El abordaje del carcinoma de células de Merkel

Iván Márquez Rodas MD, PhD

Servicio de Oncología Médica

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

• EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO

• LA IMPORTANCIA DE LA ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO LOCORREGIONAL

• RECAÍDA Y ENFERMEDAD METASTÁSICA, ¿ALGUNA NOVEDAD?

– Pembrolizumab

– Avelumab

CARCINOMA DE MERKEL

• Podemos considerar al carcinoma de Merkel como una enfermedad rara.

– 0,2-0,8 casos/100,000 habitantes

– 33% de mortalidad (en comparación con melanoma, sería el triple!)

• Y de descripción relativamente reciente (1972)

– Toker: Trabecular Carcinoma of the Skin (Arch Dermatol 1972)

– Debido a esto, quizá aumenten los diagnósticos por: • Envejecimiento de la población

• Mayor supervivencia de inmunosuprimidos

• El conocimiento de la enfermedad

EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y

DIAGNÓSTICO

Schadendorf 2017 EJC

• Patología y factores de riesgo – Es un tumor neuroendocrino que se cree se origina en las

células de Merkel, células derivadas de cresta neural sin función clara (¿sensibilidad propioceptiva?)

EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y

DIAGNÓSTICO

> Edad raro<65a

60-80% MCPyV

Schadendorf 2017 EJC Feng 2008 Science

>zonas fotoexpuestas

inmunosupresión

EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y

DIAGNÓSTICO

50% CyC

20% EESS

15% EEII

SEXO MASCULINO, INMUNOSUPRESIÓN Y CABEZA Y CUELLO =PEOR PRONÓSTICO Lian 2015 PLoS One

No claro papel pronóstico MCPyV

EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y

DIAGNÓSTICO

Células pequeñas Indistinguible de CPCP

Intermedio Trabecular (más raro)

AEIOU: Asymptomatic/lack of tenderness, Expanding rapidly, Immune suppression, Older than age 50 and UV-exposed site on a person with fair skin

Jaeger 2012 J Skin Cancer Haeth 2008 J Am Acad Derm

EPIDEMIOLOGÍA, PATOLOGÍA Y

DIAGNÓSTICO

Jaeger 2012 J Skin Cancer Haeth 2008 J Am Acad Derm Gonzalez Vela 2017 JID

LA IMPORTANCIA DE LA ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO LOCORREGIONAL

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añ

os

Schadendorf 2017 EJC

LA IMPORTANCIA DE LA ESTADIFICACIÓN Y TRATAMIENTO LOCORREGIONAL

• Cirugía primario +/-RDT único tratamiento curativo – “Filosofía” melanoma:

• 1-2 cm margen

• ganglio centinela en ganglios clínica y radiológicamente negativos

• Linfadenectomía en ganglios positivos clínicos o tras BSGC positiva

• Radioterapia adyuvante: fundamental en estadio I/II, aumenta SG

– Ganglios clínicamente negativos:

• Zona tumoral a todos, salvo < 1cm y sin invasion linfovascular

• Lecho ganglionar: Ganglio centinela positivo y no linfadenectomía

• Ganglio centinela no posible o negative con riesgo de falso negativo (por ej, cabeza y cuello)

– Papel muy discutido tras linfadenectomía, salvo multiples ganglios y/o afectación extracapsular (y aún así, no impacto SG)

• No hay papel estándar para la QT adyuvante

Schadendorf 2017 EJC NCCN 2017

RECAÍDA Y ENFERMEDAD METASTÁSICA, ¿ALGUNA NOVEDAD?

• Enfermedad quimiosensible pero rápidamente quimiorresistente – “Filosofía CPCP”

– Regímenes basados en Platino/etopósido, alquilantes, taxanos…

• No basados en estudios aleatorizados

• No pretendamos tampoco tenerlos

– Segunda línea = quimera

• Racional para inmunoterapia – Mayor frecuencia en inmunodeprimidos

– Casos de regression espontánea

– Infiltración linfocitaria = mejor pronóstico

Schadendorf 2017 EJC

PEMBROLIZUMAB: ANTI PD-1

• FASE II: 26 pacientes con MC con recurrencia o enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo

– 92% estadio IV, 65% MPyV +, 68 años de media

56% respuestas

Nghiem 2016 NEJM

PEMBROLIZUMAB: ANTI PD-1

9 meses PFS 67% libres de progression a los 6m

Nghiem 2016 NEJM

AVELUMAB: ANTI PD-L1

• Anticuerpo monoclonal totalmente humano IgG1 que inhibe PD-L1; cierta actividad ADCC

• Ensayo Fase II no aleatorizado para pacientes con MC estadio IV refractario al menos a una dosis de quimioterapia

• 10mg/kg IV en 1h cada 2 semanas hasta PGR o toxicidad

• Objetivo principal: tasa de respuestas

Kaufman 2016 Lancet Oncol

AVELUMAB: ANTI PD-L1

• 88 pacientes

• 75% mayors de 65 años

• 41% más de una línea de tratamiento – Aquí ya tenemos una

selección

Kaufman 2016 Lancet Oncol

AVELUMAB: ANTI PD-L1

Kaufman 2016 Lancet Oncol

32% respuestas

AVELUMAB: ANTI PD-L1

Kaufman 2016 Lancet Oncol

2,7 meses PFS 40% libres de progression a los 6 meses

AVELUMAB: ANTI PD-L1

Kaufman 2016 Lancet Oncol

AVELUMAB: ANTI PD-L1

www.fda.gov accessed with Trump´s permission

• Tumor cutáneo muy agresivo y raro, que afecta a personas mayores en zona fotoexpuestas

• Es esperable aumento de incidencia por – Envejecimiento

– Mejoras diagnósticas

– Se va a afinar más el diagnóstico diferencial entre CPCP y MC

• Tratamiento locorregional complejo = equipos multidisciplinares – Cirugía, ganglio centinela, linfadenectomía, RDT

– QT adyuvante no es estándar

• Es más que probable que la inmunoterapia basada en anti PD-1-anti PD-L1 sea la opción estándar de forma inmediata

CARCINOMA DE MERKEL: CONCLUSIONES

PREGUNTA 1

• La quimioterapia en el carcinoma de Merkel (señale la correcta)

• Es curativa en la adyuvancia

• Es fundamentalmente paliativa en la enfermedad avanzada

• Las antraciclinas son los fármacos más usados

• Los pacientes suelen tener resistencia primaria a la quimioterapia

PREGUNTA 2

• Avelumab en el carcinoma de Merkel (señale la correcta)

• Ha demostrado superioridad a la quimioterapia en un ensayo fase III reciente

• Es un anticuerpo anti CD40

• Tiene una alta tasa de efectos secundarios grado III-IV

• Ha demostrado eficacia en términos de respuestas objetivas superior al 30% en pacientes pretratados