Terapias innovadoras dirigidas para el cáncer de ovario...

Terapias innovadoras dirigidas para el cáncer de

ovario: implicación pronóstica y predictiva de la

determinación BRCA

Laura Vidal Andrés Redondo

Hospital Clínic Barcelona Hospital La Paz Madrid

Cáncer epitelial de ovario

• El cáncer epitelial de ovario es el tumor ginecológico maligno

mas letal y la quinta causa de muerte por cáncer entre las

mujeres.

• Más del 75% de las pacientes son diagnosticadas en estadios

avanzados de la enfermedad.

• Aunque es una enfermedad quimiosensible, la gran mayoría

recaerán con una supervivencia a los 5 años del 35-40%.

• El 70% presentan histología de carcinoma seroso de alto

grado (HGSOC).

• Avances en el conocimiento a nivel genético y molecular

están permitiendo el desarrollo de nuevas dianas

terapéuticas.

Cambio de paradigma

El cáncer de ovario epitelial no es una entidad única

Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968

Histologic subtypes of epithelial ovarian carcinoma and associated mutations/molecular aberrations.

Enfermedad heterogenea

Terápias anti diana para cáncer de ovario

Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968 ©2013 by American Association for Cancer Research

B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches?

• Angiogenesis

- Bevacizumab

- Cediranib

- Trebananib

- Pazopanib

- Nintedanib

Int J Gynecol Cancer 2011: 21; 756-762

• Homologous recombination deficiency (HRD)

iPARP

4th Ovarian Cancer Consensus Conference (2010)

Terapia eficaz

Diana validada

Terapia eficaz

No diana validada

No terapia eficaz

Diana validada

No terapia eficaz

Diana interesante, no validada

Olaparib BRCA

Bevacizumab

Terapias dirigidas en cáncer de ovario

Anti-angiogenic agents and strategies with data in Phase III

trials in front line

Concomitant with chemo followed by maintenance

Bevacizumab

Nintedanib

Maintenance after chemotherapy

Pazopanib

CHEMOTX

ANTI-ANGIOGENIC THERAPY

CHEMOTX ANTI-ANGIOGENIC THERAPY

A Gonzalez, 2014

Opciones de tratamiento. Guías GEICO

Prevalencia mutaciones BRCA en cáncer de ovario

44% de las portadoras no

tenían historia familiar

35% pacientes eran mayores

de 60 años

Cáncer de ovario asociado a mutación BRCA

Edad al diagnóstico: menor en BRCA1

BRCA1 53,4 años; BRCA2 59,8

años, no portadoras 60,5 años1

Mejor supervivencia global2,3

Seroso alto grado, endometrioide1

Metástasis viscerales 4

1. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):2654-2663; 2. Bolton KL, et al. JAMA. 2012;307(4):382-390; 3. Yang D, et al.

JAMA. 2011;306(14):1557-1565; 4. Gourley C, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15):2505-2511.

Comportamiento clínico distinto

Cáncer de ovario asociado a mutación BRCA

Mejor respuesta a la quimioterapia

Platinos y no platinos1,3

Retienen sensibilidad al platino1,2, 3

Eficacia de los inhibidores PARP 4

1. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):2654-2663; 2. Yang D, et al. JAMA. 2011;306(14):1557-1565; 3. Tan DS,

et al. J Clin Oncol. 2008;26(34):5530-5536; 4. Fong PC, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15):2512-2519; 5. George A, et

al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 8): Abstract 881PD.

Respuesta al tratamiento distinta

Pennington K P et al. Clin Cancer Res 2014;20:764-775

BRCA mutations carriers have a

more favorable clinical course

and higher responsiveness to

platinum-based therapies

BRCA mutations carriers with

early relapse occurring < 6 m

following primary therapy may

have a higher chance of response

to platinum based CT *

The BRCAness phenotype

(epigenetic hypermethylation of

BRCA 1 promoter, somatic

mutations of BRCA 1,

amplification of EMSY..) may also

be important.

* Alsop K, et al . The Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012; 30(21): 2654-2663

Reconsiderando la enfermedad resistente: “the BRCAness profile”

Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP)

DNA damage – endogenous, cytotoxics, radiation, etc.

If PARP is inhibited, SSB repair prevented, leading to increased double strand DNA breaks

BRCA mutation CELL DEATH

Sistemas de reparación de roturas de ADN

BRCA1 Germline

8%

BRCA2 Germline

6%

BRCA1 Somatic

3%BRCA2

Somatic3%

BRCA1 Methylation

11%

EMSY Amplification

6%PTEN Loss

5%Other HRD7%

CCNE1 Amplification

15%

MMR Germline

2%

Other 34%

Homologous recombination (HR) deficient

Not HR deficient

The Cancer Genome Atlas Molecular profiling of serous ovarian cancer

Aprox el 50% de los ca serosos

de alto grado tienen deficiencia

en el sistema HR

Podrían ser potenciales

candidatos a iPARP

Deficiencia de la Recombinación Homóloga ¿Sólo asociada a BRCA?

Agent Administration Phase Comments

Olaparib

(AZD-2281)

Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant, Primary and Recurrent

SOLO-1, SOLO-2

Veliparib

ABT-888

Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant, Primary and Recurrent

GOG-9923, PIS1004, GOG-280

Niraparib

(MK4827)

Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant

NOVA Trial

Rucaparib

(CO-338)

Oral I, II, III BRCA mutation carriers and no carriers, Platinum Sensitive

ARIEL-2, ARIEL-3

BMN 673 Oral I, II BRCA mutation carriers, Platinum Sensitive

AG014699 IV II Single Agent, BRCA, Platinum-sensitive and resistant

PARP inhibitors in clinical trials

Ensayos clínicos con iPARPs: diferentes diseños

Población

Tratamiento

BRCA mutado

Déficit recombinación homóloga

Seroso de alto grado

Monoterapia

Combinación (QT o terapias dirigidas)

Mantenimiento

Olaparib

Phase I and BRCA

mutation expansion

studies in ovarian

cancer patients1

Olaparib multicenter

Phase II BRCA

mutation ovarian

cancer study2

Olaparib multicenter

Phase II BRCA+/–

study (ovarian

cancer patients)3

Olaparib patients n=50 n=33 n=64

Olaparib dose 200 mg bid 400 mg bid 400 mg bid

RECIST response

(CR + PR) 28% 33%

BRCA+ 41%

BRCA– 24%

Disease control

rate* 34% 69%

BRCA+ 76%

BRCA– 62%

Median duration of

response 7.0 months 9.5 months Not reported

1. Fong PC et al. J Clin Oncol 2010

2. Audeh MW et al. Lancet 2010

3. Gelmon KA et al. Lancet Oncol 2011

Provides clinical evidence of activity in ovarian cancer patients with and

without BRCA1/2 mutations

Olaparib: primeros estudios en cáncer de ovario

Gelmon KA et al. Lancet Oncol 2011

Olaparib: primeros estudios en cáncer de ovario

Estudio 19 1 Estudio 41 2 Estudio 12 3

Diseño F II R F II R F II R

Intervalo libre

de platino > 6 meses > 6 meses 0-12 meses

Olaparib Mantenimiento

tras platino

Combinación

con QT + mant. Monoterapia

Brazos Olaparib

vs placebo

QT-Olaparib

vs QT

Olaparib

vs Caelyx

Población Ca seroso

(BRCA + >50%)

Ca seroso

(BRCA + >50%) BRCA +

Resultado Positivo Positivo Negativo

Olaparib: ensayos randomizados con resultados

1. Ledermann et al. N Engl J Med 2012

2. Oza. Lancet Oncol 2014

3. Kaye et al. J Clin Oncol 2012

• Primary- End Point: PFS • Pre-specified exploratory analysis of all efficacy end-points according to BRCA

status Ledermann J et al. N Engl J Med 2012

Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible

0

0.6

0.8

0.9

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.7

1.0

3 6 9 12 15 18

Pro

bab

ilit

y o

f

pro

gre

ss

ion

-fre

e s

urv

ival

Time from randomization (months)

Hazard ratio 0.35,

(95% CI, 0.25–0.49);

P<0.00001

Randomized treatment

Placebo

Olaparib 400 mg bid monotherapy

• Statistically significant PFS improvement (HR 0.35, P<0.00001)

• Interim OS analysis: HR=0.94; 95% CI, 0.63–1.39; P=0.75 (29.7 m vs

29.9 m)

8.4 mos

4.8 mos

Estudio 19. Supervivencia libre de progresión

Ledermann J et al. N Engl J Med 2012


Estudio 19: análisis retrospectivo de BRCA

Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014




Estudio 19. Supervivencia libre de progresión según BRCA

• Análisis intermedio de SG tras 154 eventos (58%)

• 22.6% de pacientes con placebo recibieron un iPARP a la progresión

0


0 48

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts a

live

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Number at risk

62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 10 4 Placebo BRCAm

74 71 69 67 65 62 56 53 50 48 39 36 26 12 7 Olaparib BRCAm

Randomized treatment

Placebo BRCAm

Olaparib BRCAm

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

BRCAm (n=136)

Olaparib Placebo

Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8)

Median OS, months 34.9 31.9

HR 0.73

95% CI (0.45, 1.17)

P=0.192

Estudio 19. Supervivencia global en BRCA mutado



Estudio 19. Supervivencia global en BRCA mutado

Matulonis U et al. SGO 2015


Cualquier grado (%) Grado 3-4 (%)

Astenia 48 6

Anemia 18 5

Náuseas 68 2

Vómitos 31 2

Diarrea 23 2

Dolor abdominal 18 1

Cefalea 18 0

Ledermann J et al. N Engl J Med 2012


Toxicidad

Incidencia de SMD/LMA: 0.73%

Patients with:

• Platinum-sensitive

advanced ovarian

cancer

• A serous histology

or serous component

• Measurable disease

• ≤3 previous

platinum-containing

regimens

• Progression free for

≥6 months following

completion of last

platinum-containing

regimen

Olaparib 200 mg bid*

(d1–10 every 21 days)

+ paclitaxel 175 mg/m2

(iv, d1)

+ carboplatin AUC4

(iv, d1)

Paclitaxel 175 mg/m2

(iv, d1)

+ carboplatin AUC6

(iv d1)

Randomizatio

n

(1:1)

All patients

followed for

objective radiologic

progression

(RECIST 1.1) and

survival

Primary endpoint:

PFS

The trial was not

powered to detect

an OS benefit

Maintenance

phase

Olaparib 400 mg bid

continuously until

progression

Maintenance

phase

No further study

treatment

Completion of

4–6 x 21-day cycles

of chemotherapy

n=81

n=81

n=66

n=55

Oza AM et al. Lancet Oncol 2014

Carbo-Taxol +/- Olaparib en recaída platino sensible

Estudio 41. Diseño

O/P/C P/C

Events: Total patients (%) 47:81 (58.0) 55:81 (67.9)

Median (months) 12.2 9.6

HR=0.51

95% CI (0.34, 0.77)

P=0.0012


0

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts

pro

gre

ssio

n f

ree

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

2 4 6 8 10 12 16 20

Number of

patients at risk

Olaparib + P + C (AUC4)

P + C (AUC6)

14 18

81 80 76 71 55 37 34 3 020 0

81 68 65 57 40 18 15 2 08 1

O/P/C

P/C

Oza AM et al. Lancet Oncol 2014

Carbo-Taxol +/- Olaparib en recaída platino sensible

Estudio 41. Supervivencia libre de progresión

Estudio 12. Diseño

Olaparib vs Caelyx en BRCA + y recaída ILP 0-12 m

Kaye et al. J Clin Oncol 2012

Olaparib vs Caelyx en BRCA + y recaída ILP 0-12 m

Estudio 12. Resultados

• Olaparib 400 bd mostró

la eficacia prevista:

– TR: 59%

– SLP: 8.8 meses

• Caelyx fue más activo

de lo previsto:

– TR: 39%

– SLP: 7.1 meses


Olaparib en distintos tumores BRCA +

Estudio 42. Resultados

•178 pacientes politratadas (media 4.3 líneas)

•Respuestas: 31.1%

•40% libre de progresión a las 8 semanas

•Mediana de SLP: 7 meses

•Mediana de SG: 16.6 meses


Cáncer de

ovario

Diseño

• Carcinoma ovario seroso o endometrioide de alto grado o con mutación en BRCA

• Recaída platino sensible

Hasta progresión

Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible

• 52% BRCA mutado

• 13% recibió anti-angiogenico

en 1ª línea

Olaparib 400 mg bid

Randomización 1:1

Olaparib 200 mg bid

+ Cediranib 30 mg/d


Olaparib Olaparib/cediranib

Mediana SLP 9 meses 17.7 meses

HR 0.42 (IC 95% 0.23-0.76)

Liu et al. Lancet Oncol 2014


Olaparib Olapa/cediranib

Med SLP 16.5 meses 19.4 meses

HR 0.55 (IC 95% 0.24-1.27)

Olaparib Olapa/cediranib

Med SLP 5.7 meses 16.5 meses

HR 0.32 (IC 95% 0.14-0.74)

BRCA mutado BRCA wildtype o desconocido

Liu et al. Lancet Oncol 2014

Characteristic Category N %

Cell Type Adenocarcinoma Undifferentiated

Mixed High Grade Serous

5 2 2

41

10 4 4

82

Platinum Sensitivity Status Sensitive (PFI ≥ 6 months) Resistant (PFI< 6 months)

20 30

40 60

BRCA Status BRCA1 BRCA2

39 11

78 22

Characteristic Response No Response Total (N) %

Platinum Resistant 6 24 30 20%

Platinum Sensitive 7 13 20 35%

Total N 13 37 50 26%

Veliparib en cáncer de ovario y BRCA mutado

Coleman et al. Gyn Oncol 2015

Niraparib Rucaparib Olaparib

Nombre Nova Ariel 3 Solo-2

N 360 540 440

Población Ca seroso alto grado

Ca seroso y endometrioide

alto grado BRCA +

Análisis BRCA Análisis BRCA germinal para

estratificar

Análisis BRCA y HRD en tumor para

estratificar

Sólo BRCA + en línea germinal

Status actual Reclutamiento cerrado en 2015

Reclutando Reclutamiento

cerrado en 2014

Ensayos fase III en marcha con iPARP Mantenimiento de recaída platino sensible

Ensayo Solo-2 Diseño

Olaparib vs placebo como mantenimiento en la recaída platino sensible y BRCA mutado

• > 2 líneas previas de platino

• Respuesta tras última línea de platino

• BRCA germinal mutado

Ensayo Solo-1 Diseño

Olaparib vs placebo como mantenimiento tras la 1ª línea y BRCA mutado

• Seroso o endometrioide de alto grado

• RP o RC tras carboplatino y paclitaxel

• BRCA germinal mutado

2 años

Paciente de 58 años ex fumadora y con una hemitiroidectomia por nódulo

tiroideo en 5/2009 que a raiz cuadro de dolor y distensión abdominal de 2

meses de evolución se diagnostica en 10/2010 de una carcinomatosis

peritoneal. Elevación de CA125. La LPS exploradora confirma diagnóstico

de carcinoma seroso papilar y la posibilidad de resecabilidad y se practica

una cirugia radical de ovario. Respecto a la cirugía del cáncer de ovario

avanzado, cuál de ellas es FALSA?

• La cirugía reglada de ovario consiste en histerectomía total + salpingo-

ooforectomía bilateral + omentectomía infra y supra mesocólica +

linfadenectomía pélvica y paraórtica y revisión y tratamiento de la enfermedad

peritoneal sistematizada por secciones del abdomen.

• La cantidad de tumor residual tras la primera intervención quirúrgica se

relaciona inversamente con la supervivencia.

• La cirugía de intérvalo después de la quimioterapia neoadyuvante es una

opción para pacientes con cáncer de ovario avanzado no resecable

inicialmente.

• El término de citorreducción "óptima" debe reservarse para aquellos que tienen

enfermedad residual ≤1 cm.

• El tipo de cirujano y el hospital donde se realiza la cirugía del cáncer de ovario

avanzado impacta en las tasa de supervivencia.

La AP informó de un CSP ovárico grado 3, bilateral, con afectación serosas

tubáricas, afectación extensa de epiplon, apéndice, nódulo umbilical, cúpula

diafragmatica izquierda + derecha, corredera derecha y fosa hepatorenal,

ligamento redondo y falciforme de hígado y ganglios linfaticos negativos

(0/17). Se informó como cirugía optima sin evidencia de enfermedad residual

macroscópica. TAC toraco-abdominal posterior fue negativo. Cuál de estas

opciones consideras que sería el tratamiento de elección en tu hospital

delante de un estadio IIIC de la FIGO ?

• La combinación de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel con bevacizumab

de forma concomitante seguido de bevacizumab de mantenimiento por 12

meses.

• La combinación de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel x 6 ciclos.

• La administración de quimioterapia con cisplatino-paclitaxel de forma

intravenosa e intraperitoneal.

• La inclusión en un ensayo clínico con un inhibidor de PARP como tratamiento

de mantenimiento después de finalizar el tratamiento con quimioterapia.

• Cualquiera de estas opciones me parecen aceptables y van a depender de los

recursos que el hospital donde trabajo disponga.

La paciente inicio tratamiento en Dic 2011 con QT + bevacizumab dentro EC/

MO22923, recibiendo 6 ciclos de QT hasta 3/2012, continuando con

bevacizumab hasta 7/2013 sin evidencia de recidiva. En 5/2014 se objetiva

elevación asintomática de CA125, con PET/TAC negativo. Qué deberiamos

hacer en esta situación?

• Se trata de una recidiva platino sensible y por tanto deberiamos iniciar

tratamiento con una conbinación basada en platinos.

• Reintroducir el tratamiento con bevacizumab solo dado el intérvalo libre de

progresión conseguido y la no existencia de enfermedad evaluable.

• Aunque no se evidencia enfermedad por las pruebas de imágen, deberíamos

realizar una laparoscopia exploradora por si existe enfermedad miliar no visible.

• Realizar un seguimiento clínico más estrecho ya que la elevación del CA125,

sin signos ni síntomas de enfermedad, no es criterio para iniciar tratamiento.

En TC realizado en 9/2014 se observó la aparición de una lesión de partes

blandas entre segmento lateral hepático y curvatura mayor gástrica. Se

realizó PET (23/9/2014) que mostró además adenopatías en cadena mamaria

interna, adenopatías adyacentes a la curvatura menor y un nódulo

mesentérico. El 7/11/2013 inició tratamiento quimioterápico con

Carboplatino AUC 5 + Caelyx 40mg/m2, y realizó el screening para mutación

germinal de BRCA para la posibilidad de participar en el estudio SOLO-2.

Mutación BRCA 1. Recibió 6 ciclos de tratamiento, el último el 14/4/2014, con

respuesta completa por TC y marcador. 6/2014 Randomización a doble ciego

olaparib vs. placebo.

Cuál de las siguientes toxicidades NO debemos esperar del tratamiento con

olaparib?

• Anemia

• Neutropenia

• Nauseas

• Alteraciones tiroideas

• Síndrome mielodisplásico

Durante el tratamiento, se diagnosticó a su madre de 79 años de un cáncer

de ovario avanzado, irresecable, ECOG 2. En el árbol familiar había

constancia de un cáncer de colon en una tia paterna a los 80 años. Cuál de

LAS siguientes afirmaciones es FALSA en relación con el conocimiento del

status mutacional de BRCA en el cáncer de ovario:

• Tiene implicaciones para asesoramiento y estudio genético familiar.

• Tiene implicación terapéutica en la enfermedad platino sensible.

• La prevalencia de las mutaciones BRCA es mayor en histologías de seroso papilar

de alto grado.

• Debería indicarse en aquellas pacientes con cáncer de ovario que presenten

historia familiar de cáncer de mama y ovario

• La mutación BRCA tanto a nivel germinal como somática identifica a aquellas

pacientes con cáncer de ovario que pueden beneficiarse del tratamiento con

olaparib.

Conclusiones

• Cáncer de ovario asociado a BRCA representa el

15% de todos los cánceres epiteliales de ovario

• Características clínicas propias (mejor

pronóstico, mayor sensibilidad a platinos)

• Disponibilidad de un tratamiento eficaz con

inhibidores de PARP, que pueden ser activos en

distintos escenarios clínicos

• Implicación ética - asesoramiento genético

• Olaparib como mantenimiento de la recaída

platino sensible prolonga la SLP de manera muy

significativa, sobre todo en BRCA mutado, con un

aceptable perfil de toxicidad

• Olaparib consigue respuestas prolongadas en

pacientes politratadas y BRCA mutado

• Aprobación acelerada por EMA y FDA,

condicionada a resultados de ensayos fases III

• Otros iPARP están en desarrollo en cáncer de

ovario (BRCA mutado y no)

Conclusiones

Terapias innovadoras dirigidas para el cáncer de ovario...

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