Eficacia Antinociceptiva Del Parecoxib vs Morfina en Modelo PIFIR

UNIVERSIDAD RICARDO PALMA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

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LIMA, PERÚ 2011

Eficacia antinociceptiva de Parecoxib frente a Morfina en el

modelo PIFIR

Flores Agostini, Fernando N.1, La Torre Dávila, Andrea R.

2, Lobato Jerí, Carlos J.

3, Manrique Loayza,

Javier A.4, Matos Pipa, Denisse Y.

5

QF. Robles Esquerre, Mónica J.6

1,2,3,4,5 Alumnos del curso de Farmacología 2011-I de la Facultad de Medicina de la Universidad Ricardo Palma 6 Docente del curso de Farmacología de la FAMURP

RESUMEN

Este es un estudio preclínico experimental, con el objetivo de comparar la eficacia

antinociceptiva de Parecoxib vs Morfina, vía intraperitoneal (análogo de la administración por

vía IV), usando el modelo PIFIR (Alteración Funcional por Inducción de Dolor en Ratones), los

experimentos se realizaron en ratones. En este experimento se utilizó el Hot Plate Test, con el que

se midió el tiempo transcurrido necesario para que el ratón se lama las patas, después de haber

sido colocado en una plancha caliente, pudiendo comparar, así, la eficacia de la Morfina y el

Parecoxib. Estos se expresaron como Índice de Funcionalidad (IF%); que al ser de 0 el tiempo

de inicio de dolor en la plancha caliente se estableció, posteriormente a su administración, la

relación de sus eficacias, completando 9 ratones para el estudio. A partir de los resultados, se

observó una eficacia comparada con control negativo de 98% para Morfina y de 96 % para

Parecoxib. Concluyéndose que existió eficacia antinociceptiva entre ambos fármacos.

Palabras claves: Parecoxib, Morfina, antinociceptivo, modelo PIFIR

ABSTRACT

This is an experimental preclinical study aimed at comparing the antinociceptive efficacy of

Parecoxib vs. morphine, administered both intraperitoneally (analogous to intravenous

administration), using the PIFIR model (Pain-Induced Functional Impairment in the Rat), the

experiments were conducted in mice. In this experiment we used the Hot Plate Test with that we

measured the time required for the mouse to lick their legs, after being placed on a hot griddle, so

we can compare the effectiveness of morphine and parecoxib. These were expressed as the

Functionality Index (FI%) that when 0 the start time of pain in the hot plate was established after

its administration, the relation of their efficiencies, completing 9 mice for the study. From the results,

there was a negative control efficacy compared with 98% for morphine and 96% for parecoxib. We

concluded that there was antinociceptive effectiveness between the two drugs.

Key words: Parecoxib, Morphine, antinociceptive, PIFIR model



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LIMA, PERÚ 2011

INTRODUCCIÓN

El presente trabajo busca comparar la eficacia de

fármacos para el tratamiento del dolor, como se

mencionará más adelante, existen los fármacos

de tipo opioides y los no opioides. La búsqueda

de medicamentos que no causen el daño que

producen los efectos adversos de los opioides ha

llevado al estudio de nuevos fármacos que no

posean tales reacciones, como el Parecoxib

cuyas propiedades antinociceptivas se

describirán ha detalle comparándolo con la

morfina en este trabajo.

El dolor, más que un proceso patológico, es un

mecanismo de protección del organismo que se

manifiesta siempre que un tejido es dañado y

que hace que la persona se aparte del estímulo

doloroso. El dolor se clasifica en dos tipos: dolor

rápido y dolor lento. El dolor rápido no se siente

en los tejidos profundos, mientras que el dolor

lento puede sentirse a nivel de la piel u órganos

internos.

Los receptores para dolor son siempre

terminaciones nerviosas libres y pueden ser

excitadas por tres tipos de estímulos: mecánico,

químico y térmico. La característica principal de

estos receptores es que no tienen la capacidad

de adaptación sino que se van sensibilizando

cada vez más.

Para los estímulos térmicos existen tres tipos de

receptores. Un grupo de receptores para frío, un

grupo de receptores para calor y un grupo de

receptores para dolor producido por

temperaturas extremas (muy frío o muy caliente).

Cuando las temperaturas son muy bajas, se

activan las fibras del dolor por frío, y se inactivan

cuando el estímulo alcanza los 10-15ºC y en este

momento se estimulan los receptores para frío.

Pero cuando la temperatura alcanza los 40ºC se

inactivan estos receptores y a su vez, ya están

estimulados los receptores de calor.

Las fibras C son fibras nerviosas de conducción

lenta, no mielinizados que responden a estímulos

térmicos, mecánicos y químicos, y son llamadas

nociceptores-C polimodales. Este tipo de dolor es

conducido a través de la vía

paleoespinotalámico. Las fibras periféricas de

esta vía comienzan por la percepción del

estímulo doloroso (en este caso calorífico), por

parte de los termorreceptores denominados

corpúsculos de Ruffini, éstos llevan la sensación

de calor y terminan en las láminas II y III de las

astas dorsales. Después, la mayoría de las

señales atraviesa una o más neuronas

adicionales del interior de las astas dorsales

antes de penetrar en la lámina V. Aquí, la última

neurona de la serie emite axones largos que en

su mayoría se unen a las fibras de la vía rápida

atravesando primero hasta el lado contrario de la

medula ascendente hasta el encéfalo. Una

décima a un cuarto parte de las fibras llegan

hasta el tálamo, las demás terminan en una de

las tres áreas siguientes: los núcleos reticulares

del bulbo, el puente y el mesencéfalo, el tectum

del mesencéfalo y la sustancia gris que rodea el

acueducto de Silvio. Este tracto contribuye al

procesamiento afectivo de la nocicepción. La

norepinefrina es el neurotransmisor de las fibras

C, al igual que el glutamato, su degradación es

lenta, razón para pensar que a esto se debe su

efecto prolongado.

Sin embargo, aunque el dolor sea un mecanismo

de defensa, presenta una molestia para el

paciente, especialmente si es un tipo de dolor

crónico, y para ello se utilizan diversos fármacos

que su elección va depender de cuán intenso sea

el dolor.1

Podemos agrupar a los fármacos utilizados para

el tratamiento del dolor en dos grupos: los

fármacos opioides y los no opioides.

Los fármacos opioides son comúnmente

utilizados en el tratamiento del dolor. Existen

opioides débiles como el tramadol, la codeína y

la hidrocodona, y también existen opioides

fuertes como la metadona, fentanilo y la morfina

que es el fármaco representativo y de elección

en este grupo. La morfina se administra por vía

parenteral IV, intratecal, pero también puede ser

administrada por vía subcutánea y oral, aunque

http://www.monografias.com/trabajos36/signos-simbolos/signos-simbolos.shtml



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LIMA, PERÚ 2011

en este caso la biodisponibilidad es solo del 25%.

La morfina se distribuye rápidamente en los

tejidos pero debido a su naturaleza hidrofílica, la

velocidad con la que atraviesa la barrera

hematoencefálica es menor a la de otras

sustancias liposolubles como la codeína y

metadona. El 33% de la morfina administrada se

une a proteínas plasmáticas y su concentración

es mínima pasada 24 horas de la administración.

El metabolismo de la morfina se da

principalmente por glucoronoconjugación a nivel

hepático, formando dos metabolitos: morfina-6-

glucorónido y morfina-3-glucorónido. La morfina-

6-glucorónido es más potente que la morfina en

sí, y la morfina-3-glucorónido tiene muy poca

afinidad por los receptores opioides por lo que se

le atribuye los efectos excitadores de la morfina.

La semivida de la morfina es de 2 horas, y la

semivida de la morfina-6-glucorónido es un poco

más larga. Se elimina muy poca morfina sin

cambios por filtración glomerular, y la mayoría lo

hace como morfina-3-glucorónido y en menor

cantidad como morfina-6-glucorónido.2

La morfina está indicada para el alivio del dolor

prolongado limitado en el tiempo, como en una

enfermedad terminal, dolor canceroso, también

para el alivio inmediato del dolor súbito intenso, y

para el alivio del dolor moderado a intenso en

situaciones post-operatorias.3

La morfina ejerce sus efectos analgésicos

principales a nivel de los receptores opioides μ, y

a esta interacción también se deben las

reacciones adversas como la depresión

respiratoria (centro respiratorio

bulboprotuberancial), retención de orina por

inhibición de la diuresis, nauseas, vómitos, y la

dependencia física intensa que se produce en los

pacientes que reciben crónicamente un

tratamiento con morfina.3

Debido a estos efectos adversos muy marcados

e importantes es que las investigaciones sobre el

tratamiento del dolor se centraron también en

otras sustancias que pudiesen tener una acción

analgésica igual de efectiva que la morfina y con

menos reacciones adversas.

Dentro de los fármacos no opioides se

encuentran los inhibidores de la ciclooxigenasa

(COX), enzima encargada de catalizar la síntesis

de prostaglandinas (PG), son fármacos muy

utilizados en la actualidad, debido a su fácil

adquisición y a sus diferentes presentaciones,

que permiten una administración ambulatoria.

Existen dos isoformas de la COX, la COX-1 es

una enzima constitutiva presente en todas las

células del organismo, y tiene como función

principal la citoprotección, la COX-2 es una

enzima inducible presente en procesos

inflamatorios. Los primeros fármacos en aparecer

en el mercado fueron inhibidores no selectivos de

la COX, estos bloquean la síntesis de PG por las

dos vías, y es ahí donde aparecen los efectos

adversos: Al inhibir la COX-1, las funciones

fisiológicas de las PG también se inhibían,

entonces el tratamiento con estos fármacos traía

como resultado la principal reacción adversa: la

úlcera gástrica, por inhibición de la secreción del

moco gástrico e incremento de la secreción del

ácido gástrico (ácido clorhídrico, HCl).

Actualmente se siguen utilizando estos fármacos

pero la vigilancia médica es muy importante.

En los últimos años, la introducción en el

mercado de un fármaco inhibidor selectivo de la

COX-2, ha llamado mucho la atención del

personal de salud. El nombre genérico es

Parecoxib y se comercializa como Dinastat. Es

importante mencionar que su uso además

produjo interés en el sentido de ser el Parecoxib

sódico, el primer fármaco de su grupo

(inhibidores selectivos de la enzima COX-2)

administrable por vía parenteral, por vías

intravenosa e intramuscular (de aquí en adelante,

IV e IM, respectivamente), ya que anteriormente

solo se disponía de presentaciones para

administración por vía oral. Los estudios

realizados hasta el momento demuestran que el

Parecoxib presenta menos reacciones adversas

ya que no inhibe las funciones fisiológicas de las

PGs, sino solo las que median los procesos

inflamatorios, y presenta, en algunos casos, una

mayor eficacia que otros inhibidores no

selectivos de la COX.



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LIMA, PERÚ 2011

El Parecoxib una vez administrado se transforma

a Valdecoxib rápidamente por desoximetilación, y

este Valdecoxib es la forma activa del fármaco

con una vida media de 7-8 horas. Tiene una

extensa unión a proteínas plasmáticas (97-99%)

y un metabolismo hepático por las enzimas del

sistema microsomal CYP3A, CYP2C9. Se

elimina por vía renal.2

El Parecoxib está indicado para alivio del dolor

consecutivo a la extracción de piezas dentarias y

brindan alivio de la inflamación en la osteoartritis

y la artritis reumatoide (eficacia dosis

dependiente). Sin embargo, su uso más común,

aunque no generalizado, es en el perioperatorio,

cuando los pacientes no pueden ingerir

fármacos.2

En las investigaciones revisadas por la FDA, se

encontró, dentro de los efectos adversos, que el

Valdecoxib incrementaba el riesgo de infarto de

miocardio y accidente cerebrovascular por lo que

debe evitarse en personas predispuestas,

también se señala algunas reacciones cutáneas

o de hipersensibilidad. El Parecoxib inhibe el

metabolismo del metoprolol, permitiendo que se

acumule, y tiene interacciones similares con

inhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina, antidepresivos tricíclicos, agentes

neurolépticos y fármacos antiarrítmicos.2

Se han realizado diversos estudios en los que se

compara la eficacia del Parecoxib frente a otros

fármacos, sobretodo inhibidores no selectivos de

la COX, como el Ketorolaco, demostrando que el

Parecoxib tiene una potencia y eficacia muy

similar y con menos reacciones adversas.

Además, es mejor tolerado en pacientes adultos

mayores. Asimismo, otros estudios similares a

este, comparan la eficacia del Parecoxib frente a

otro tipo de fármacos, como los opioides (como

la Morfina) y se demostró que el Parecoxib tiene

una eficacia parecida a la morfina en dosis bajas,

considerando, naturalmente, que la morfina a

dosis farmacológicas es moderadamente más

potente que el Parecoxib.

El objetivo de esta investigación es comparar la

eficacia antinociceptiva del Parecoxib con la

Morfina utilizando el modelo PIFIR.

MATERIALES Y METODOLOGIA

Los experimentos de analgesia se realizaron

empleando ratones, con un peso de 20-40

gramos, los cuales se mantuvieron a una

temperatura constante de 22°C, humedad y

ambiente físico de trabajo acordes con el

correcto funcionamiento tanto de las equipos de

laboratorio como de la viabilidad de realizar de

manera correcta el proyecto por parte de los

ejecutantes.

Para su realización, utilizamos el modelo de

alteración funcional inducida por dolor (PIFIR por

sus siglas en inglés) que se caracteriza por la

inducción de dolor de tipo mecánico-calorífico

producido por el Hot Plate, un equipo eléctrico

constituido y regulado por un ultra termostato que

determina la temperatura a emplear, el mismo

que es manejado exteriormente por un panel

frontal que indica el calor de la placa o plato de

metal en su superficie.

El panel frontal está constituido de una serie de

botones, como el botón marcador “Heat” (que

indica calor) el cual regula la producción térmica

y por consiguiente la temperatura de la placa,

este botón toma la función de un swicht para los

dos botones adyacentes que gradúan el

incremento o decremento de la temperatura la

que a su vez se encuentra entre el rango de 0 –

100 °C. El plato metálico en la superficie está

hecho en su mayor parte de acero inoxidable,

material conductor de calor. Por otro lado, el

modelo del equipo Hot Plate utilizado nos

proporcionaba un cronómetro digital, el cual

funcionaba con un dispositivo manual externo

unido por un cable de conexión eléctrica, este

dispositivo fue manipulado minuciosamente para

efectos de la toma de tiempo en el trabajo39

.

En primer término, se procedió a encender el

equipo eléctrico (Hot Plate), a una temperatura



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LIMA, PERÚ 2011

de 55 °C ya establecida por el grupo como

estándar para el proyecto, esto se estableció por

concordancia con referencia a diversas fuentes

bibliográficas de trabajos anteriores similares.

En segundo lugar, se procedió a colocar los

ratones en una jaula previamente dividiéndolos

en 03 grupos de 03, marcándolos con plumones;

uno en la cabeza (color negro) otro en el lomo

(color azul) y otro en la cola (color rojo) para

cada ratón de los grupos igualitariamente. Esto

se hizo con la finalidad de poder clasificarlos en

los 3 tratamientos distintos a evaluar con Suero

Fisiológico (control negativo), con Morfina

(control positivo) y con Parecoxib (grupo control).

Luego, se procedió a cargar las 09 jeringas con

sus respectivos fármacos a dosis conocidas y

volumen calculado en el laboratorio.

Seguidamente, con los ratones ya marcados, se

procedió a colocar a cada uno en el Hot Plate

previamente estandarizado a una temperatura de

55 °C. Se les tomó así el tiempo basal de

resistencia al dolor con el dispositivo manual y el

cronómetro digital del aparato pulsándolo dos

veces; la primera en el comienzo del contacto

del animal con el plato y la segunda cuando el

ratón se lame las patas, en donde observamos

la resistencia natural nociceptiva de cada animal

pre administración de fármacos. Una vez tomado

el tiempo, se retiraron a los ratones rápidamente

y se procedió a colocarlos secuencialmente en

otra jaula, como ya mencionamos según iban

lamiéndose las patas, signo fundamental en

nuestro estudio para determinar el dolor

causado por la superficie del plato.

Se procedió a esperar 30 minutos según

cronómetro manual para volver a proceder en la

toma de tiempo pero esta vez post

administración de fármacos.

Luego de la toma basal, procedimos con la

administración de los fármacos por vía

intraperitoneal, ya que es la vía de elección para

trabajar en animales de experimentación

pequeños, además se consigue una adecuada

rapidez farmacocinética y del mecanismo de

acción del fármaco, sus acciones y efectos

farmacológicos deseados.

Las drogas empleadas fueron: Suero Fisiológico

en solución de 0.1 mL/10 g. inyectada a los

ratones marcados en la cabeza para cada grupo,

Morfina a una dosis de 10 mg/Kg inyectada a los

ratones marcados en el lomo para cada grupo y

Parecoxib a una dosis de 31.6 mg/Kg para los

ratones marcados en la cola por grupo. La

administración cursó exitosamente y sin ningún

inconveniente.

Posteriormente, habiéndose concluido los 30

minutos, se realizó la primera toma del tiempo

post tratamiento, obteniéndose los datos

respectivos y apuntándolos cuidadosamente, así

se procedió repetitivamente por 8 veces lo que

nos dio un tiempo total de 4 h.

Éstos datos se expresaron también como

porcentaje de índice de funcionalidad (IF%); al

ser este IF% = 0 al reflejarse dolor en los

ratones con suero fisiológico al lamerse las

patas.

Utilizando la fórmula diremos que;

; Donde:

Fx: Fármaco analgésico en cuestión (morfina, M;

Parecoxib, P)

C: Control negativo (Suero Fisiológico; S)

; Donde:

DP: dato parcial (dato obtenido en cada medición

con el hot plate, para un ratón individual)

DB: dato basal de ese mismo ratón

IF% = [(Fx-C-)/C

-] X 100%

ANALGESIA = Σ(DP – DB)/3



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FARMACOS IF%

PARECOXIB 96%

MORFINA 98%

SUERO

FISIOLOGICO

RESULTADOS

CUADRO II. Comparación de IF%, obtenidos según la

fórmula anteriormente descrita. La administración de

Suero fisiológico, por representar el control negativo, no

presenta IF%, pero es útil en el cálculo del IF% de los

demás fármacos (ver fórmula)

FIGURA I. Representación comparada del IF% entre

Parecoxib y Morfina.

FIGURA II. Curva temporal, representando la relación entre

el tiempo transcurrido (intervalos de 30 minutos a partir de

un tiempo inicial T0) y la analgesia; usando: ANALGESIA =

Σ (DP – DB)/3; donde: DP: dato parcial (dato obtenido en

cada medición con el hot plate, para un ratón individual).

DB: dato basal de ese mismo ratón; es decir, consiste en el

promedio (para los tres ratones usados con cada fármaco,

en una medición determinada, de ahí su división entre 3 de

la diferencia entre los datos) de las tres diferencias (de los

tres ratones) entre el dato obtenido en esa medición y el

dato basal inicial. La diferencia realizada, representa el

grado de ANALGESIA comparada entre la administración

del Fármaco y su basal

De un total de nueve ratones que recibieron los

tratamientos correspondientes, se obtuvieron los

siguientes datos (Tabla 1):

En los tres ratones a los que se administró suero

fisiológico (Control Negativo), el promedio de

tiempo de resistencia al dolor, menos sus

respectivos tiempos basales, fue de 3.03

segundos.

En los tres ratones, a los que se administró

morfina, el promedio de tiempo de resistencia al

dolor, menos sus respectivos tiempos basales,

fue de 6 segundos.

En los tres ratones, a los que se administró

Parecoxib, el promedio de tiempo de resistencia

al dolor, menos sus respectivos tiempos basales,

fue de 5.94 segundos.

Siendo el suero fisiológico el control negativo, se

halló el Índice de Funcionalidad (IF%) del



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LIMA, PERÚ 2011

Parecoxib y de la Morfina, dividiendo la diferencia

entre sus promedios de resistencia al dolor (de

morfina y Parecoxib) y los promedios del control

negativo, con los mismos promedios,

multiplicándolos por cien. Resultando que la

Morfina presenta un IF% de 98% y el Parecoxib

un IF% de 96%.

DISCUSIÓN

Los ratones del grupo de suero fisiológico

mostraron un aumento de resistencia al dolor

producido por el calor, evidenciado en la

diferencia entre sus basales y el promedio de

resistencia en los periodos que fueron sometidos

al calor (55 ˚C); aumento en promedio unos 3.03

segundos, esto se justifica, porque existe un

sistema de analgesia en el encéfalo y la médula

espinal, que consta de tres componentes:1) la

región gris periacueductal y las aéreas

periventriculares del mesencéfalo y la parte

superior de la protuberancia que rodean al

acueducto de Silvio y a las porciones del tercer y

del cuarto ventrículo. Desde estas zonas, las

neuronas envían señales hacia 2) el núcleo

magno del rafe, un núcleo delgado de la línea

media situado en las partes inferior de la

protuberancia y superior del bulbo raquídeo, y el

núcleo reticular paragigantocelular, que ocupa

una posición lateral de este último. A partir de

estas estructuras, se transmiten señales

descendentes de segundo orden por las

columnas dorso laterales de la médula espinal

hacia 3) un complejo inhibidor del dolor

localizado en las astas dorsales de la médula

espinal. A este nivel, las señales analgésicas

tienen la capacidad de bloquear el dolor antes de

su transmisión al encéfalo. La estimulación

eléctrica de la región gris periacueductal o del

núcleo magno del rafe es capaz de suprimir

muchas señales dolorosas potentes que

penetran a través de las raíces medulares

dorsales. Así mismo la activación de los núcleos

periventriculares del hipotálamo, que quedan

adyacentes al tercer ventrículo, y en menor

medida, el fascículo prosencefálico medial,

también del hipotálamo. Diversas sustancias

transmisoras participan en el sistema analgésico,

especialmente la encefalina y la serotonina.

Muchas fibras nerviosas derivadas de los

núcleos periventriculares y de la región gris

periacueductal segregan encefalina en sus

terminaciones. Las terminaciones de numerosas

fibras en el núcleo magno del rafe también

liberan encefalina al ser estimulados. Las fibras

nacidas en esta zona envían señales hacia las

astas dorsales de la médula para segregar

serotonina en sus terminaciones. La serotonina

hace que las neuronas medulares locales liberen

también encefalina. Se cree que la encefalina

propicia una inhibición presináptica y

postsináptica de las fibras para el dolor del tipo C

y A δ al hacer sinapsis en las astas dorsales. Por

lo tanto, el sistema de analgesias es capaz de

bloquear las señales de dolor en su punto de

entrada inicial a la médula espinal. Existe

también un sistema de opioides cerebrales:

endorfinas y encefalinas, se han descubierto

varias sustancias opioides en diferentes puntos

del sistema nervioso y todas ellas son producto

de la degradación de tres grandes moléculas

proteicas: proopiomelanocortina, proencefalina y

prodinorfina. Entre las más importantes figuran la

β endorfina, la metencefalina, la leu- encefalina y

la dinorfina. Las dos encefalinas están presentes

en el tronco del encéfalo y la médula espinal,

dentro de las porciones de analgesia descritas

antes y la β endorfina lo está en el hipotálamo y

en la hipófisis. La dinorfina está en las mismas

zonas que la encefalina, pero en una cantidad

mucho menor. Es importante mencionar que por

encima de los 30 ° C, comienzan a estimularse

los receptores para el calor; pero, también, se

extinguen, más o menos, sobre los 49 ° C.

Los resultados en los ratones a los que se les

administró morfina corroboraron los datos

teóricos, conocidos con anterioridad, ya que

aumentó de manera evidente la resistencia al

dolor producido por el hot plate en comparación a

su basal, aumento en promedio de 6 segundos.

Esto se debió a fenómenos farmacocinéticos y

farmacodinámicos del fármaco. Con respecto a

los primeros, la morfina se administra por vía

oral, subcutánea, endovenosa e intramuscular,



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LIMA, PERÚ 2011

en nuestro caso se le administró a los ratones

por vía intraperitoneal (análoga de la vía IV).

ANÁLISIS DE LA CURVA TEMPORAL

Se encontró que, a partir de la administración, la

analgesia se fue incrementando, alcanzando su

pico máximo a las 2.5 horas, que,

aparentemente, no correspondería al teórico para

administración por vía IV (0.1 a 0.3 horas), esto

probablemente se deba al tipo de morfina; ya

que, como se mencionó anteriormente, existen

tres tipos de este fármaco, de liberación rápida,

lenta y ultra lenta, que aunque se administran por

vía oral, son factibles de administrarse por vía

parenteral (IM e IV), modificando la dosis; se

presume que la morfina empleada corresponde a

la de infusión retardada (lenta), usada en el

establecimiento de donde se obtuvo el fármaco;

por lo que se deduce que, el tiempo de actividad

máxima antinociceptiva quedará retrasado;

asumiendo que para administración por vía oral

de este tipo de morfina lleva al Cmax a 3-3.5

horas, entonces para la vía utilizada en este

experimento sería menor, por la biodisponibilidad

mucho mayor; por lo que es explicable el tiempo

obtenido para el Cmax.

Asimismo, es posible observar, en la misma

gráfica, un ascenso en la curva al finalizar la

gráfica, éste puede deberse a lo siguiente: la

morfina, como se indicó anteriormente, se

metaboliza, principalmente, en dos productos, M-

6-G y M-3-G, donde el segundo se encuentra en

mucha mayor concentración que el primero, la M-

6-G tiene mayor actividad analgésica que la

morfina original, por lo que se eleva la curva; sin

embargo, como la M-3-G es antagonista de los

efectos analgésicos de la morfina, además de

mediar sus principales efectos adversos, eso

podría explicar que el ascenso no sea tan

marcado, siendo, inclusive, inferior al de

Parecoxib sódico. Además, este efecto podría

deberse a que la exposición de los ratones a

temperaturas elevadas haya causado un daño

tisular que produzca la destrucción de fibras

nerviosas las cuales insensibilizarían a los

ratones ante el dolor.

El grupo de los ratones a los cuales se les

administró Parecoxib, mostraron una eficaz

resistencia al dolor producido por el calor , con

un aumento y declive de esta en lapsos de 30

minutos, pero en promedio el Parecoxib aumentó

la resistencia en aproximadamente el doble que

el basal (el incremento fue de 5,94 segundos en

promedio), todo esto se debió, también, a

criterios farmacocinéticos y farmacodinámicos,

el Parecoxib (inhibidor específico de la COX-2)

es un pro fármaco, que se convierte con rapidez

(15 minutos) y casi en su totalidad (> 95%), en el

producto activo Valdecoxib, en alrededor de 15 a

52 minutos (lo que explica el primer declive en la

curva temporal del Parecoxib en el lapso de 1 a

1.5h) por hidrólisis enzimática en el hígado.

Como se menciona anteriormente se parecía una

distribución en zigzag. Probablemente este se

deba al continuo metabolismo de Parecoxib a

Valdecoxib, lo que explica el descenso de la

curva (metabolismo) y su posterior ascenso

(acción farmacológica del Valdecoxib). La

actividad máxima del Parecoxib se dio a las 3

horas (dentro del rango esperado) y la duración

de efecto, de 6 a 12 horas, por lo que no se tiene

datos para su confirmación debido a que el

estudio termino a las 4h de la administración de

los fármacos, pero esto permite deducir que la

gráfica continua con la misma dinámica.

En las condiciones experimentales empleadas

para desarrollar el estudio, Parecoxib presentó

efectos analgésicos tan grandes como los

generados por el compuesto opioide prototipo

morfina, ya que presento un IF% de 96%

comparado con un 98% de la morfina. Lo que

corrobora la utilidad analgésica que puede tener

Parecoxib.

Nuestro hallazgo, con respecto a la magnitud de

antinocicepción demuestra equiefectividad entre

la morfina y el Parecoxib en comparación con

nuestro artículo base, “Eficacia antinociceptiva de

Parecoxib vs morfina en el modelo PIFIR”,

realizado en 108 ratas, fue la misma, teniendo en

cuenta que nuestra población fue mucho menor.



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LIMA, PERÚ 2011

Nuestro artículo base se fundamenta en que

dentro de los fármacos utilizados para el control

del dolor crónico últimamente se han utilizado los

llamados inhibidores selectivos COX-2,

principalmente celecoxib y rofecoxib;

recientemente se cuenta con el único de éstos en

presentación inyectable, Parecoxib sódico, por lo

que se requería comparar los efectos

analgésicos, la eficacia y la potencia

antinociceptiva de éste con el opioide prototipo

morfina, ya que este último grupo de

medicamentos se asocia a múltiples efectos

colaterales. El objetivo de este estudio, por lo

tanto fue el de comparar los efectos analgésicos,

la eficacia y potencia de Parecoxib vs morfina en

el modelo PIFIR.

CONCLUSION

En este estudio preclínico, utilizando el modelo

PIFIR, el Parecoxib mostró utilidad analgésica

(eficacia) tan buena como la mostrada por el

opioide morfina.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Guyton & Hall. Tratado de Fisiología Médica

11º Edición. Editorial Elsevier S.A. España.

2009

2. Goodman & Gilman. Las Bases

Farmacológicas de la Terapéutica 11º

Edición. Editorial McGraw-Hill

Interamericana S.A. México. 2007.

3. Plan Nacional para la Enseñanza y

Formación en Técnicas y Tratamiento del

Dolor. Farmacología de los Analgésicos No

Opioides (AINEs). Unidad 3-Capítulo 1

4. P. Acín, C. Bono, R. Martínez, A. Faci, E.

Facorro, I. Manzanares, Mª J. Velamazán,

Mª. Sanz, E. Pasto1 Estabilidad de

Parecoxib en dilución con otros fármacos y

administración en perfusión continua IV para

el control del dolor postoperatorio. Rev. Soc.

Esp. Dolor 3: 185-193; 2007P.García-

Harel,J.L, Casielles,M.P.Heredia

,A.Gutierrez-Guillén, R.Rodriguez-Mejías y

M. De las Mulas, Parecoxib frente a

Ketorolaco en control del dolor agudo

postoperatorio moderado., 2005, España.

6. Rang, H.P., Dale, M.M. Farmacología, 6ta

Edición, Editorial Elsevier (2008) páginas,

596-607.

7. UK Medicines Information Pharmacists

Group. New Medicines on the market,

Evaluated information for the NHS, United

Kingdom (2002).

8. Drugdex Evaluations. Micromedex®

Healthcare Series. Parecoxib. Ibuprofen.

Naproxen en http://www.thomsonhc.com

Accesado Febrero 2007.

9. British National Formulary. British Medical

Association and the Royal Pharmaceutical

Society of Great Britain. Accesado en

Febrero de 2007.

10. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID.

Base de Datos de Registro Sanitario del

Perú. PERUDIS en

http://www.digemid.minsa.gob.pe/aplicacion

es/Perudis/listado-b.asp. Accesado en

Febrero 2007.

11. Barden J., et al. Oral Valdecoxib and

injected Parecoxib for acute postoperative

pain: a quantitative systematic review. BMC

Anesthesiology 2003; 3:1-8.

12. Kranke P., et al. Patients’ Global Evaluation

of Analgesia and Safety of Injected

Parecoxib for Postoperative Pain: A

Quantitative Systematic Review. Anesthesia

Analgesia 2004; 99:797-806.

13. Tang J., et al. Effect of Parecoxib, A Novel

Intravenous Cyclooxygenase Type-2

Inhibitor, on the Postoperative Opioid

Requirement and Quality of Pain Control.

Anesthesiology 2002; 96:1305 1309.

14. Nussmeier N., et al. Safety and Efficacy of

the Cyclooxygenase-2 Inhibitors Parecoxib

and Valdecoxib after Noncardiac Surgery.

Anesthesiology 2006; 104:518-526.

15. Hubbard R. y et al. Parecoxib sodium has

opioid-sparing effects in patients undergoing

total knee arthroplasty under spinal

anaesthesia. British Journal of Anaesthesia

2003; 90 (2): 166-172.



10

LIMA, PERÚ 2011

16. Philip Malan T., et al. The Cyclooxygenase-

2-Specific Inhibitor Parecoxib Sodium Is as

Effective as 12 mg of Morphine Administered

Intramuscularly for Treating Pain After

Gynecologic Laparatomy Surgery.

Anaesthesia Analgesia 2005; 100:454-460.

17. Bikhazi G., et al. A clinical trial demonstrates

the analgesic activity of intravenous

Parecoxib sodium compared with ketorolac

or morphine after gynaecologic surgery with

laparotomy. American Journal of Obstetrics

and Gynecology 2004; 191:1183-1191.

18. European Medicines Agency (EMEA). Emea

Public Statement On Valdecoxib

(Bextra/Valdyn) and Parecoxib Sodium

(Dynastat/Rayzon) Cardiovascular Risks In

Coronary Artery Bypass Graft (CABG),

Surgery And Serious Adverse Skin

Reactions. London, 15 December 2004.

19. Amabile C., Spencer A. Parecoxib for

Parenteral Analgesia in Postsurgical

Patients. The Annals of Pharmacotherapy

2004; 38:882-886.





21. British National Formulary. British Medical

Association and the Royal Pharmaceutical

Society of Great Britain. Accesado en

Febrero de 2007.








23. Mason L, Edwards JE, Moore RA, McQuay

HJ. Dosis única oral de Naproxeno y

Naproxeno sódico para el dolor post-

operatorio agudo. En: La Biblioteca

Cochrane Plus, 2006 Número 4. Oxford:

Update Software Ltd. Disponible en:

http://www.update-software.com. Fecha de

la modificación: 25 de agosto de 2004.





25. Kranke P., et al. Patients’ Global Evaluation

of Analgesia and Safety of Injected

Parecoxib for Postoperative Pain: A

Quantitative Systematic Review. Anesthesia

Analgesia 2004; 99:797-806.

26. Bainbridge D., et al. NSAID-analgesia, pain

control and morbidity in cardiothoracic

surgery. Canadian Journal of Anesthesia

2006; 53 (1): 46–59.

27. Hubbard R. y et al. Parecoxib sodium has

opioid-sparing effects in patients undergoing

total knee arthroplasty under spinal

anaesthesia. British Journal of Anaesthesia

2003; 90 (2): 166-172.

28. Chen L., et al. Systematic review of the

analgesic efficacy and tolerability of COX-2

inhibitors in postoperative pain control.

Journal of Clinical Pharmacy and

Therapeutics 2004; 29:215-229.

29. Amabile C., Spencer A. Parecoxib for

Parenteral Analgesia in Postsurgical

Patients. The Annals of Pharmacotherapy

2004; 38:882-886.




Accesado Febrero 2007. European

Medicines Agency (EMEA).








32. European Medicines Agency (EMEA).

Emea Public Statement On Valdecoxib








11

LIMA, PERÚ 2011

33. World Health Organization. Drug

Information 2002; 16(3):228.

34. World Health Organization. Drug Information

2002; 16(3):228.

35. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID –

DAUM. Alertas. Accesado Febrero del 2007

en

http://www.digemid.minsa.gob.pe/alertas/ind

ex.htm








37. Bainbridge D., et al. NSAID-analgesia, pain

control and morbidity in cardiothoracic

surgery. Canadian Journal of Anesthesia

2006; 53 (1): 46–59.

38. Food and Drug Administration. Alert for

Healthcare Professionals Valdecoxib. En

http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HC

P/ValdecoxibHCP.pdf.

39. MANUAL DE USO HOTPLATE & STIRRES,

Stuart marca registrad, Reino Unido.

http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ValdecoxibHCP.pdf

http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ValdecoxibHCP.pdf



12

LIMA, PERÚ 2011

TABLA 1

CUADRO I. Datos obtenidos durante el proceso experimental, según tiempos, es importante aclarar, en este cuadro, que los números arábigos presentes en la parte superior de la tabla, corresponden al tiempo, comenzando con el tiempo de 30

minutos después de la administración (indicado con el número 1), y con intervalos de media hora entre tomas de datos (por ejemplo, número 2: toma de muestra 60 minutos después de la primera), hasta alcanzar las 4 horas.

PESO (g) FARMACOS Vol. (ml.) TTOS Basal 1 2 3 4 5 6 7 8 PROMEDIO PROMEDIO-Basal PROMEDIO (PROMEDIO-Basal) IF% OBS

21 0.21 16"44 17"42 27"71 24"75 19"13 22"87 27"82 21"04 27"10 23"48 7.04 -

26 0.26 5"42 6"91 7"91 6"33 8"66 7"54 8"32 8"54 9"28 7"94 2.52 -

29 0.29 13"41 14"65 18"74 14"21 8"89 7"74 14"50 11"86 12"93 12"94 -0.47 -

35 0.35 5"34 6"37 7"06 12"38 8"80 13"27 10"65 11"32 15"58 10"68 5.34 -

33.5 0.335 4"80 10"71 9"66 13"28 9"90 9"73 16"10 9"01 9"36 10"97 6.17 -

26 0.26 4"58 4"13 13"20 6"70 16"68 17"42 12"38 9"15 8"89 11"07 6.49 -

24 0.24 5"44 10"33 14"40 11"03 19"60 5"04 14"45 14"65 14"36 12"98 7.54 -

27.5 0.275 3"51 8"55 8"16 6"83 7"90 13"92 16"37 9"41 13"21 10"54 7.03 -

27 0.27 3"41 8"12 4"89 5"43 4"86 7"36 9"10 5"40 8"18 6"67 3.26 -

TIEMPO DE RESISTENCIA AL DOLOR EN EL HOT PLATE TEST (segundos)

PARECOXIB 5.94

98%

96%

SUERO

FISIOLOGICO3.03

MORFINA 6

Eficacia Antinociceptiva Del Parecoxib vs Morfina en Modelo PIFIR

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