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Actualizaciones

IntroducciónEn la última década, las tasas de supervivencia de muchos tumores se han incrementado significativamente gracias a la posibilidad de poder modificar su historia natural (fig. 1)1 mediante la aplicación de mejoras en el diagnóstico y el tra-tamiento. En el caso del cáncer de ovario, el incremento de la supervivencia ha sido muy discreto2, debido a que la pre-vención de los factores de riesgo y las estrategias de detec-ción precoz entrañan gran dificultad; el diagnóstico y el tra-tamiento requieren cirugía y equipos multidisciplinares altamente especializados (onco-ginecológicos), y los avan-ces terapéuticos han sido escasos.

La incidencia de cáncer de ovario en la población general es relativamente baja, y el tratamiento del cáncer de ovario localizado es curativo en el 90% de los casos; a pesar de ello, representa una causa importante de muerte por cáncer en las mujeres. Esto es debido a que en la mayoría de los ca-sos, el cáncer de ovario se diagnostica cuando ya se ha ex-tendido a pelvis y peritoneo.

Es necesario avanzar en estrategias que mejoren el pro-nóstico del cáncer de ovario. En este sentido, la atención primaria (AP) juega un papel relevante en la identifica-ción temprana de los signos y síntomas de sospecha y en la fase inicial del manejo diagnóstico de este tipo de tu-mores.

El cáncer de ovario

Carmen Vela Vallespína,b,d, Jesús López-Grado Padrenya y Mercè Marzo-Castillejob,c,d,*

aABS del Riu Nord i Riu Sud de l’Institut Català de la Salut. Santa Coloma de Gramenet. Barcelona. España.bGrupo de trabajo sobre el cáncer del Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud de la Sociedad Española de Medicina Familiar

y Comunitaria. Barcelona. España.cUnitat de Suport i Recerca Costa de Ponent. Direcció d’Atenció Primària Metropolitana Sud. Institut d’Investigació en Atenció Primària Jordi Gol.

Cornellà de Llobregat. Barcelona. España.dGrupo de trabajo de cáncer de la Sociedad Catalana de Medicina Familiar y Comunitaria. Barcelona. España.

*Correo electrónico: mmarzoc@gencat.cat

Puntos clave

● Los tumores ováricos constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias, siendo el carcinoma epitelial el más frecuente y el de mayor malignidad.

● A pesar de su baja incidencia, el cáncer de ovario representa una causa importante de muerte entre las mujeres.

● La elevada mortalidad del cáncer de ovario, en la mayor parte de los casos, está relacionada con el estadio avanzado en el momento del diagnóstico.

● El cáncer de ovario tiene un fuerte impacto sobre las mujeres que lo padecen, y una amplia repercusión en el sistema sanitario.

● La mayoría de los factores de riesgo identificados en el cáncer de ovario se relacionan con aspectos reproductivos y genéticos.

● El cribado del cáncer de ovario en población general asintomática no ha demostrado reducción de la mortalidad.

● La sintomatología precoz del cáncer de ovario es inespecífica, predominando los síntomas gastrointestinales y urinarios.

● En la atención primaria, ante la presencia de síntomas gastrointestinales y/o urinarios recurrentes sin causa aparente, especialmente en mujeres mayores de 50 años, está indicado solicitar un CA-125 y/o una ecografía abdominopélvica, como parte del estudio de diagnóstico inicial.

● La cirugía es el procedimiento diagnóstico por excelencia y a la vez el principal tratamiento del cáncer de ovario.

● La correcta coordinación de los equipos multidisciplinares en cáncer de ovario puede mejorar la supervivencia.

Palabras clave:

Vela Vallespín C et al. El cáncer de ovario

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Epidemiología

Los tumores ováricos constituyen un grupo de neoplasias di-versas, cuya epidemiologia, histogénesis e historia natural varían en función de cuál sea su origen: el epitelio, el estro-ma o las células germinales del ovario3-4.

El 90% de los tumores ováricos se originan en el epitelio que recubre la superficie del ovario (se incluyen también los tumores que se originan en el epitelio de las trompas de Fa-lopio y en el mesotelio peritoneal) y presentan diferentes grados de malignidad. El carcinoma epitelial de ovario se clasifica en varios subtipos, siendo el seroso el más frecuente y el de mayor mortalidad. La bilateralidad es más frecuen- te en este tipo de tumor que en los otros grupos histológicos. Los cánceres originados en las células germinales y en el es-troma ovárico representan menos del 10% de los cánceres de ovario (tabla 1)5.

Actualmente, en España se diagnostican más de 3.000 nue-vos casos de cáncer de ovario al año (8/100.000 mujeres; ajus-tado por población mundial), lo que representa el 4,1% de to-dos los cánceres en la mujer2. Es el quinto cáncer más frecuente en mujeres, por detrás del cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer de endometrio y el cáncer de pulmón. La incidencia de cáncer de ovario se sitúa en la media de los paí-ses de la Unión Europea y de otros países de su entorno2.

La mortalidad del cáncer de ovario respecto a su inciden-cia es del 58,9%, siendo superior a la de otros canceres más frecuentes, por ejemplo el de mama (27,3%)2. En el año 2008, en España fallecieron 1.864 mujeres por cáncer de ovario (4/100.000 mujeres; ajustado por población mundial), lo que representa el 4,8% del total de fallecimientos por cán-cer en mujeres. Es la sexta causa de muerte por cáncer en mujeres, por detrás del cáncer de mama, colorrectal, pul-món, páncreas y estómago2.

La supervivencia global del cáncer de ovario a los 5 años se sitúa en torno al 43,8%6, y está directamente relacionada

con el estadio en el momento del diagnóstico (tabla 2). En estadio I, la supervivencia es del 90%, y en los es- tadios III y IV, se reduce al 25%7. En más del 70% de los casos, el cáncer de ovario se diagnostica en estadios avanza-dos (III, IV)7.

El cáncer de ovario tiene un fuerte impacto sobre las mu-jeres que lo padecen, y una amplia repercusión en el sistema sanitario.

TABLA 1. Clasificación de tumores ováricos

Tipo de tumor Subtipos

Tumor epitelial Benigno

Bordeline

Malignos

Seroso

Endometroide

Mucinoso

De células claras

Indiferenciado

Tumor de células germinales Teratoma

Disgerminoma

De seno endodérmico

Coriocarcinoma

Tumor de células estromales Benigno

Tecoma

Fibroma

Malignos

Células granulosas

Teca granulosa

Células de Sertoli-Leyding

Fuente: adaptado de El Cáncer de ovario en España. Antares Consulting5.

Estados de laenfermedad

Ausencia(susceptibilidad)

Manifestaciónclínica

Manifestaciónbiológica

(prepatogénica)

CuraciónDisfunciónMuerte

Prevalencia

Cronicidad

Incidencia

Manifestacionesprincipales

Factoresde riesgo

Signosy síntomas

Prevención Prevenciónprimaria

Prevenciónsecundaria

Atencióncurativa

Prevenciónterciaria

Figura 1. Historia natural e intervenciones de control del cáncer.

Fuente: Marzo-Castillejo, et al1.

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Factores de riesgoEl cáncer se origina a partir de una mutación de los genes de las células, básicamente como consecuencia del efecto com-binado de factores genéticos y ambientales, pero existe un gran desconocimiento sobre la patogénesis y la epigenética de esta enfermedad.

Como en otros tipos de cáncer, el de ovario puede presen-tarse de forma esporádica, familiar o hereditaria. El 85-90%

de los cánceres de ovario son esporádicos, y el principal fac-tor determinante es la edad (tener más de 50 años), siendo 63 años la edad promedio en el momento del diagnóstico. Un 10-15% de los tumores ováricos se detectan en mujeres premenopáusicas, y menos del 1% se diagnostican antes de los 30 años. En mujeres menores de 20 años, los tumores suelen ser de origen germinal.

Además de la edad, se han identificado otros factores de riesgo para el cáncer de ovario (tabla 3)4,8. Los estudios epi-demiológicos sugieren que en la carcinogénesis de los tumo-res epiteliales de ovario influyen diferentes factores repro-ductivos y hormonales4,8-11. La nuliparidad o edad del primer embarazo después de los 35 años incrementa el ries-go de cáncer. La estimulación ovárica para los tratamientos de fertilización in vitro o puede aumentar el riesgo de tumor ovárico de malignidad intermedia. Recientes estudios mues-tran que el tratamiento hormonal substitutivo puede incre-mentar el riesgo de cáncer de ovario. También se han identi-ficado factores de protección del cáncer de ovario, como la edad del primer embarazo antes de los 25 años, los anticon-ceptivos orales, la lactancia materna, la ligadura de trompas y la histerectomía.

Es posible que otros factores de estilo de vida también puedan influir9-11. Actualmente se ha demostrado que existe asociación entre el tabaquismo y el riesgo de cáncer de ova-rio epitelial de tipo mucinoso (no el seroso). También parece existir asociación entre la enfermedad inflamatoria pélvica y el cáncer de ovario9-10. La asociación con la obesidad, el ejercicio o la dieta es más controvertida.

TABLA 2. Clasificación de la Féderación Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique según estadio del cáncer de ovario

Estadio

I Neoplasia limitada a los ovarios

Ia Neoplasia limitada a un ovario; no hay presencia de ascitis

que contenga células malignas. No hay tumor en la

superficie externa; cápsula intacta

Ib La neoplasia se limita a ambos ovarios; no hay presencia

de ascitis que contenga células malignas. No hay tumor

en la superficie externa; cápsulas intactas

Ic El tumor está en estadio Ia o Ib, pero con presencia tumoral

en la superficie de uno o ambos ovarios, o con ruptura

capsular, o con presencia de ascitis presente que

contiene células malignas o con lavados peritoneales

positivos

II La neoplasia compromete a uno o ambos ovarios con

extensión pélvica

IIa Extensión o metástasis al útero o trompas de Falopio

IIb Extensión a otros tejidos pélvicos

IIc El tumor, ya sea en estadio IIa o IIb, se encuentra en la

superficie de uno o ambos ovarios, o muestran ruptura

capsular(res), o con ascitis presente que contiene

células malignas o con lavados peritoneales positivos

III El tumor compromete a uno o ambos ovarios con implante

peritoneal confirmado histológicamente fuera de la

pelvis o ganglios linfáticos renales positivos. La

metástasis superficial en el hígado equivale a estadio

III. El tumor se limita a la pelvis verdadera, pero con

extensión maligna histológicamente probada al intestino

delgado o el omento

IIIa El tumor macrocítico se limita a la pelvis verdadera, con

nódulos negativos, pero con semillas microscópicas

histológicamente probadas de superficies peritoneales

abdominales, o extensión hitológicamente probada al

intestino delgado o el mesenterio

IIIb El tumor en uno o ambos ovarios con implantes

histológicamente confirmados, metástasis peritoneales

de superficies peritoneales abdominales, ninguna en

exceso de 2 cm de diámetro; nódulos negativos

IIIc Metástasis peritoneal más allá de la pelvis > 2 cm de

diámetro o ganglios linfáticos regionales positivos

IV La neoplasia compromete uno o ambos ovarios con

metástasis a distancia. Si hay presencia de efusión

pleural, debe haber citología positiva para designar un

caso en estadio IV. La metástasis parenquimatosa del

hígado equivale a estadio IV

Fuente: FIGO Committée on Gynecologic Oncology7.

TABLA 3. Factores de riesgo y protección del cáncer de ovario

Factores de riesgo

Mutaciones genéticas (BRCA1, BRCA2)

Síndrome de Lynch

Historia familiar de cáncer de ovario

Nuliparidad

Primer embarazo después de los 35 años

Menarquia precoz < 12 años) y menopausia tardía (> 52 años)

Tratamiento hormonal sustitutivo

Síndrome del ovario poliquístico

Endometriosis

Tratamientos para la infertilidad

Tabaco (cáncer de ovario tipo mucinoso)

Factores de protección

Multiparidad

Primer embarazo antes de los 25 años

Anticonceptivos orales

Histerectomía

Ligadura de trompas

Fuente: adaptado de Lee-May et al4 y Goff B et al8.

Vela Vallespín C et al. El cáncer de ovario

204 FMC. 2014;21(4):201-10

Un 10-15% de las pacientes con cáncer de ovario ha teni-do algún familiar con esta misma enfermedad. La mayoría son casos de agregación familiar sin evidencia de patrón he-reditario. La agregación familiar puede deberse a factores ambientales compartidos por los miembros de la familia. La existencia de un caso de cáncer de ovario en la familia incre-menta la probabilidad de tener este tipo de cáncer entre el 1,6 y el 5,0%12.

Un 5-10% de los casos de cáncer de ovario con antece-dentes familiares corresponde a síndromes hereditarios, lo cual significa tener una predisposición aumentada para sufrir un cáncer de ovario como consecuencia de mutaciones que afectan a la línea germinal y que, a diferencia de las muta-ciones somáticas, suelen transmitirse a la descendencia de forma autosómica dominante. Los síndromes hereditarios de cáncer de ovario incluyen:

Síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario asocia-do a las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2. Las mu-jeres portadoras de BRCA1 tienen un riesgo de desarrollar cáncer de ovario del 35 al 46%, y en las portadoras de BRCA2, el riesgo es del 13 a 23%12. Este síndrome es más prevalente en las descendientes de judíos Ashkenazi (la gran mayoría de mujeres judías de Estados Unidos).

Síndrome de Lynch II o cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis. Las personas afectadas tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon, mama, endo-metrio y ovario. Los miembros de las familias con síndrome de Lynch tienen un riesgo acumulado de desarrollar cáncer de ovario a lo largo de su vida del 3 al 14%12.

Síndrome Peutz-Jeghers. Es una enfermedad caracteriza-da por la asociación de numerosos pólipos en el aparato di-gestivo y riesgo aumentado de cáncer de ovario, tanto de ori-gen epitelial como de células de la granulosa.

Poliposis asociada a mutaciones del gen MUTYH. Las mujeres afectadas pueden desarrollar pólipos en el colon y el intestino delgado, y presentan un mayor riesgo de desarro-llar otros tipos de cánceres, incluyendo el cáncer de ovario.

Las características de sospecha de un posible síndrome de cáncer hereditario se describen en la tabla 413. En la tabla 5 se indican los criterios de sospecha de los síndromes de cán-cer de ovario hereditario más frecuentes13. La presencia de uno solo de ellos es suficiente para derivar a la paciente a las unidades de consejo genético en cáncer, para confirmación y asesoramiento posterior13.

Prevención de los factores de riesgo

La prevención de los factores de riesgo del cáncer de ovario identificados no es fácil de asumir, ya que la mayoría de

ellos se relacionan con aspectos reproductivos y genéticos14. En la población general, las mujeres suelen tomar decisiones respecto a la toma de anticonceptivos orales, la ligadura de trompas o la histerectomía por razones personales y no por su efecto protector sobre el riesgo de cáncer de ovario. Las recomendaciones sobre promoción de estilos de vida saluda-bles incluidas en el Código Europeo Contra el Cáncer15 se consideran importantes y válidas en este tipo de cáncer.

TABLA 4. Características de sospecha de cáncer hereditario

Edad de aparición más temprana que en población general

Alta incidencia de cáncer en la familia

Presencia del mismo tipo de cáncer en los miembros de una

familia

Bilateralidad del tumor, cuando este se presenta en órganos

pares

Multifocalidad. Varios cánceres primarios en el mismo individuo

Asociación con defectos del desarrollo: asociación de tumores

con sobrecrecimiento corporal generalizado o asimétrico,

dismorfia, malformaciones congénitas o retraso mental

Fuente: Documento de Consenso en Cáncer hereditario entre la SEOM y

sociedades de atención primaria (SEMFYC, SEMERGEN, SEMG)13.

TABLA 5. Síndromes de cáncer de ovario hereditario más frecuentes y criterios de derivación a unidades de consejo genético en cáncer

Derivación de individuos o familias con riesgo aumentado de cáncer de mama o de mama-ovario (un criterio es suficiente)

Dos o más casos de cáncer de mama y/u ovario en la misma línea

familiar

Edad joven de diagnóstico de cáncer de mama (antes de los 50

años)

Cáncer de mama y ovario en la misma paciente

Cáncer de mama en el varón

Cáncer de mama bilateral (uno de los tumores diagnosticado antes

de los 50 años)

Derivación de individuos o familias con riesgo incrementado de cáncer de colon, recto y endometrio con sospecha de síndrome de Lynch (un criterio es suficiente)

Cáncer de colon o recto diagnosticado antes de los 50 años

Dos diagnósticos de cáncer de colon o recto en el mismo individuo

Dos o más diagnósticos de cáncer de colon, recto o endometrio

entre familiares de primer o segundo grado

Un caso de cáncer de colon o de recto y al menos otro tumor del

espectro correspondiente al síndrome de Lynch en un familiar

de primer o segundo grado (cáncer de endometrio, de ovario,

gástrico, páncreas, uréter y/o pelvis renal, tracto biliar, intestino

delgado, tumor cerebral, adenomas sebáceos o

queratoacantomas)

Fuente: Documento de Consenso en Cáncer hereditario entre la SEOM y

sociedades de atención primaria (SEMFYC, SEMERGEN, SEMG)13.

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FMC. 2014;21(4):201-10 205

En las mujeres pertenecientes a familias con síndromes hereditarios de cáncer de ovario, los anticonceptivos orales y la salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica son las opcio-nes propuestas para reducir el riesgo de cáncer de ovario. No obstante, los resultados de una revisión sistemática (4 estu-dios de cohortes) concluyen que la ooforectomía profiláctica no protege contra el desarrollo de cáncer de ovario16, ya que continúa existiendo un riesgo residual para el carcinoma pe-ritoneal primario17.

Detección precoz

Actualmente, los esfuerzos se centran en investigar el desa-rrollo de métodos que permitan mejorar el pronóstico de la enfermedad. Este mejora substancialmente si el diagnóstico se realiza cuando el cáncer está confinado al ovario o su vo-lumen es reducido. La detección precoz tiene como finalidad identificar la enfermedad en estadios iniciales con objeto de mejorar el pronóstico y reducir la mortalidad. Incluye los cribados en población asintomática (fase subclínica) y el re-conocimiento temprano de signos y síntomas sugestivos de cáncer de ovario (fig. 1).

Cribado del cáncer de ovario

El marcador tumoral CA-125 ha despertado un gran interés como prueba de cribado, dado que se trata de un test no in-vasivo, reproducible y relativamente barato. El CA-125 es una glicoproteína que está elevada en el 90% de los cánceres epiteliales de ovario en estadio avanzado, pero solo se eleva en la mitad de las mujeres con cáncer de ovario en estadios iniciales. También puede estar elevada en situaciones no neoplásicas y en neoplasias no ováricas (tabla 6)18. En muje-res posmenopáusicas, un CA-125 > 35 UI/ml tiene una sen-sibilidad del 69 al 97% y una especificidad del 81 al 93% para el diagnóstico del cáncer de ovario19.

Nuevos marcadores tumorales, entre ellos el HE4, se han uti-lizado en la detección del cáncer de ovario, pero estudios re-cientes muestran que no se incrementan suficientemente pronto como para ser útiles en la detección en estadios precoces20.

La ecografía se ha propuesto también como prueba de cri-bado. Se considera patológico un tamaño de ovario > 10 cm3

en mujeres posmenopáusicas, y > 20 cm3 en mujeres preme-nopáusicas. La bilateralidad, el componente sólido, la exis-tencia de septos gruesos, la presencia de ascitis y ganglios linfáticos peritoneales son hallazgos ecográficos sugestivos de malignidad de una masa anexial (tabla 7)21. La ecografía transvaginal es superior a la ecografía abdominal para detec-tar cambios en el tamaño y la estructura de los ovarios, tiene una sensibilidad del 86 al 91% y una especificidad del 68 al 83%19 para la detección del cáncer de ovario21.

Las estrategias de cribado difieren si se trata de población de riesgo medio o población de riesgo elevado (familias con síndromes de cáncer de ovario hereditarios).

Cribado de cáncer de ovario en población de riesgo medio

Diversos estudios han sido diseñados para evaluar las dife-rentes modalidades de cribado del cáncer de ovario en po-blación general (básicamente combinaciones de CA-125 y/o ecografía), con el objetivo de conocer su efecto sobre la mortalidad22:

Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening TrialEl estudio incluyó a 78.216 mujeres de 55 a 74 años que fue-ron asignadas aleatoriamente para someterse a cribado anual con CA-125 y ecografía transvaginal (n = 39.105) o la aten-

TABLA 6. Causas de elevación de CA-125

Benignas Malignas

Menstruación Cáncer de ovario

Embarazo Cancer de cérvix

Leiomiomas Cáncer de endometrio

Quiste de ovario Cáncer de mama

Enfermedad pélvica inflamatoria Cáncer colorrectal

Endometriosis Cáncer de pulmón

Cirrosis Cáncer de esófago

Pancreatitis aguda Cáncer hepático

Peritonitis Cáncer de páncreas

Ascitis  

Derrame pleural y pericárdico  

Fuente: Cabrera-Abrera et al18.

TABLA 7. Hallazgos ecográficos sugestivos de malignidad de una masa pélvica

Componente sólido, a menudo nodular o papilar

Presencia de septos gruesos (> 2 a 3 mm)

Flujo vascular en el componente sólido demostrado por ecografía

Doppler color

Ascitis (en mujeres premenopáusicas puede ser normal una

pequeña cantidad de líquido, en mujeres posmenopáusicas

cualquier cantidad de líquido peritoneal es patológico)

Masas peritoneales, linfáticos agrandados o intestinos

apelmazados

Fuente: adaptado de Muto MG. Management of an adnexal mass. Uptodate21.

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206 FMC. 2014;21(4):201-10

ción habitual (n = 39.111), en 10 centros de los Estados Uni-dos, entre noviembre de 1993 y julio de 2001. Los resultados no muestran diferencias significativas en la incidencia ni en el estadio, tampoco reducción de la mortalidad específica por cáncer de ovario ni de la mortalidad por todas las causas23.

Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer ScreeningEl estudio incluyó a mujeres de 212 hospitales de la prefec-tura de Shizuoka en Japón, entre los años 1985 y 1999, y les asignó al azar entre un grupo de cribado anual con CA-125 más ecografía transvaginal (n = 41.668) o un grupo control (n = 40.799). Los resultados no muestran diferencias signifi-cativas en la incidencia ni en el estadio del cáncer. Los resul-tados de mortalidad todavía no se han publicado24.

United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer ScreeningSe trata de un ensayo clínico aleatorio de 202.638 mujeres posmenopáusicas, reclutadas en 13 centros del Reino Unido. Compara 3 grupos. Un primer grupo de cribado multimodal (en 2 etapas), mediante el algoritmo ROC (Risk of Ovarian Cancer Algorithm [ROCA]), el cual estima el riesgo indivi-dual de cáncer de ovario basándose en la edad de la paciente y en su nivel sérico anual de CA-125, y según los resultados obtenidos clasifica a la paciente en un grupo de riesgo (bajo, intermedio y alto) y determina a las candidatas a ecografía transvaginal. En un segundo grupo, se realiza una ecogra- fía transvaginal anual. El tercer grupo es el de control y reci-be la atención habitual. Con una sensibilidad similar, el gru-po de cribado multimodal es significativamente más especí-fico, lo cual se refleja en un porcentaje menor de procedimientos quirúrgicos. El estudio finalizará en 2014 y no se dispondrá de datos de mortalidad hasta 201525.

Hasta la fecha, el cribado de cáncer de ovario, contraria-mente a lo que ocurre con el cáncer de mama o de colon, no ha podido demostrar reducción de la mortalidad, teniendo además un riesgo de sobrediagnóstico y sobretratamiento nada despreciable, derivado del propio cribado.

Las diversas organizaciones y sociedades científicas se posicionan en contra del cribado de cáncer de ovario en po-blación general. La U.S. Preventive Services Task Force concluye que en población general, los riesgos del cribado superan los beneficios potenciales22,26. La American College of Obstetricians and Gynecologists, la Society of Gynecolo-gic Oncologists y el Canadian Task Force hacen una reco-mendación en contra del cribado del cáncer de ovario en mujeres asintomáticas12. El Código Europeo Contra el Cán-cer de 2003 tampoco contempla este cribado en población asintomática15. En España, la Estrategia en Cáncer del Siste-ma Nacional de Salud de 200927 y el Programa de Activida-des Preventivas y de Promoción de la Salud de la Sociedad

Española de Medicina Familiar y Comunitaria, en su actuali-zación de 201228, también se posicionan en contra del criba-do del cáncer de ovario en la población general.

Cribados de cáncer de ovario en población de riesgo elevadoAunque no se dispone de estudios que avalen su eficacia, la mayoría de expertos recomiendan cribados específicos en aquellas mujeres con predisposición hereditaria al cáncer de ovario. El National Comprehensive Cancer Network reco-mienda la determinación de CA-125 y una ecografía trans-vaginal cada 6 meses, a partir de los 35 años o 5 a 10 años antes de la familiar más joven afecta9,10.

Reconocimiento temprano de signos y síntomas de sospecha de cáncer de ovarioLa mayoría de las pacientes con cáncer de ovario son diag-nosticadas en estadios avanzados (III, IV) y raramente en sus fases iniciales29. Existe un 10-15% de pacientes en esta-dios avanzados que se encuentran asintomáticas en el mo-mento del diagnóstico, y lo son a partir de exploraciones gi-necológicas rutinarias o de hallazgos casuales29.

La detección del cáncer de ovario en estadios precoces a partir del reconocimiento temprano de signos y síntomas ha centrado la investigación en los últimos años. Estudios re-cientes muestran que el 85-90% de las mujeres diagnostica-das de cáncer de ovario presentan algún síntoma, predomi-nantemente de tipo gastrointestinal y/o genitourinario más que ginecológico, al menos varios meses antes de su diag-nóstico12,30. Son síntomas inespecíficos a menudo ignorados por las pacientes o confundidos con procesos benignos, pero estos síntomas están más presentes en las mujeres diagnosti-cadas de cáncer de ovario que en el resto de las mujeres atendidas en AP. Los síntomas aparecen con mayor frecuen-cia y severidad, son de inicio más reciente y se presentan con asiduidad combinados varios de ellos31-35.

En los últimos años, se han desarrollado diferentes índices de síntomas precoces del cáncer de ovario30-39. El índice de Goff et al.30 se creó a partir de un estudio de casos y controles e incluye: dolor pélvico o abdominal, aumento del perímetro abdominal o distensión abdominal y dificultad para comer o sensación de plenitud. Se considera positivo cuando alguno de los 6 síntomas han aparecido en el último año y están presen-tes más de 12 días al mes30. La evaluación de este índice co-mo prueba de cribado muestra que, en estadios iniciales, tiene una sensibilidad del 57%, una especificidad del 87% y un va-lor predictivo positivo < 0,5%, valores claramente insuficien-tes para el cribado de la población de riesgo medio38.

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El estudio Diagnosing Ovarian Cancer Early39 de Cana-dá ha investigado si ante un índice de síntomas positivo, la estrategia de realizar de forma rápida un CA-125 y una eco-grafía transvaginal aumenta la tasa de diagnóstico del cáncer de ovario en estadios precoces, comparado con el manejo habitual. Los resultados no son concluyentes y los autores afirman que son precisos más estudios prospectivos en muje-res sintomáticas para validar si el reconocimiento de sínto-mas de sospecha de carcinoma de ovario epitelial, en pobla-ción de riesgo medio, se traduce en un diagnóstico temprano del cáncer de ovario y en un mejor pronóstico39.

Estrategias diagnósticas del cáncer de ovario

Las guías de práctica clínica, organizaciones científicas y gru-pos de estudio proponen diferentes estrategias diagnósticas en el manejo de la sospecha del cáncer de ovario, teniendo en cuenta también el ámbito en el que se realiza la interven-ción, ya sea AP, atención especializada u onco-ginecología.

La Guía de Práctica Clínica del National Institute for Health and Clinical Excellence40, actualizada en el año 201341, propo-

ne un algoritmo diagnóstico del cáncer epitelial de ovario, car-cinoma de trompa de Falopio y carcinoma peritoneal primario, en el contexto de la AP. El hallazgo de ascitis y/o masa pélvica o abdominal obliga a una derivación urgente a atención espe-cializada. Ante la presencia de síntomas recurrentes y/o persis-tentes gastrointestinales y/o urinarios (dolor abdominal o pél-vico, saciedad precoz o escaso apetito, distensión abdominal persistente, urgencia o frecuencia miccional o síntomas carac-terísticos de síndrome de colon irritable), excluidas otras cau-sas y especialmente en mujeres mayores de 50 años, se reco-mienda solicitar una determinación de CA-125. Si el CA-125 es ≥ 35 UI/ml, se debe solicitar una ecografía abdominopélvi-ca. Si los hallazgos ecográficos muestran una masa anexial su-gestiva de malignidad, se debe remitir a la paciente a atención especializada a través de un circuito de diagnóstico rápido. Si por el contrario, el CA-125 es < 35 UI/ml, se recomienda des-cartar otras posibles causas. En el caso de que la sintomatolo-gía de la paciente no cumpla criterios de sospecha de cáncer de ovario, se le debe advertir para que consulte de nuevo si esta aparece con mayor frecuencia o se hace persistente. Con base en este algoritmo propuesto por el National Institute for Health and Clinical Excellence presentamos el algoritmo diagnóstico de cáncer de ovario en AP (fig. 2).

Mujer que acude al médico AP

El examen físico identifica ascitis y/o una masa pélvica o

abdominal

Persistencia (en particular más de 12 veces al mes) o frecuencia, sobre todo en mujeres

≥ 50 años, de:- Distensión abdominal persistente

(hinchazón)- Sentirse lleno (saciedad precoz)

- Pérdida de apetito- Urgencia o frecuencia urinaria después de

excluir otras causaso

Características del síndrome del intestino irritable en mujeres ≥ 50 años, ya que rara

vez este síntoma se presenta por primera vez a esta edad

Medir el CA-125

Ecografía abdominal y

pélvica sugestiva de cáncer de ovario

¿Sospecha de cáncer de ovario?

Mujer con cualquiera de los siguientes síntomas:

pérdida de peso inexplicable, fatiga, cambios en el hábito

intestinal

Síntomas no sugestivos de

cáncer de ovario

Sí

≥ 35 UI/ml

Sí

< 35 UI/ml

Asesorar a la mujer. Consultar ante síntomas cada vez más frecuentes y/o persistentes

Derivación urgente

No

NoEvaluar

cuidadosamente:¿otras causas

clínicas?

Figura 2. Propuesta de algoritmo diagnóstico del cáncer de ovario en atención primaria.

AP: atención primaria.

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En la consulta especializada, se recomienda solicitar deter-minaciones de alfafetoproteína y gonadotropina coriónica hu-mana a las mujeres < 40 años para descartar cáncer no epite-lial de ovario y calcular el índice de riesgo de malignidad (tabla 8)40,41. Las mujeres con puntuación IRM ≥ 250 deben ser derivadas a un equipo onco-ginecólogico multidisciplinar.

Es necesario puntualizar que esta estrategia diagnóstica esta orientada básicamente a mujeres posmenopáusicas. En mujeres premenopáusicas la menstruación o el embarazo pueden incrementar los niveles de CA-125 hasta niveles de 100 U/ml18, incluso algunos autores sugieren la cifra de 200 U/ml como el límite a partir del cual una masa anexial es sospe-chosa de malignidad en una mujer premenopáusica, pero los estudios a este respecto son escasos21. Además, en las muje-res jóvenes los tumores de ovario más comunes son los no epiteliales (de células germinales y del estroma) en los cua-les el CA-125 no suele estar elevado, estando indicada la de-terminación de otros marcadores tumorales.

Por tanto, en una mujer premenopáusica con una masa anexial, la indicación de realizar evaluación quirúrgica de-penderá fundamentalmente de la apariencia de la masa y de los antecedentes familiares de la paciente21.

El National Comprehensive Cancer Network en su actua-lización de 201310, ante la presencia de una masa pélvica y/o ascitis y/o síntomas sin causa justificada (dolor abdomi-nal o pélvico, saciedad precoz o escaso apetito, distensión abdominal persistente y urgencia miccional o polaquiuria), recomienda, en primer lugar, interrogar sobre antecedentes familiares de cáncer, y a continuación, solicitar una ecogra-fía abdominal y/o pélvica y la determinación de CA-125 u otros marcadores tumorales (inhibina, AFP y la gonadotropi-na coriónica humana) si estuvieran clínicamente indicados (mujeres premenopáusicas). La tomografía computarizada se considera en la valoración de enfermedad metastásica, y la

tomografía por emisión de positrones, en la valoración de le-siones indeterminadas.

El Grupo Español de Investigación de Cáncer de Ova-rio42 considera que ante la sospecha de una masa anexial, la ecografía transvaginal es la primera prueba de imagen que se debe realizar y ha de incluir el estudio morfológico con Doppler color. En mujeres jóvenes (< 35 años) también se deben solicitar, además del CA-125, otros marcadores (inhibina, alfafetoproteína y gonadotropina coriónica hu-mana).

Algunas guías han sugerido la posibilidad de utilizar los marcadores CA-125 y HE4 junto con el algoritmo ROM (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm [ROMA]) para de-terminar si una masa pélvica es maligna o benigna. No obs-tante, recientes estudios concluyen que aunque los nuevos modelos de marcadores tumorales son prometedores, no contribuyen significativamente al diagnóstico precoz de cán-cer de ovario, y que la ecografía sigue siendo superior a la hora de discriminar entre malignidad y benignidad de las masas ováricas43.

Diagnóstico definitivo y tratamiento del cáncer de ovario

El diagnóstico definitivo y el tratamiento inicial del cáncer de ovario deben seguir los protocolos establecidos en las di-ferentes guías de práctica clínica10,42,44,45.

El diagnóstico definitivo precisa laparotomía o laparosco-pia y análisis anatomopatológico durante el intraoperatorio para conocer el tipo de cáncer (histología y grado de dife-renciación) y su extensión (estadio). La posibilidad de reali-zar biopsia previa a la cirugía está contraindicada por la difi-cultad de acceso, y porque la punción podría favorecer la siembra de células tumorales en la cavidad peritoneal, modi-ficando el estadio y el pronóstico.

El estadio es el factor pronóstico más importante y, en au-sencia de enfermedad metastásica extraabdominal, este solo puede establecerse después de la evaluación intraoperatoria de toda la cavidad abdominal, incluidas las áreas con riesgo de metástasis. El cáncer de ovario se disemina localmente hacia la cavidad peritoneal, el intestino y la vejiga. En el momento de la cirugía inicial pueden estar afectados los ganglios pélvicos, los paraaórticos y también los ganglios linfáticos diafragmáticos, responsables de la ascitis; es co-mún también la diseminación transdiafragmática a pleura.

La cirugía, además de ser la prueba diagnóstica por exce-lencia, es el principal tratamiento del cáncer de ovario. Su objetivo es la resección completa de toda la enfermedad ma-croscópica. La citorreducción óptima es aquella capaz de eliminar la enfermedad residual visible.

En estadios iniciales se practica histerectomía total, doble salpingo-ooferectomía y omentectomía (extirpación de la

TABLA 8. Cálculo del índice de riesgo de malignidad

El IRM es el producto de multiplicar U x M x CA-125

U: hallazgos ecográficos: quistes multiloculares, áreas sólidas,

metástasis, ascitis, lesiones ováricas bilaterales

U = 0, si no presenta ningún hallazgo

U = 1, si presenta cualquiera de ellos

U = 3, si presenta de 2 a 5 hallazgos ecográficos

M: estado menopáusico

M = 1, premenopáusica

M = 3, posmenopáusica (mujer que no ha tenido la menstruación

durante más de un año o una mujer mayor de 50 años que ha

tenido una histerectomía)

CA-125: medido en UL/ml

Fuente: adaptado de NICE clinical guideline 122. Ovarian cancer: The

recognition and initial management of ovarian cancer40,41.

IRM: índice de riesgo de malignidad.

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grasa que envuelve al epiplón), así como citología de los la-vados peritoneales.

En mujeres jóvenes con tumores unilaterales en estadio precoz (1A o 1C) o con tumores de bajo potencial de malig-nidad que quieran preservar la fertilidad, puede considerarse la salpingo-ooforectomía unilateral46.

En estadios avanzados, la citorreducción optima puede llegar a incluir apendictectomía, resección de intestino o del diafragma, esplenectomía, hepatectomía y gastrectomía par-cial, colecistectomía, ureterostomía o pancreatectomía distal.

Las guías recomiendan a todas las pacientes ser interveni-das por cirujanos experimentados en la cirugía de cáncer de ovario, con amplios conocimientos de las cavidades pélvica y abdominal, capaces de asegurar la idoneidad de la citorre-ducción, ya que este hecho aumenta la supervivencia. La presencia de cáncer residual tras la cirugía es el segundo fac-tor pronóstico más importante después del estadio.

El grado (G) de diferenciación celular del tumor indica en qué medida las células tumorales se asemejan a las cé-lulas normales. Se clasifica en 3 categorías: G1 (bien dife-renciado); G2 (moderadamente diferenciado) y G3 (esca-samente diferenciado). El grado es útil para predecir el riesgo de recaída en los tumores en estadio I. Un cáncer de ovario en estadio I, G1 tiene una supervivencia tras la ciru-gía del 95% y no precisará quimioterapia (salvo el subtipo histológico de células claras que es tratado como un G3), en todos los demás casos, tras la cirugía se realizará qui-mioterapia adyuvante de primera línea, generalmente, con paclitaxel y carboplatino. Para las pacientes alérgicas al paclitaxel, la alternativa es el docetaxel. En pacientes con un volumen residual bajo después de la citorreducción, la quimioterapia intraperitoneal puede considerarse un trata-miento alternativo.

En el año 2011, la Agencia Europea del Medicamento45 aprobó el primer tratamiento biológico para el cáncer de ovario, el bevacizumab. Se trata de un anticuerpo monoclo-nal con actividad antiangiogénica por bloqueo del factor de crecimiento del endotelio vascular. En el cáncer de ovario avanzado, la administración de bevacizumab en combina-ción con la quimioterapia convencional ha mostrado prolon-gación del tiempo en que la enfermedad está clínicamente controlada. En el año 2012, se ha autorizado la utiliza- ción del bevacizumab en las recaídas. Otros tratamientos emergentes son el trabectedin y los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Seguimiento del cáncer de ovario

Una vez completada la primera línea de tratamiento, y ha-biéndose descartado enfermedad persistente, las pacientes realizarán seguimiento clínico por su oncólogo cada 3 o 4 meses.

La determinación del CA-125 es útil para valorar la res-puesta al tratamiento y, en combinación con la ecografía transvaginal, para detectar las recurrencias tras el tratamien-to inicial, pero existe controversia respecto a si la detección de recurrencias asintomáticas mejora la supervivencia.

Las mujeres durante el proceso de recuperación de un cáncer de ovario deben seguir un estilo de vida saludable: mantener un peso correcto, no fumar, alimentación equili-brada, realizar ejercicio físico moderado y realizar pruebas de detección precoz de otros tipos de cáncer46, dado que pueden tener riesgo aumentado de desarrollar una segunda neoplasia, concretamente de mama o de colon, por lo que deberían participar en programas de cribado de dichos cán-ceres47.

AgradecimientosAgradecemos a los miembros del grup de Càncer de la So-cietat Catalana de Medicina Familiar i Comunitària y del Grup de Recerca en Càncer a l’Atenció Primària del Institut d’Investigació en Atenció Primària, la lectura del manuscrito y sus aportaciones.

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