EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS AROMTICOS 1 La secuencia de reacciones que sigue se emplea en la sntesis del ftalilsulfatiazol

(profrmaco del sulfatiazol) que presenta en N4 un grupo polar que hace que la absorcin oral sea escasa o nula. Sin embargo, en el tramo final del intestino experimenta una activacin metablica por accin de microorganismos de la flora intestinal que hidrolizan el grupo carboxamido liberando el sulfatiazol, por lo que el ftalilsulfatiazol es utilizado en el tratamiento de las infecciones bacterianas a nivel intestinal. Propn las estructuras de los compuestos A, B, C, D, E.

Anilina

A BClCO2Et

Cclorosulfonacin

DN

SH2N

O

O

OE

NaOH SNH

HN

N

SO

O

OHO O

Ftalilsulfatiazol SOLUCIN

A B

ClCO2Et

C

clorosulfonacin

NSH2NNH2

NHCO2EtNHCO2Et

SO2Cl

ClSO3H

O

O

O

D E

NaOH

NHCO2Et

SO2NHN

S

NH2

SO2NHN

S

SNH

HN

NS

O

O

OHO O

Ftalilsulfatiazol

2 La siguiente secuencia sinttica forma parte de un programa encaminado a la sntesis de fenoles que inhiben la accin de las hormonas que intervienen en el proceso de la coagulacin de la sangre. La primera reaccin es una alquilacin de Friedel-Crafts a partir de un alcohol. Cul es la estructura de A y C? Y la de los reactivos B y D?

etapa 1A

BCH3CH3CH3

CH3OH

Cetapa 2

D+

CH3

CH3OH

(CH2)5COOH

F

Br

SOLUCIN

A

BCH3HOCH3

CH3OH

C

D

(CH2)5COOH

F

H3O+

(CH2)5COOH

FBr2 / AlBr3

3 La octopamina es una ariletanolamina simpatomimtica, usada como estimulante cardaco.

OH

CHCH2NH2HO

Octopamina A continuacin se muestra una posible va sinttica de la octopamina, partiendo de fenol e

hidrocloruro de aminoacetonitrilo, mediante una reaccin de sustitucin electroflica aromtica en la primera etapa. Completa el esquema sinttico.

OH

+ N C CH2NH2. HCl

AlCl3 OctopaminaH2O

A

SOLUCIN

OH

+ N C CH2NH2.HClAlCl3

OH

C CH2NH2O

H2Ni-Raney

H2O

B

A

OH

CHCH2NH2HO

Octopamina

4 La dopamina es un neurotransmisor excitador a nivel de sistema nervioso central. Tiene una estructura molecular muy sencilla, se trata de una fenetilamina, y dada su similitud estructural con las ariletanolaminas se comporta tambin como agonista adrenrgico. A nivel perifrico, esta accin justifica el uso de la dopamina como cardiotnico por su capacidad de estimular los receptores 1 cardacos. Su sntesis se inicia a partir del o-dimetoxibenceno, haciendo uso de una reaccin

clorometilacin de anillos bencnicos activados, con metanal y cloruro de hidrgeno. Escribe las estructuras de los compuestos intermedios hasta llegar a la dopamina.

HCl KCNCH3O

CH3O

+ CH2O H2

catalizadorA B

HBr HO

HO

CH2CH2NH2

Dopamina

C H2

catalizador

SOLUCIN

HCl KCNCH3O

CH3O

+ CH2O CH3O

CH3O

CH2Cl

A

HBr H2

catalizadorCH3O

CH3O

CH2CNCH3O

CH3O

CH2CH2NH2

B C

HBr HO

HO

CH2CH2NH2

Dopamina

5 La dobutamina es un anlogo del neurotransmisor dopamina, capaz de estimular los receptores 1 cardacos, lo que justifica el uso de la dobutamina como agente cardiotnico. Completa el esquema indicado a continuacin que conduce a la obtencin de la dobutamina.

HCHOBACH3O

CH3OHCl

(C9H11ClO2)

KCN

(C10H11NO2)

H2Ni-Ra

C

(C10H15NO2)

HBrD

(C8H11NO2)

D + OCH3CH2CH2CO

CH3H2

Pd-CE

(C19H25NO3)

HIDobutamina

(C18H23NO3) SOLUCIN

KCN

A

CH3O

CH3O

CH2ClCH3O

CH3O

HCHO

HClB

CH3O

CH3O

CH2CN

H2

Ni-RaC

HBr

D

CH3O

CH3O

CH2CH2NH2 HO

HO

CH2CH2NH2

D

+ OCH3CH2CH2CO

CH3HO

HO

CH2CH2NH2

H2

Pd-C

HO

HO

CH2CH2N OCH3CH2CH2CCH3

E

HIHO

HO

CH2CH2N OCH3CH2CH2CHCH3H

Dobutamina

HO

HO

CH2CH2N OHCH2CH2CHCH3H

6 La observacin de que las sulfamidas antibacterianas producan acidosis metablica y

alcalinizacin de la orina condujo a la obtencin de diversas familias de frmacos diurticos, a una de las cuales pertenece la bumetanida, utilizado en clnica como antihipertensivo y para el tratamiento del edema asociado a insuficiencia cardaca, enfermedad renal, heptica o pulmonar. Completa la siguiente secuencia sinttica que lleva a la obtencin de la bumetanida.

COOH

Cl ClSO3HA

HNO3B

H2SO4

D

PhONa

NH3C

EHCl

SnCOOH

OPhH2NO2S N

HCH3

Bumetanida

F

SOLUCIN

COOH

Cl ClSO3H

A

HNO3

B

H2SO4COOH

ClSO2Cl

COOH

ClSO2Cl

O2N

D

PhONaNH3

CCOOH

ClSO2NH2

O2N COOH

PhOSO2NH2

O2N COOH

PhOSO2NH2

H2NE

HCl

Sn

F

I CH3

COOH

OPhH2NO2S N

HCH3

Bumetanida

7 La furosemida es uno de los diurticos ms efectivos, desarrollado a partir de las sulfonamidas antibacterianas. Propn una posible va de sntesis de la furosemida a partir del cido 2,4-diclorobenzoico, furfurilamina y los reactivos que consideres necesarios.

OCH2NH

COOH

SO2NH2Cl

Furosemida

OCH2NH2 Furfurilamina

ClCOOH

Clcido 2,4-diclorobenzoico

SOLUCIN

ClCOOH

SO2NH2Cl

ClCOOH

SO2ClCl

NH3

ClCOOH

Cl

ClSO3H

ClCOOH

SO2NH2Cl

OCH2NH2

OCH2

NHCOOH

SO2NH2Cl

8 La tolpropamina, utilizada como antialrgico, pertene a una de las familias clsicas de

antihistamnicos H1, las propilaminas. Completa su secuencia sinttica.

A

HCHO

HN(CH3)2B C D

calor

BrMgTolpropamina

H2CH3

Pd-C

H3O+

ClCOCH3

AlCl3 SOLUCIN

ClCOCH3AlCl3

CH3O

A

HCHO

HN(CH3)2

O

N(CH3)2

B

BrMg CH3

H2O

C

D

calor

Tolpropamina

H2

Pd-C

H3O+

HO

N(CH3)2N(CH3)2 N(CH3)2

CH3 CH3 CH3

9 El cloranfenicol (cloromicetina) fue un agente antibacteriano muy usado en la dcada de los cincuenta. En la actualidad, a pesar de presentar problemas txicos (puede producir anemia aplsica por su posible interaccin con el ADN) que han restringido su uso, sigue siendo importante en el tratamiento de ciertas infecciones.

OH

NO2

HO

NHCOCl2

H

HCloranfenicol

Fue el primer producto farmacutico de origen natural que tena un grupo nitro y el primero que

se obtuvo por sntesis qumica total, aunque tambin era viable aplicar la ruta de fermentacin. La primera ruta sinttica industrial del cloranfenicol se iniciaba con la condensacin del

benzaldehdo y el -nitroetanol. Tras la separacin de los ismeros eritro y treo, se llevaba a cabo la reduccin del grupo nitro en la mezcla racmica de los ismeros treo (R,R y S,S); seguidamente se resolva la mezcla racmica con cido (+)-tartrico, aislndose el ismero (R,R), se introduca el grupo nitro en posicin aromtica y por ltimo se realizaba una dicloroacilacin del grupo amino.

Escribe todas las reacciones descritas que conducen al antibacteriano cloranfenicol. SOLUCIN

CHO + HOCH2CH2NO2 C CHH

OH

NO2CH2OH

1. Separacin2. H2 / Pd

(eritro/treo 2:1)

OH

O2N

HO

NH2

H

H

C CHH

OH

NH2CH2OH

Mezcla racmica delos ismeros treo

1. ac. (+)-tartrico2. Acetilacin

3. Nitracin (HNO3/H2SO4)4. Desacetilacin

Cl2CHCOOCH3

O2N

OH

HO

NHCOCHCl2

H

H

10 Aplica el anlisis retrosinttico al antisptico nitrofural y sintetzalo, en una sola etapa, partiendo de los reactivos adecuados.

O CHO2N N NH C NH2O

Nitrofural

SOLUCIN Una desconexin adecuada es la que se seala en la estructura.

O CHO2N N NH C NH2O

Sntesis en un solo paso. Formacin de semicarbazona a partir del aldehdo correspondiente y

de la semicarbazida. El mecanismo es el de adicin-eliminacin de un nuclefilo con nitrgeno sobre un grupo

carbonilo.

H2OO CO2N

OH + H2N

NC

NH2H

O

O CO2N N

H

NH C NH2O

Nitrofural5-Nitrofurfural Semicarbazida 11 La ltima etapa de una de las sntesis industriales del antiinflamatorio no esteroidal

ibuprofeno, utilizado teraputicamente como antiinflamatorio vaginal, consiste en la carbonilacin del alcohol con monxido de carbono dando el cido carboxlico.

CHCH3CH3

CH2 CH CH3OH

CO PdCl2 HCl

PPh3 CH3COCH2CH3Ibuprofeno

Esta sntesis no es estereoespecfica y se obtiene una mezcla racmica de ambos

enantimeros. Escribe la estructura de los dos enantimeros del ibuprofeno. SOLUCIN La estructura del ibuprofeno sin estereoqumica es

CHCH3CH3

CH2 CH COOHCH3

*

Los dos enantimeros de este frmaco tienen las siguientes estructuras moleculares:

CHCH3CH3

CH2 COOH

CH3HCHCH2HOOC

CH3 H

CH3CH3

12 La sulfanilamida fue uno de los primeros quimioterpicos que se sintetizaron. Completa el

siguiente esquema de sntesis.

NCH3

O

H

A BClSO3H NH3 NaOH Sulfanilamida

SOLUCIN El compuesto A es el cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo y el compuesto B es la 4-

acetamidobencenosulfonamida. El esquema de sntesis completo es:

NCH3

O

H A

ClSO3H NH3

NCH3

O

H

SO2Cl

NaOH

SulfanilamidaB

NCH3

O

H

SO2NH2

H2N

SO2NH2

13 La obtencin del tuberculosttico PAS (cido p-aminosaliclico) es un ejemplo de orto-

carboxilacin de un fenol dando el correspondiente cido orto-hidroxibencenocarboxlico (Sntesis de Kolbe-Schmitt).

Escribe la reaccin para obtener PAS (cido 4-amino-2-hidroxibenzoico) a partir de m-

aminofenol. SOLUCIN

+ CO2

OH

COOHNH2 5-10 at

H2N

OHKHCO3

PAS 14 Escribe el mecanismo de la sntesis del tuberculosttico isoniazida.

N

C

NH2

N

C

Isonicotinatode etilo

O OCH2CH3 O NHNH2

NH2

Isoniazida

SOLUCIN La formacin de isoniazida a partir de isonicotinato de etilo e hidrazina es un proceso de

adicin + eliminacin similar a la formacin de amidas a partir de steres por reaccin con NH3.

La hidracina ataca nucleoflicamente al carbono del carboxilo y sale eliminado el etanol.

N

CNH2

O OCH2CH3

NH2

N

C OCH3CH2O

NNH2HH

N

CO NHNH2

+ CH3CH2OH

hidrazida del cido isonicotnico

N

C OCH3CH2O

NHNH2H

15 Dibuja las estructuras de los productos intermedios representados por letras en la secuencia

de reacciones que integran la sntesis total de la mostaza nitrogenada antineoplsica clorambucilo.

HNO3 HCl, CH3OH(CH2)3CO2CH3

H2, Pd

H2SO4BA C

O H2OD E

N

CH2CH2CH2COOH

CH2CH2ClClCH2CH2

Clorambucilo

POCl32

SOLUCIN

NO2

CH2CH2CH2COOH

A

B

NO2

CH2CH2CH2COOCH3

NH2

CH2CH2CH2COOCH3

C

N

CH2CH2CH2COOCH3

CH2CH2OHHOCH2CH2

D

N

CH2CH2CH2COOCH3

CH2CH2ClClCH2CH2

E

16 El (S)-naproxeno es un frmaco antiinflamatorio no esteroideo perteneciente al grupo de los cidos -arilpropinicos. El proceso de sntesis desarrollado por los Laboratorios Zambon permite la obtencin del (S)-naproxeno enantiomricamente puro mediante la utilizacin de tartrato de metilo como auxiliar quiral, evitndose as la resolucin ptica.

CH3O

CCOOH

HH3C

(S)-Naproxeno

La estrategia sinttica, partiendo de la 1-(6-metoxi-2-naftil)-propan-1-ona, consta de cinco

etapas. Escribe los reactivos necesarios para cada una de las cinco etapas:

CH3O CH3O

O O O

COOCH3CH3OOC1)

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

Br

BrRRS >> RRR

2)

CH3O

O O

COOHHOOC

Br

BrRRS

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

Br

BrRRS

3)

CH3O

O O

COOHHOOC4)

Br

Br

CH3O

CCOOH

HCH3

Br

CH3O

CCOOH

HCH3

(S)-Naproxeno

CH3O

CCOOH

HCH3

Br

5)

SOLUCIN 1. Utilizacin del auxiliar quiral (2R,3R)-tartrato de dimetilo: entra en la primera etapa y sale en la

cuarta etapa.

CH3O

CH3O

OO O

COOCH3CH3OOC

HCOOCH3

OH

COOCH3HO H+

2. Reaccin de bromacin: presenta una alta diastereoselectividad (RRS >> RRR).

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

CH3O

O O

COOCH3CH3OOC

Br

Br

Br2

3. Hidrlisis del dister.

CH3O

CH3O O

COOHHOOC

Br

Br

HCH3O

CH3O O

COOCH3CH3OOC

Br

Br

H

H3O+

4. Transposicin del arilo y conversin del cetal cclico en cido carboxlico.

CH3OCH3

O OCOOHHOOC

Br

BrH CH3O

CH3C

Br

H

OHO

H+

CH3O

HCH3

Br

COOH

5. Reduccin del bromo en la posicin 5 del anillo aromtico.

CH3O

HCH3

Br

COOH H2

Ni (Raney) CH3O

HCH3COOH

17 Los derivados de cidos arilacticos y arilpropinicos constituyen dos de las familias ms

representativas de frmacos antiinflamatorios no esteroideos. Dado el enorme inters teraputico de estos frmacos, se han desarrollado numerosos mtodos sintticos para su obtencin. A continuacin se muestran dos vas alternativas para la sntesis del ibuprofeno (cido 2-arilpropinico antiinflamatorio).

Propn las estructuras de los compuestos indicados con letras.

1. ClCOCH(CH3)2 AlCl3

2. Zn-Hg/HClA

ClCH2COOEtAlCl3

B1. EtONa

2. ClCOOEtC

DE

1. H3O+

2. calor

COOH

Ibuprofeno

FClCOCH3AlCl3

KCN

H3O+

GHI/P

SOLUCIN

ClCH2COOEt

AlCl3

B

1. EtONa

2. ClCOOEt

1. ClCOCH(CH3)2 AlCl3

2. Zn-Hg/HCl

A

COOEt

C

EtOOC COOEt

D

E

HNa

ICH3

EtOOC COOEt1. H3O

+

2. calor

COOH

Ibuprofeno

G

HI/P

A

ClCOCH3

AlCl3

O

F

KCNH3O

+

HOCN

Ibuprofeno

COOH

18 Los derivados de cidos arilalcanoicos (ibuprofeno, flubiprofeno, naproxeno, indometacina,

etc) constituyen el grupo ms numeroso de AINES (antiinflamatorios no esteroideos), grupo en el que se encuentran descritos hasta la fecha los antinflamatorios ms potentes. A continuacin se muestra una posible va de sntesis del antiinflamatorio flubiprofeno.

a) Completa la secuencia sinttica que conduce a la obtencin del flubiprofeno. b) Sugiere un mecanismo para la conversin de A en B.

A

B C1. HNa

2. CH3I

1. KOH2. HCl

3. calor

F CH2 CO

OEt EtO OEtO

EtONaFlubiprofeno

SOLUCIN a)

A

EtO OEtO

EtONa

FO

OEt

B

1. HNa

2. CH3I

FO

OEt

O OEt

Flubiprofeno

FO

OHCH3

C

1. KOH2. HCl

3. calorF

OOEt

O OEtCH3

b)

A

EtO

EtOO

EtONaFO

OEt

FO

OEt

EtOH

(base)

HH

B

FO

OEt

O OEt

19 a) Completa la sntesis del antiinflamatorio no esteroideo pirprofeno. b) Explica qu tipo de transformacin tiene lugar en cada etapa. c) Qu finalidad tiene el anhdrido actico?

CHCOOHCH3

NCl

Pirprofeno

CH2Br 1. Mg

2. CO2/H3O+

AEtOH

H3O+

BHNO3

H2SO4C

1. NaH

2. CH3ID

SnHCl

EAc2O

FCl2

AlCl3G

H3O+

HBrCH2CH=CHCH2BrPirprofeno

SOLUCIN a)

A C D

CH2COOH

B

CH2COOEt CH2COOEt

NO2

CHCOOEt

NO2

CH3

E

CHCOOEt

NH2

CH3

F

CHCOOEt

NHCOCH3

CH3

G

CHCOOEt

NHCOCH3

CH3

Cl

H

CHCOOH

NH2

CH3

Cl

b) Formacin del magnesiano y carboxilacin: compuesto A Esterificacin: compuesto B Nitracin: compuesto C Alquilacin en el carbono al carbonilo del grupo ster: compuesto D Reduccin del grupo nitro: compuesto E Formacin de la amida: compuesto F Cloracin: compuesto G Hidrlisis de la amida: compuesto H Formacin del pirprofeno a partir de H:

CHCOOHCH3

NCl

Pirprofeno

CHCOOH

NH2

CH3

Cl CH2CH=CHCH2BrBr

CHCOOH

HN

CH3

Cl

Br

HBr

HBr

c) El uso del anhdrido actico tiene como objetivo convertir el grupo amino, que es un grupo

fuertemente activante, en un grupo carboxamido, que es moderadamente activante; de esta forma, se puede conseguir en la cloracin que el cloro entre exclusivamente en una de las dos posiciones orto al grupo carboxamido.

20 La benzocana es un anestsico local de aplicacin exclusivamente tpica debido a su baja

solubilidad en agua.

COOCH2CH3N

H

HBenzocanap-aminobenzoato de etilo

a) Analiza las desconexiones sucesivas que deben aplicarse a la estructura molecular de la

benzocana para su obtencin.

b) Escribe una estrategia de sntesis de la benzocana a partir de tolueno. SOLUCIN

a) Anlisis retrosinttico

COO - CH2CH3H2N

b) Estrategia sinttica

CH3

HNO3

H2SO4CH3O2N

KMnO4COOHO2N

COOHH2NH2

Pd/C

EtOHH2SO4

COOCH2CH3H2N

Benzocana

21 Cmo se podra preparar el analgsico derivado del cido saliclico, la etenzamida (2-

etoxibenzamida), a partir de la salicilamida (2-hidroxibenzamida)?

CONH2OCH2CH3

Etenzamida

CONH2OH

Salicilamida SOLUCIN Formacin de un etilarilter, por reaccin del fenol correspondiente con un agente alquilante, el

sulfato de dietilo.

CONH2OH

Salicilamida

+ CH3CH2 O SO

OO CH2CH3

NaOH

Sulfato de dietilo

CONH2OCH2CH3

Etenzamida El hidrxido sdico transforma el fenol en fenxido de sodio, que es un buen nuclefilo.

CONH2OH

+ NaOH

CONH2O Na

+ H2O

La alquilacin tiene lugar mediante un mecanismo SN2, con el sulfato de dietilo (Et2SO4) como sustrato y el anin fenxido (PhO Na+) como nuclefilo.

CONH2O

+ CH3CH2 O SO

OO CH2CH3

SN2

CONH2OCH2CH3

Etenzamida 22 La bsqueda de compuestos estructuralmente relacionados con la morfina condujo a la

obtencin de la metadona, interesante por sus propiedades analgsicas, pero que conserva los efectos secundarios de la morfina, aunque con menor intensidad, por lo que se suele utilizar en el tratamiento de los sntomas del sndrome de abstinencia. A continuacin se muestra una secuencia sinttica que lleva a la obtencin de metadona racmica.

a) Dibuja las estructuras de los compuestos indicados por letras.

b) La metadona presenta un centro estereognico. Indica qu procedimiento permitir disponer de (R)-metadona enantiomricamente pura.

CHO1.BrMgPh

ASOCl2

BKCN

C1. base

2.

DEH3O

+Metadonaracmica

2. H3O+

ClCH2CHCH3

N(CH3)2

BrMgEt

SOLUCIN a)

CH

A

OHPh CH

B

ClPh CH

C

CNPh C

D

CNPh CH2CHN(CH3)2

CH3

C

E

C

Ph CH2CHN(CH3)2CH3

Et NH

C

Metadona racmica

C

Ph CH2CHN(CH3)2CH3

Et O

b) Para obtener (R)-metadona enantiomricamente pura podramos llevar a cabo una resolucin

de la mezcla racmica de (R) y (S)-metadona, utilizando cido (-)-dibenzoiltartrico. La reaccin de la mezcla racmica con el cido ()-dibenzoil-tartrico dara lugar a la formacin

de las sales diastereomricas correspondientes, cuya separacin por cristalizacin y posterior hidrlisis conducira a la obtencin de la (R)-metadona enantiomricamente pura.

C

(R)-Metadona

CPh

Et O

NH CH3

CH3CH3

23 El paracetamol es un analgsico antitrmico, que proviene del metabolismo tanto de la acetanilida como de la acetofenetidina, utilizados inicialmente con esta finalidad teraputica.

Completa el esquema de sntesis del paracetamol, escribiendo sobre las flechas los reactivos necesarios para cada uno de los procesos qumicos implicados.

OH OH

NH2

OH

NO2

Paracetamol

OH

NH C

O

CH3

SOLUCIN El procedimiento de obtencin del paracetamol tal como se muestra en el esquema consiste

en tres etapas:

La primera transformacin es la nitracin del fenol, segn una reaccin SEAr.

En la siguiente etapa: El p-nitrofenol se reduce mediante una hidrogenacin cataltica, transformndose en 4-aminofenol

OH

HNO3 H2Ni-Raney

OH

NH2

OH

NO2

Por ltimo, el 4-aminofenol se acetila con anhdrido actico sobre el tomo de nitrgeno del

grupo amino, ms nuclefilo que el oxgeno del hidroxilo.

Paracetamol

OH

NH2CH3 O CH3

O O

OH

NH CO

CH3

+ CH3COOH

24 La entacapona es un frmaco de reciente aparicin, utilizado para el tratamiento de la

enfermedad de Parkinson asociado con la L-Dopa. La entacapona es resultado del diseo de inhibidores selectivos de la COMT (catecol O-metiltransferasa), enzima que metaboliza las catecolaminas. Esta inhibicin enzimtica reduce el metabolismo de la dopamina en el cerebro y potencia la accin de la L-Dopa.

La sntesis de la entacapona consta de las etapas siguientes:

CHO

OCH3HO

NO2CHO

OCH3HO CH3COOH

HNO3 HBr conc

CHO

OHHO

NO2

NC N CH3

O

CH3CHO

OHHO

NO2+

N H

OHHO

NO2 N

O

CH3

CH3CN Entacapona

Propn mecanismos para: a) La rotura del metilter. b) La condensacin que tiene lugar en la ltima etapa de la sntesis. SOLUCIN a) Ruptura del ter en medio cido. La protonacin del grupo metoxilo favorece el desplazamiento

del fenol que es un buen grupo saliente y el ataque nucleoflico del bromuro sobre el metilo.

CHO

OHO

O2N

CH3

H Br

CHO

OHO

O2N

CH3 H

Br

CHO

OHO

O2N

H

b) Se trata de una condensacin de tipo aldlico. La piperidina es una base suficientemente fuerte para arrancar el protn del metileno activo y

formar un anin nuclefilo que ataca posteriormente al carbonilo del benzaldehdo. El alcohol que se forma pierde agua transformndose en la amida ,-insaturada que es la entacapona.

NC N CH3

O

CH3+ NH NC N CH3

O

CH3

+ NH

H

C

OHHO

O2N

O

HNC N CH3

O

CH3

OHHO

O2N N

O

CH3

CH3CN

O

- H2O

OHHO

O2N N

O

CH3

CH3CN

EntacaponaOH

HO

O2N N

O

CH3

CH3CN

OH

25 El haloperidol, cabeza de serie de los neurolpticos derivados de la butirofenona, es un

antipsictico de uso muy generalizado, cuyo descubrimiento fue resultado de la manipulacin estructural de la petidina, uno de los anlogos estructurales ms antiguos de la morfina.

NCH3

CO2EtN

O

CO2Et

Petidina (meperidina)(analgsico)

Anlogo butirofennicode la Petidina(analgsico y neurolptico)

N

F

O

OH

ClHaloperidol(neurolptico)

El haloperidol, como es una molcula relativamente compleja, se obtiene por la reaccin de dos sintones, que a su vez se preparan por separado, a partir de compuestos ms simples.

a) Aplica el anlisis retrosinttico a la molcula de haloperidol y propn la desconexin ms adecuada.

b) Escribe una posible va de sntesis de ambos sintones. SOLUCIN a) La desconexin est sealada sobre la estructura:

N

F

OOH

Cl

Los dos sintones que deben reaccionar para dar el haloperidol son:

F CO

CH2CH2CH2Cl

-cloro-p-fluoro-butirofenona

NHOH

Cl

+ Haloperidol

4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ol b) El agente alquilante, la -cloro-p-fluorobutirofenona, se prepara por una acilacin de

Friedel-Crafts sobre el anillo de fluorobenceno.

AlCl3F + ClCOCH2CH2CH2Cl F CO

CH2CH2CH2Cl

La piperidina disustituida en la posicin 4 se obtiene mediante la siguiente secuencia de

reacciones qumicas:

NH3Cl CCH2

CH3 + 2 O CH

HC CH2

CH3CH2 NH

CH2HO

Cl

ClO

NHCH3 H3O

+

Cl C CH2CH3

CH2 N CH2OH H

H2O

Cl C CH2

CH2CH2 N

CH2

H

Cl NHHBr H2O

Cl NH

HO

26 El antidepresivo melitraceno se prepara a partir de la 10H-antracen-9-ona. En la primera etapa de la secuencia sinttica hay una doble alquilacin en medio bsico sobre el metileno activo de la posicin 10 del antraceno. Como agente alquilante empleamos yoduro de metilo. El compuesto resultante de la alquilacin anterior se trata con el magnesiano adecuado. Por ltimo, la eliminacin de agua en medio cido conduce al frmaco.

O

+ I CH3NaOH

O

CH3 CH3

ClMg N CH3

CH3 HO

CH3 CH3

N CH3CH3

HCl

CH3 CH3

NCH3

CH3

Melitraceno Escribe el mecanismo detallado de la primera reaccin de la sntesis. A qu tipo de reaccin

pertenece? SOLUCIN En medio bsico se forma un anin, al perderse un hidrgeno cido en el metileno del

antraceno. El anin resultante ataca nucleoflicamente al ioduro de metilo.

O

H H

OH

O

H

I CH3

O

H CH3

SN2

La segunda alquilacin (metilacin) se produce siguiendo un mecanismo idntico, con el otro

hidrgeno cido que queda sobre el carbono 10 del antraceno.

O

H CH3

OH I CH3O

CH3 CH3 27 La maprotilina es un prototipo de los antidepresivos tetracclicos. En su sntesis se aprovecha

la reactividad del sistema dinico del antraceno frente a dienfilos en reacciones de Diels-Alder. Identifica los reactivos que corresponden a cada una de las etapas.

O

NaOCH3O

CH2CH2CN

H2O

a b

O

CH2CH2COOH

c

CH2CH2COOH

CH2 CH2CH2CH2COOH

d

CH2CH2COCl

CH2CH2CONHCH3

f

CH2CH2CH2NHCH3

Maprotilina

e

SOLUCIN Reaccin de adicin de Michael e hidrlisis cida del grupo nitrilo.

O

CH2 CH

NaCH3OO

CH2CH2CNH2SO4

H2O

abCN

Reduccin del grupo carbonilo y deshidratacin del alcohol correspondiente.

O

CH2CH2COOHZn/NH3

CH2CH2COOHc

Reaccin de Diels-Alder entre el sistema dinico del antraceno y el eteno como dienfilo,

creando un nuevo puente en la molcula. Conversin del cido carboxlico en cloruro de cido.

CH2 CH2

CH2CH2COOH SOCl2CH2CH2COCl

d

El cloruro de acilo formado se transforma en la amida N-metilsustituida, que se reduce, por ltimo, hasta la amina correspondiente.

CH3NH2CH2CH2CONHCH3

LiAlH4CH2CH2CH2NHCH3

Maprotilina

e f

28 Completa el esquema de sntesis del cido acetrizoico, medio de contraste para rayos X,

escribiendo los reactivos que faltan.

COOH COOH

O2N

COOH

NH2

a b c

COOH

NH2

I

I

I COOH

NH

I

I

I

CCH3O

cido Acetrizoico

d

Explica la causa de que se produzca directamente la trihalogenacin del anillo aromtico. SOLUCIN

a) Partimos del cido benzoico, que se nitra con cido ntrico y cido sulfrico. El grupo nitro se reduce a amina con hierro en medio cido. Posteriormente, se introducen tres tomos de yodo en las posiciones 2, 4 y 6, mediante el cloruro de yodo como electrfilo. La ltima etapa de la sntesis consiste en la acetilacin del grupo amina, empleando anhdrido actico.

COOH + HNO3 (conc)H2SO4 (conc)

COOH

aO2N

Fe / HClCOOH

NH2reduccin halogenacin

COOH

NH2

I

I

IICl

b c

COOH

NH2

I

I

IAc2O COOH

NH

I

I

I

CCH3O

cido Acetrizoicod

b) El grupo amino es fuertemente activante, por lo que la sustitucin electroflica est favorecida. La entrada del primer tomo de yodo en el anillo aromtico aumenta la reactividad y las sucesivas sustituciones electroflicas aromaticas de los tomos de yodo estn cinticamente favorecidas.

29 La adipiodona se emplea como medio de contraste radiolgico. Propn una sntesis para la

adipiodona, partiendo del cido 3-amino-2,4,6-triiodobenzoico.

COOH

NH

I I

I

COOH

HN

II

I

O

O

Adipiodona

SOLUCIN Dos molculas del cido 3-amino-2,4,6-triodobenzoico reaccionan con el dicloruro de

hexanodioilo obtenindose la adipiodona.

COOH

NH2

I

I

Iformacinde la amida

+ Cl ClO

O

COOH

NH

I I

I

COOH

HN

II

I

O

O

Adipiodona