ejes hipofisiarios
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TRH
TRH
Hormona peptídica de menor peso molecular.
Tripéptido : pyroGlu-His-Pro-NH.
Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores.
ESTRUCTURA DEL PÉPTIDO Y EL GEN DE LA TRH
TRH
La pre-pro-TRH puede ser un factor hipofisotrópico
Se ha demostrado su liberación en secciones
del hipotálamo
Potencia los efectos de la TRH para la liberación de TSH
También se libera en la eminencia media e
inhibe liberación de ACTH
Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores
EFECTOS SOBRE LA HIPÓFISIS Y MECANISMO DE ACCIÓN
TRH TSH T3 T4
Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores.
TRH
Potente factor de liberación de PRL ***
Pac con Hipotiroidismo Hiperprolactinemia
En sujetos sanos no ejerce acción sobre otras hormonas hipofisarias.
Acromegálicos, IRC, hepatopatías GH
Enf. de Cushing. ACTH
Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores
TRH
HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA
Secretada por terminaciones nerviosas situadas en la eminencia media del hipotálamo:
Núcleo dorsomedial Núcleo supraquiasmático Núcleo ventromedial Hipotálamo anterior Área preóptica Núcleo paraventricular
Transportadas por sistema portal hipotálamo hipofisiario.
Regulada por:Hipofisotrópicos hipotalámicos.Retroalimentación neg por HT.
Eje hipofiso-tiroideo:
•VC hormonas tiroideas•Vel secreción:
•Vel eliminación.•Vel conversión.
•HT actúan sobrehipófisis y el hipotálamo
•Efecto de T4 sobre TRH
Factores inhibidores:•HG•Somatostatina•Dopamina•Glucocorticoides•Def de leptina •FNT-•Il-1e il-6
•Estimulan:•Cambios de temparatura (frío)•Bloqueo receptores de dopamina
Cel epiteliales del plexo coroideo
del ventrículo lateral
T4 se fija trastirretina Segrega a través
de la BHE
T4 – T3Desyodinasa tipo II
Unión a receptores TR1 TR1 y TR
CRH
HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA
Eje HHSR. Responde a las agresiones internas o externas a la homeostasis.
Este sistema se forma por:Vías neuronales liberación de catecolaminas por MS.
Regulación Hipotálamo-hipofisiaria de liberación de ACTH producción de glucocorticoides en CS.
CRH + AVP liberación hipofisaria de ACTH.
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LOCALIZACIÓN DE NEURONAS CRH
Otras localizaciones de CRH: tronco cerebral, estructuras límbicas, corteza prefontral, placenta humana, linfocitos, SNA, etc.
ESTRUCTURA DEL GEN Y PROTEÍNA DE LA CRH
Péptidos de la CRH
fijación a receptores CRH-R1 y CRH-R2 (receptores unidos a proteína G)
Activación de adenilatociclasa
Hay 2 variantes de escisión en el dominio aminoterminal extracelular: CRH-R2α y CRH-R2β y una variante de escisión N- terminal: CRH-R2δ.
Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores
FUNCIONES EXTRAHIPOFISARIAS CRH
Actividad sobre algunas conductas como ansiedad, humor, vigilia, locomoción, alimentación.
Regulación de las respuestas inflamatorias-
Factor parácrino en endometrio (decidualización e implantación)
Inhibición de alimentación inducida por el estrés
Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores
CONTROL POR RETROALIMENTACIÓNGLUCOCORTICOIDES
Se unen a dos tipos de receptores en hipófisis:
- Tipo I o Mineralocorticoide (afinidad por Aldosterona) Determinan la act basal del eje HH
- Tipo II o Glucocorticoide Median las respuestas al estrés.}
En hipófisis: Inhiben la secreción de ACTH y la síntesis de mRNA de la POMC
En hipotálamo: Inhiben secreción de CRG y AVP.
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Síntesis y liberación de AVP, OT y ACTH
REGULACIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENAL
GHRH
GHRH
-Identificada en 1982
-Reichlin propuso su existencia
-Aislamiento de un tumor de la cola de páncreas
Biología celular y molecular:
Hormona peptídica
Producción: Nc arcuato
Liberación en la circulación portal hipofisiaria
Acción sobre los somatotropos
Péptido GHRH
-Miembro de una familia de péptidos homólogos
-Provenientes de un ancestro común
-Los residuos (1-29) son necesarios para la unión al receptor
Distribución tisular:
-Nc perifornical y Nc infundibular -Nc ventromedial (estimulación eléctrica)
-Inervación reciproca con neuronas de somatostatina y presencia de receptores
-Aparición en la semana 18 a 29 de gestación
Otros sitios con GHRH:
- Hipofisis anterior- Ovario - Testículos- Placenta- Leucocitos- Medula adrenal- Páncreas
- Tracto GI
RNAm GH y liberación dinámica:
-Aumenta la tasa de transcripción de RNAm de GH
-Aumenta la liberación de GH de síntesis reciente
-Incrementa la liberación de la GH preformada
Potenciadores:
- Glucocorticoides- Triyodotironina- Péptido liberador de GH
Inhibidores:
- Somatostatina- IGF-1
Factores que influyen en la liberación:
Edad:- Reducción en la expresión del gen de
GHRH- Disminución en la unión a nivel hipofisiario
Sexo:- Mayores niveles de RNAm en hombres- Mayor respuesta del somatotropo en ratas
macho
Efectos en el eje:
- Liberación de GH
- Aumenta el crecimiento corporal u orgánico
- Hiperplasia mamosomatotropa (12 meses)
AGL y la GH:
- Disminuyen la liberación de GH en respuesta a GHRH
Glucocorticoides:
- Disminuyen la expresión de GHRH en el núcleo arcuato
Efectos no asociados al eje:
- Liberación gastrina, insulina, glucagon y
somatostatina
- Proliferación celular del tracto GI
- Aumenta actividad de la hidroxilasa de
tirosina y de la aciltransferasa de colina
- Inhibe la liberación de TRH
- Incrementa el sueño no REM
HORMONA DE CRECIMIENTO
HORMONA DE CRECIMIENTO
Se produce en las células mamosomatotropas
Somatotropo → 35-45% de las células hipofisarias
Porción lateral de la adenohipófisisGránulos secretores 700 µmContiene 5 a 15mg de GH
Gen se localiza en 17q22-24 locus de 66kb
Cinco exones y cuatro intrones Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11ª ed
HORMONA DE CRECIMIENTO
•GH = polipéptido 191 aa
•Estructura cristalina con 4 hélices alfa
•GH 22 kd→ 75%acetilada, actividad de promoción del crecimiento
•GH 20 kg→ 10%desaminadaDelección de los aa 32-46Efectos diabetógenosEliminación más lenta
Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11ª ed
•Patrón de secreción pulsátil
•Ritmo aproximado 0.25-0.52 mg/m2/dia(≈ 0.4 a 0.5mg/24h)
•Circulación fetal: 150 µg/L
•Neonatos: 30 µg/L
•Infancia : 7 µg/L•Aumento de la masa y amplitud de los pulsos en la pubertad, sin modificación en la frecuencia
HORMONA DE CRECIMIENTO
Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11ª edEndocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55
HORMONA DE CRECIMIENTO
Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55
•Hombres: GH se secreta en horas tempranas de la noche, en el dia la secreción es hipopulsátil con un componente basal bajo
•Mujeres: múltiples episodios secretores GH, con una secreción basal alta durante el día y relativamente atenuada la liberación nocturna
HORMONA DE CRECIMIENTO
Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55
FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO
•La regulación está dada principalmente por
neuropéptidos hipotalámicos: GHRH y SRIF
•IGF-1
•Estado nutricional
•Esteroides gonadales
•Ghrelina
Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55
FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO
•HORMONA LIBERADORA DE HORMONA HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DEL CRECIMIENTODEL CRECIMIENTO
Somatotropo expresa receptores GHRH
Actividad mitótica del somatotropo
Provoca transcripción del gen GH y su liberación
Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11ª ed
REGULACION DE LA SECRECIÓNDE GH
•SOMATOSTATINASOMATOSTATINA
•Péptido de 14 aa
•Principal regulador negativo de GH
•Somatotropo expresa SRIFR 2 y 5
•Antagoniza efecto mitogénico de GHRH
•No inhibe síntesis de GH
•Afecta la liberación de GH pulsátil y la magnitud basal
•No afecta la generación de pulsatilidad
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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO
•GHRELINAGHRELINA
•Péptido de 28 aa, sitetizado cél neuroendócrinas gástricas
•Induce producción de GHRH y GH
•La presencia de GHRH es esencial para su función
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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO
IGF-1IGF-1
•efecto de asa negativo
•Suprime GH en un 50 a 80% a expensas de la disminución de la amplitud de pulso
•En mujeres suprime la liberación de GHRH
•Su efecto negativo requiere un hipotálamo intacto
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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO
•SUEÑOSUEÑO
•La secreción de GH aumenta en el sueño
•Máximo pico a la media noche
•Posterior al inicio del sueño de ondas lentas
•Mujeres constituye solo una fracción del total GH
•Hombres casi el total de la secreción de GH
•Nadir 8 a 14 hr•Pico 22 a 02 hr •Incremento a la sensibilidad GHRH
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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO
•ESTEROIDES GONADALESESTEROIDES GONADALES
•Reguladores positivos de eje somatotropo
•Mujeres •Mayor secreción de GH en respuesta GHRH•El aumento de GH en la pubertad se relaciona con E2•Los E2 suprimen síntesis hepática de IGF-1
•Hombres •Testosterona incrementa la amplitud de pulsos de GH•Andrógenos incrementa síntesis de IGF1
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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO
•INFLUENCIAS INFLUENCIAS NUTRICIONALES NUTRICIONALES
•Hiperglucemia → suprime transitoriamente GH(↑ SRIF)
•Hipoglucemia → secreción aguda GH
•Ayuno → ↑ GH por ↓ IGF1
•Ácidos grasos libres → inhiben liberación de GH
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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE GH
ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
•En estado basal de ayuno estimula lipólisis y oxidación lipidica
•Metabolismo lipídico Metabolismo lipídico
•Incrementa AGL y cpos cetónicos (lipólisis y cetogénesis)
•Incrementa las concentraciones de glicerol
•Incremento intramiocelular de triglicéridos
•Inhibe lipogénesis y sintasa de ácidos grasos
Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177
ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
•Metabolismo lipídico Metabolismo lipídico
•Estimula lipasa hormono sensible (lipolítico)
•Suprime lipoprotein lipasa en el tejido adiposo
•Estimula oxidación de AGL
•Via IGF1 inhibe 11β OHD 1 en tejido adiposo
•Disminuye diferenciación del preadipocito a adipocito maduro
Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177
ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177
ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
•Metabolismo de la glucosaMetabolismo de la glucosa
•Inhibe la captación de glucosa por el músculo
•Disminuye la oxidación de la glucosa
•Sin producir cambio en la producción de glucosa endógena
•Incrementa gluconeogénesis (alanina, lactato→ riñón)
Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177
ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
•Metabolismo proteícoMetabolismo proteíco
•Incrementa síntesis proteica muscular
•sin efecto en la degradación de proteínas musculares
•Disminuye síntesis hepática de nitrógeno de urea
•Disminuye degradación/oxidación de aa
•Incrementa liberación de glutamina
•Efecto anabólico
Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177
ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
•Gasto energéticoGasto energético
•Estimula el gasto energético basal
•Estimula la conversión perifñerica de T4 a T3 (10%)
•Estimula las proteinas desacopladoras tipo 3 (UCPs3) en músculo esquelético y grasa
•Incrementa el gasto cardiaco en reposo
•Aumenta el flujo sanguíneo a músculo-esquelético y riñones
Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177
ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
•IGF 1 IGF 1
•Péptido dependiente de la GH•Determinante es el estado nutricional•En ayuno la síntesis de IGF1 es refractaria a GH, permite la movilización de AGL•Para mantener una IGF1 normal se requiere carbohidratos e insulina•Sus valores varían con la edad cronológica•IGFBPs determinan las fracción libre IGF1
Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:109-129
GNRH
GNRH Las neuronas de GnRH
Localizadas en el núcleo arcuato del hipotalamo medial basal y del área preóptica del hipotálamo anterior.
Distribuido en éstas áreas sin formar un núcleo.
Migran del cerebro al hipotálamo durante el desarrollo embriónico:
Asociación con Síndrome de Kallman.
• Decapéptido.
• 2 Isoformas estructurales: GnRH I: factor liberador GnRH II: neurotransm. Cambios de aminoácidos le confiere mayor efectividad en estimular-inhibir la liberación gonadotropinas.
Leuprolide, nafarelina, buserelina.
La GnRH proviene de pre-pro-GnRH: 4 partes.
Secreción pulsátil con una frecuencia y amplitud definida.
Pulsos son secretados en intervalos de una hora.
GNRH
GNRH Mecanismo de acción:
Une a la superficie celular mediante receptor de proteína G.
EL número de receptores varía de acuerdo a la frecuencia del pulso:
La concentración es alta con frecuencias de pulso altas (de 30 minutos).
Las concentración de receptores es baja por una frecuencia de pulso baja.
DESARROLLO TEMPRANO DE LA PUBERTAD
Periodo posnatal: disminución de la secreción de GnRH, neuronas GABAérgicas como mayor inhibidor.
El neuropéptido Kisspeptina (ligando natural del GPR54) expresado en el núcleo arcuato y anteroventral es suprarregulado en la pubertad y causa secreción de GnRH
GALP (péptido similar a la galanina) expresado en el núcleo arcuato, es un potente estimulador de liberación de gonadotropinas y de la conducta sexual.
GONADOTROPINAS
Las células gonadotropas comprenden del 10-15% de las células de la hipófisis.
La expresión genética especifica de los gonadotropos depende de los receptores huérfanos SF-1 DAX-1.
Secreción diaria de LH: 1,000 UI Vida media de 90 minutos (subunidad beta)
Secreción diaria de FSH: 200 UI Vida media de 500 minutos (subunidad beta)
Pulsos de LH secretorios cada 55 min.
GONADOTROPINAS
LH
90 min. Fase folicular temprana
60-70 min. Fase folicular tardía
100 min. Fase lútea temprana
200 min. Fase lútea tardía
GONADOTROPINAS
MODULADORES DE LA SECRECIÓN:
- Neurotransmisores- Estradiol (aumenta la frecuencia de los
pulsos)- Progesterona (disminución en la frecuencia)
Inhibidores: dopamina, B endorfinas, opioides, esteroides sexuales.
GONADOTROPINAS
GONADOTROPINAS
PROLACTINA
GENERALIDADES
• Células de lactotropo = 15 – 25%.• Hiperplasia de lactotropos durante la
lactancia.• Origen de lactotropos a partir de
somatotropos postmitóticos.• Dos localizaciones (expresión genética de
PRL):1. Poliédricas de localización difusa.2. Células pequeñas y anguladas en las alas
laterales y cuña medial.
• Somatomamotropas
Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinología. 11ª. edición
NEURORREGULACIÓN Y FISIOLOGÍA
Hormona proteica secretada por lactotropos. Codificada en el cromosoma 6. Principal secreción: Hipófisis Secundarias:
SNC Sistema inmunológico Útero Placenta Glándulas mamarias.
Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 67 - 99
PROLACTINA
Origen a partir de un único gen ancestral común
GH PRL hLP
Molécula 199 A.A. con 3 enlaces disulfuroSe pliega sobre si misma formando una
estructura terciaria con 3 puentes disulfuro intracadena
4 dominios alfa-helicos
Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinología. 11ª. edición
PROLACTINA
• Isoformas de distinto peso molecular1. Monómeros de PRL (“pequeña”) de 23 kd 8 y 16 kd
(antiangiogénica)
2. Dímeros de PRL (“grande”) de 48 – 56 kd3. Polímeros de PRL (“big-big”) >100kd4. Forma glucosilada, < bioactividad (“little”)
• Los monómeros son las isoformas con mayor bioactividad.
– Secreción por TRH
Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinología. 11ª. edición
Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinología. 11ª. edición
NEURORREGULACIÓN Y FISIOLOGÍA
Alta actividad secretora espontánea Tono predominante inhibidor
Dopamina (síntesis y secreción) Receptores D2
Efectos sobre el TIDA (sistema tuberoinfundibular dopaminérgico) y tubero hipofisiario.
Glucocorticoides (inhibición de secreción inducida por opioides).
Hormonas tiroideas, TRH.
Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinología. 11ª. edición
Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 67 - 99
REGULACIÓN DE PROLACTINA
Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 67 - 99
RECEPTOR DE PROLACTINA
Familia de receptores de citocinas Cr 5p13, 10 exones. 598 A.A. Dominio extracelular, transmembrana hidrofóbico y
intracitoplasmática (GH) JAK/STAT Fosforilación de la proteína tirosina, activación JAK2 – STATS1
a 5 Expresión
Mama, hipófisis, cerebro Hígado, adrenales, islotes pancreáticos Riñones, próstata, ovario, testículo Intestino, epidermis Pulmón, miocardio, linfocitos
Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinología. 11ª. edición
FUNCIONES PROLACTINA
1. Producción láctea en Embarazo y lactancia Esencial ??
2. Efectos metabólicos y reproductivos3. Desarrollo mamario4. Síntesis de melanina5. Conducta parental
* Palomas, animales de agua dulce, busqueda de agua (Tritón).
Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinología. 11ª. edición
PIF Neurona dopaminérgicas se dividen Grupo A12 núcleo arcuato
o TIDA eminencia mediao THDA se proyecta al lóbulo neural e intermedio
adenohipósis
Grupo A14 núcleo periventricular anterior (PHDA) lóbulo intermedio
de la hipófisis
Receptores de Dopamina acoplados a proteína G Inhibe transcripción del gen PRL (inhibibicion MAPK, PC,
fosforilación de Ets)
Inhibe adenilciclasa cAMP intracelular
Corrientes de K+
Producción deinositolfosfatoCa 2+
ExocitosisGránulos
de RPL
PIF Acción de Dopamina en hipófisis
Inhibe secreción del lóbulo intermedio (POMC) Disminuye MSH Regula expresión del gen POMC Regula proliferación de melanotropo Inhibe moderadamente TSH
PIF GABA
GABA A (inhibe lactotropos y melanotropos) GABA B (inhibe melanotropos)
Somatostatina Calcitonina
PIF Estímulos que
favorecen la producción de PRL
Factores de liberación de prolactina TRH Oxitocina VIP
Factores liberadores de PRL
Vasopresina Angiotensina II NPY Galanina Sustancia C Péptidos bonbesina
like Neurotensina PrPR
PIF