventajosa, con un

aumento preferencial de grasa corporal independientemente del peso corporal,

como se ha demostrado en otras condiciones en las cuales hay crecimiento

compensador [67.68]. La importancia de estos datos para la práctica clínica diaria

es identificar al SGA como a un marcador de riesgo de la resistencia a la insulina y

de la DMT2.

Por fin, hay una clara necesidad de reconciliar la contribución del fenotipo “frugal”

y del genotipo “frugal” en la generación de resultados adversos en salud luego de

un período de deprivación nutricional en la vida temprana. La determinación de

estas respectivas contribuciones también clarificará las adaptaciones evolutivas

que aumentan la probabilidad de sobrevida de un organismo en desarrollo que

está bajo condiciones de dureza, pero que puede tener consecuencias que

terminen en salud adulta desfavorable luego de la senescencia reproductiva.

Está claro que el uso de términos como “programación”, “plasticidad”, y respuestas

adaptativas predictivas pueden ser cada una de ellas arduamente debatidas, en

particular por las investigaciones experimentales y epidemiológicas que investigan

el impacto de la sobre-nutrición relativa en la vida pre-natal. Por otro lado, el foco

de los estudios experimentales y epidemiológicos durante la vida post natal deberá

investigar el rol de los factores ambientales que modulan el crecimiento

compensatorio rápido. Hasta que estos datos no estén disponibles, no estaremos

en posición de recomendar los tipos de intervención requeridos para mejorar la

21

eficiencia del crecimiento de estos niños para minimizar el riesgo de las

complicaciones de morbilidad y mortalidad prevalentes en adultos nacidos SGA.

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Figura 2

Posibles modificaciones endocrinas en un ambiente intrauterino adverso

Ambiente MaternoAdversoMalnutriciónStress CigarrilloAlcohol DrogasEnfermedad Diabetesanemia

+ ambiente(dieta,NO,hormonas,sexo fetal esteroides)

↓ 11 β HSD2R Gcort.

↑ Glucocorticoides

↓ Factores crec.

Crec. fetalGR+++ MR+

↑ Glucocorticoides

↓ Factores crec.(↓ IGF-I/II,↑IGFBP1)

Progracióng Tisular Fetal(vascular responses, HPA axis activity,insulin-glucose homeostasis, renal structure¿set point of GR ? PPAR-γ

Feto

Genes+ ambiente(Obesidad, cigarro, OH,sal, falta de ejercicio, stress)

Enfermedad Adulta