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El imatinib es un medicamento usado para tratar ciertos tipos de cáncer. Es actualmente

comercializado por Novartis como Gleevec (EE.UU.) o Glivec (Europa / Australia) como su

sal mesilato, imatinib mesilato (INN) (formalmente llamado STI-571). Es usado en eltratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC), tumores del estroma gastrointestinal 

(GISTs) y otros tipos de cáncer.

Es el primer miembro de una nueva clase de medicamentos, que actúan por medio de la

inhibición específica de la enzima tirosín kinasa, denominados inhibidores de la tirosinaquinasa, que se presenta como característica particular de un tipo de célula cancerosa, de

modo que ejerce inhibición no específica y destruye todas las células en división activa.

En la LMC, la tirosín quinasa se encuentra en posición de "encendido". El Imatinib se une a

los sitios activos de la tirosin kinasa y previene su actividad enzimática.

Contenido

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  1 Historia 

  2 Usos 

  3 Tolerancia y efectos adversos 

  4 Farmacología 

o  4.1 Farmacocinetica 

o  4.2 Mecanismo de acción 

  5 Aspecto Económico 

  6 Véase también 

  7 Referencias 

  8 Enlaces externos 

[editar] Historia

El imatinib fue desarrollado a finales de la década de los noventa por el químico NicholasB. Lydon, un investigador de Novartis, el oncólogo Brian J. Druker de Oregon Health and

Science University (OHSU), y Charles L. Sawyers de Memorial Sloan-Kettering Cancer

Center.,1 los cuales iniciaron los ensayos clínicos confirmando su eficacia en LMC. 

Su desarrollo es el modelo para el diseño racional de medicamentos. Poco después de laidentificación del bcr-abl como blanco de tratamiento farmacológico, se inició la búsquedade un inhibidor. Los químicos usaron un método de screening de alto volumen de datos de

archivos de compuestos químicos (en inglés "High-throughput screening"), hasta identificar

la molécula 2-phenylaminopyrimidine. Este fue el compuesto inicial que fue probado y

modificado con la introducción de los grupos metil y benzamida para proporcionarle unincremento a su capacidad de adherencia al imatinib.2 

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Gleevec recibió aprobación de la FDA en mayo de 2001. En el mismo mes se publicitó en

la  Revista TIME  como la «bala mágica» para curar el cáncer.

[editar] Usos

El imatinib es usado en la leucemia mieloide crónica (LMC), tumores del estromagastrointestinal (GISTs) y otras patologías malignas. Un estudio demostró que el mesilato

de imatinib era efectivo en pacientes con mastocitosis sistémica, incluyendo aquellas que

tenían la mutación D816V en c-Kit.3 La experiencia ha mostrado no obstante que el

imatinib es mucho menos efectivo en pacientes con esta mutación, y los enfermos con la

referida mutación constituyen cerca del 90% de los casos de mastocitosis. Estudios clínicos

iniciales también mostraron su potencial para el tratamiento del síndrome hipereosinofílico 

y dermatofibrosarcoma protuberans. 

El imatinib puede tener utilidad también en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.Adicionalmente ha demostrado reducir tanto la hipertrofia muscular, como la hiperplasia de

la vasculatura pulmonar en una variedad de procesos patológicos, incluyendo hipertensiónportopulmonar.

4 

En el laboratorio, el imatinib está siendo usado como un agente experimental para

supresión del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) por medio de la

inhibición de su receptor (PDGF-Rβ). Uno de sus efectos es la demora en la aparición deaterosclerosis en ratones con diabetes.5 

Estudios animales recientes en ratones en la Universidad de Emory en Atlanta han sugeridoque el Imatinib y los medicamentos relacionados podrían ser usados en el tratamiento de la

viruela, en caso que una epidemia ocurriera.6 

[editar] Tolerancia y efectos adversos

bcr-abl kinase, la cual causa LMC, inhibida por imatinib (molécula pequeña).

En Estados Unidos, la FDA aprobó el imatinib como tratamiento de primera línea paraLMC.7 El Imatinib ha superado la fase III en estudios para la LMC, y ha demostrado ser

más efectivo que el tratamiento estándar anterior con α-interferon y citarabina. Sin embargo

los efectos colaterales a largo plazo no han sido todavía establecidos, los investigadores

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sugieren que es habitualmente bien tolerado. En general, efectos adversos tales como

edema, naúsea, eflorescencia y dolor músculo esquelético son comunes pero leves.

La insuficiencia cardíaca congestiva severa es un efecto adverso poco común pero

reconocido del imatinib; los ratones tratados con dosis elevada muestran daño por toxicidad

en el miocardio.

8

 

[editar] Farmacología

[editar] Farmacocinetica

El Imatinib es rápidamente absorbido al ser administrado por vía oral, y posee una muy

elevada biodisponibilidad: el 98% de una dosis oral alcanza el torrente sanguíneo. ElMetabolismo del imatinib ocurre en el hígado y es mediado por algunas isozimas del

sistema citocromo P450, incluyendo CYP3A4 y, en menor cantidad, CYP1A2, CYP2D6, 

CYP2C9, y CYP2C19. El principal metabolito derivado, N -demetil piperazina, es también

activo. La principal vía de eliminación es biliar y fecal; solo una pequeña fracción de ladroga es excretada en la orina. La mayor parte del imatinib es eliminado como metabolitos,

solo el 25% es eliminado sin cambios. La vida media del imatinib y su principal metabolitoes de 18 y 40 horas, respectivamente...

[editar] Mecanismo de acción

El Imatinib es un derivado de 2-Fenilaminopirimidina que funciona como un inhibidor

específico de una cantidad de enzimas tirosin kinasa. Esta ocupa el sitio activo TK ,

iniciando una disminución en su actividad.

Existe un gran número de enzimas TK en el cuerpo, incluyendo los receptores de insulina. 

El Imatinib es específico para el dominio TK en el cromosoma filadelfia abl (del inglés the

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 Abelson proto-oncogene), c-kit y el receptor (FCDP-R) (factor de crecimiento derivado de

plaquetas).

En la leucemia mieloide crónica, el cromosoma Filadelfia produce una fusión proteica deabl con bcr (breakpoint cluster region), llamada bcr-abl. Con ello se convierte en una

tirosin kinasa activa continuamente, el imatinib es usado para disminuir la actividad de labcr-abl.

Cada uno de los sitios activos de las tirosin kinasa tiene un sitio de unión para el ATP. La

actividad enzimática catalizada por una tirosin kinasa es la transferencia del terminal

fosfato desde el ATP a los residuos de tirosina en sus substratos, un proceso conocido comofosforilación proteína de la tirosina. El imatinib actúa mediante la unión al mismo sitio que

el ATP de la bcr-abl e inhibiendo la actividad enzimática de la proteína competitivamente.9 

El imatinib es completamente selectivo para bcr-abl  – esto hace que también inhiba otrosblancos mencionado previamente (c-kit and PDGF-R), pero no otras tirosin kinasas 

conocidas. El imatinib también inhibe la proteína abl de células no cancerígenas pero estascélulas normalmente tienen tirosin kinasas redundantes adicionales las cuales permitencontinuar la función aun si la tirosin kinasa abl es inhibida. Algunas células tumorales, sin

embargo tienen una dependencia de bcr-abl.7 La inhibición de la tirosin kinasa bcr-abl 

también estimula su entrada dentro de núcleo, donde es incapaz de llevar a cabo cualquierade sus funciones normales como anti-apoptotico.10 

[editar] Aspecto Económico

Una caja de 400 mg de tabletas de Gleevec, como es vendido en Alemania.

En junio de 2009 cada tableta de Gleevec tenía un costo que oscilaba entre 110 a 130dólares; lo cual corresponde a un costo anual cercano a los 44.000 dólares al año con una

dosis diaria de 400 mg; hay que tener en cuenta que muchos pacientes tienen dosis diarias

de 600 y 800 mg. Este medicamento es a menudo citado como un ejemplo de innovación de

la industria farmacéutica, que justifica el alto costo de los medicamentos.

En 2007, imatinib inició un caso de prueba a través del cual Novartis desafió las leyes depatentes de la India. Un triunfo de Novartis podría hacer más difícil para las compañías

indias producir medicamentos genéricos, todavía manufacturados bajo patentes en la mayor

parte del mundo. Médicos sin fronteras y otras ONG alegan que un cambio en la legislación

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podría hacer imposible para las compañías indias producir medicamentos antirretrovirales

genéricos baratos, haciendo imposible para los países del tercer mundo adquirir estos

medicamentos esenciales.11

 El 6 de agosto de 2007 la alta corte de Madras, India, desestimóla demanda judicial emprendida por Novartis, alegando la constitucionalidad de la Sección

3(d) de la Ley de Patentes India y difirió el caso al foro de la organización mundial del

Comercio (OMC) para resolver la cuestión.

Gleevec

Nombre comercial: Gleevec

Nombre genérico: Mesilato de imatinib

Otros nombres: STI-571

Tipo de fármaco: Gleevec es un tratamiento dirigido. Se clasifica como inhibidor de la

señal de transducción, inhibidor de la proteína tirosina quinasa. (Para obtener más detalles,vea más abajo "Cómo actúa este fármaco").

Para qué se utiliza Gleevec: 

  Leucemia mieloide crónica en fase crónica, después del fracaso del tratamiento con

interferón alfa.

  Leucemia mieloide crónica en fase acelerada o en crisis blástica.

  Tumores estromales gastrointestinales C-kit positivos.

Nota: si se ha aprobado un fármaco para un uso, los médicos pueden decidir utilizar este

mismo fármaco para tratar otros problemas, si creen que podría ser útil.

Cómo se administra Gleevec: 

  Gleevec es un comprimido que se toma por vía oral, una o dos veces al día.

  Gleevec debe tomarse acompañado de un vaso grande con agua, después de una

comida.

  La cantidad de Gleevec que recibirá depende de muchos factores, incluso su estadode salud general u otros problemas de salud, y el tipo de cáncer o enfermedad

tratada. Su médico determinará la dosis y el calendario de administración.

Efectos secundarios de Gleevec: Aspectos importantes que debe recordar acerca de los efectos secundarios de Gleevec:

  La mayoría de las personas no experimenta todos los efectos secundarios

mencionados.

  Los efectos secundarios suelen ser predecibles en cuanto a su aparición y duración.

  Casi siempre son reversibles y desaparecerán cuando finalice el tratamiento.

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  Existen muchas opciones para ayudar a minimizar o prevenir los efectos

secundarios.

  No existe ninguna relación entre la manifestación o la gravedad de los efectossecundarios y la eficacia del medicamento.

  Los efectos secundarios de Gleevec y su gravedad dependen de la cantidad de

fármaco administrada. En otras palabras, las dosis elevadas pueden producir efectossecundarios más graves.

 Los siguientes efectos secundarios son comunes (es decir, tienen una incidencia mayor

 del 30%) en los pacientes que reciben Gleevec: 

  Recuento bajo de células sanguíneas. Sus niveles de glóbulos blancos y rojos y de

plaquetas pueden disminuir temporalmente. Esto puede hacer que corra un riesgo

mayor de padecer una infección, anemia y/o hemorragias.

  Náuseas y vómitos

  Edema (hinchazón en la cara, los pies, las manos)

 Calambres musculares y dolor óseo

  Diarrea

  Hemorragia (vea "Problemas hemorrágicos")

  Erupción cutánea (vea "Reacciones cutáneas")

  Fiebre

 Los siguientes efectos secundarios son menos frecuentes en los pacientes que reciben

Gleevec (incidencia de entre 10% y 29%): 

  Dolor de cabeza (cefalea)

  Fatiga

 Dolor en las articulaciones

  Indigestión (vea "Ardor de estómago")

  Dolor abdominal

  Tos

  Dificultad para respirar (disnea)

  Poco apetito

  Estreñimiento

  Sudoración nocturna (vea "Reacciones cutáneas")

  Hemorragia nasal (vea "Problemas hemorrágicos")

  Debilidad

  Gleevec puede afectar su fertilidad, es decir su capacidad para concebir un

hijo. Converse con su proveedor de atención médica acerca de este tema.

Un efecto secundario infrecuente pero posiblemente grave de Gleevec es la toxicidadhepática. Se pueden producir aumentos en la transaminasa, la bilirrubina y la

deshidrogenasa láctica.

 No se han incluido todos los efectos secundarios. Algunos efectos secundarios que son

infrecuentes (cuya incidencia es menor de 10% de los pacientes) no figuran aquí. Sin

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embargo, no deje de informar a su proveedor de atención médica si experimenta algún

síntoma inusual. 

Cuándo comunicarse con su médico o proveedor de atención médica:

Comuníquese con su proveedor de atención médica de inmediato, de día o de noche, siexperimenta cualquiera de los siguientes síntomas: 

  Fiebre de 100,5 ºF (38 ºC) o más, escalofríos (posibles signos de infección)

  Disnea, dificultad para respirar

  Hemorragia significativa de la nariz, la boca, la vagina, el recto, que no se detendráen un lapso de 15 minutos.

Los síntomas a continuación requieren atención médica, pero no son situaciones deemergencia. Comuníquese con su proveedor de atención médica en un plazo de 24

 horas si observa alguno de los siguientes síntomas: 

  Náuseas (si interfieren con la capacidad de comer y no cesan con los medicamentos

recetados).

  Vómitos (más de 4 ó 5 veces en un período de 24 horas). Diarrea (4 a 6 episodios enun período de 24 horas).

  Hemorragias o hematomas inusuales

  Heces negras o alquitranadas, o presencia de sangre en las heces

  Sangre en la orina

  Fatiga extrema (imposibilidad de realizar las actividades de cuidado personal)

  Hinchazón, enrojecimiento o dolor sólo en una pierna o en un brazo y no en ambas

piernas o en ambos brazos.

 Coloración amarillenta de la piel o los ojos.

  Hinchazón en los pies o los tobillos. Aumento súbito de peso.

 No deje de informar a su proveedor de atención médica si experimenta algún síntoma

inusual. 

Precauciones: 

  Antes de comenzar el tratamiento con Gleevec, asegúrese de informar a su médico

acerca de los demás medicamentos que toma (incluso los medicamentos recetados,

los medicamentos de venta sin receta médica, las vitaminas, los remedios a base de

hierbas, etc.). No tome aspirina ni productos que contengan aspirina a menos que sumédico se lo permita específicamente. La "hierba de San Juan" puede disminuir la

efectividad de este medicamento.

  Converse con su médico acerca de los remedios para el dolor antes de tomarlos. Es

posible que no se recomiende el uso de acetaminofén (Tylenol®). Asegúrese deconversar sobre este tema con su médico.

  No se aplique ningún tipo de inmunización o vacunas sin la aprobación de su

médico mientras reciba tratamiento con Gleevec.

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  Informe a su profesional de atención de la salud si está embarazada o cree que lo

está antes de comenzar el tratamiento. Gleevec es un fármaco clasificado en la

categoría D (puede significar un riesgo para el feto). Las mujeres embarazadas oque quedan embarazadas durante el tratamiento deben ser informadas acerca del

posible riesgo para el feto.

 Tanto para hombres como para mujeres: Evite la concepción mientras tomeGleevec. Se recomiendan los métodos de anticoncepción de barrera, como los

condones. Consulte a su médico cuándo podrá concebir sin riesgos para el bebé

después del tratamiento.

  No amamante mientras recibe este medicamento.

Consejos prácticos sobre el cuidado personal: 

  Tome este medicamento después de una comida con un vaso grande de agua para

reducir el malestar estomacal. Tómelo aproximadamente a la misma hora todos losdías.

 Si se olvida de tomar una dosis del medicamento, no la tome luego ni duplique ladosis siguiente. En su lugar, comience nuevamente con su calendario dedosificación regular y verifíquelo con su proveedor de atención médica.

  Puede estar en riesgo de infección, por lo que trate de evitar las multitudes y las

personas resfriadas o que no se sientan bien, e informe a su proveedor de atenciónmédica si tiene fiebre u observa otros signos de infección.

  Lávese las manos con frecuencia.

  Beba diariamente un mínimo de 2 a 3 cuartos de galón (8 a 12 vasos) de líquido, a

menos que se le indique lo contrario.

  Para minimizar las posibilidades de sangrar, utilice una afeitadora eléctrica y un

cepillo de dientes de cerdas suaves.

 Evite los deportes de contacto y las actividades que puedan provocar lesiones.

  Por lo general, se debe reducir al mínimo o evitar por completo el consumo debebidas alcohólicas. Debe hablar este tema con su médico.

  Descanse mucho.

  Mantenga una buena nutrición.

  Si experimenta síntomas o efectos secundarios, asegúrese de hablar de ellos con los

miembros de su equipo de atención médica. Ellos pueden recetarle medicamentos

y/u ofrecerle otros consejos que sean eficaces para controlar este tipo de problemas.

Control y pruebas: 

Su profesional de atención médica le realizará pruebas con regularidad durante eltratamiento con Gleevec, para vigilar los efectos secundarios y comprobar su respuesta al

tratamiento. Su médico le ordenará periódicamente recuentos sanguíneos completos (CBC,

por sus siglas en inglés), así como también otros análisis de sangre a fin de vigilar elfuncionamiento de otros órganos (como los riñones y el hígado).

Cómo actúa Gleevec: 

La terapia dirigida es el resultado de aproximadamente 100 años de investigación dedicada

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a comprender las diferencias entre las células cancerosas y las células normales. En la

actualidad, el tratamiento del cáncer se ha centrado principalmente en destruir las células

que se dividen rápidamente, al ser ésta una característica de las célulascancerosas. Desafortunadamente, algunas de nuestras células normales también se dividen

rápidamente; por lo que se producen múltiples efectos secundarios.

La terapia dirigida se basa en la identificación de otras características de las células

cancerosas. Los científicos buscan diferencias específicas entre las células cancerosas y lascélulas normales. Esta información se utiliza para crear una terapia dirigida que ataque las

células cancerosas sin dañar las células normales, de manera que se produzcan menos

efectos secundarios. Cada tipo de terapia dirigida funciona de manera un tanto diferente,

pero todas interfieren con la capacidad de las células cancerosas para crecer, dividirse,repararse y/o comunicarse con otras células.

Los diferentes tipos de terapias dirigidas se definen en tres amplias categorías. Algunasterapias dirigidas se centran en los componentes internos y el funcionamiento de la célula

cancerosa. Las terapias dirigidas utilizan pequeñas moléculas que pueden introducirse en lacélula y afectar su funcionamiento, provocando su muerte. Hay varios tipos de terapiasdirigidas que se centran en las partes internas de las células. Otras terapias dirigidas están

destinadas a los receptores que se encuentran en el exterior de la célula. Las terapias

dirigidas a los receptores también se conocen como anticuerpos monoclonales. Losinhibidores de la angiogénesis se centran en los vasos sanguíneos que suministran oxígeno

a las células, provocando finalmente que las células carezcan de nutrición.

Los investigadores están de acuerdo en que las terapias dirigidas no reemplazan a las

terapias tradicionales, sino que son las que mejor pueden usarse en combinación con estas

terapias. Se requiere más investigación para identificar qué tipos de cáncer pueden tratarse

mejor con terapias dirigidas y para identificar objetivos adicionales para más tipos decáncer.

El gleevec pertenece a la categoría de terapias dirigidas con inhibidores de la señal detransducción. Es particularmente un inhibidor de la proteína tirosina quinasa.

Nota: Insistimos en recomendarle que hable con su profesional de atención médica acercade su enfermedad y sus tratamientos específicos. La información incluida en este sitio Web

tiene como propósito ser útil e instructiva, y en ningún caso debe considerarse un sustituto

del asesoramiento médico.