07/12/2010

1

Efectos osteogénicos y antitumorales de compuestos de vanadio

Relevancia en osteoblastos en cultivo

"Freja (Vanadis)" by Nadja Rehder, April 2004

Síntesis, caracterización fisicoquímicay bioactividad in vitro

de nuevos compuestos de vanadioPotenciales aplicaciones farmacológicas

EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE COMPUESTOS DE VANADIO

Insulinomiméticos

Osteogénicos

Antitumorales

-Selección y/o modificaciónquímica de ligandos de interésbiológico o con actividadfarmacológica propia.-Síntesis de complejosmetálicos con los ligandosseleccionados.-Bioactividad de ligandos ycomplejos en cultivos celulares

Etapa II BioactividadII1. En sistemas acelularesa) FALb) SOD y catalasa

Etapa ISíntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidadCaracterización fisicoquímica

Esquema de actividades

c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa IIBioactividad

II.2 Screening de la actividad biológicaen cultivos celulares

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2

VOVO2+2+

Ácidos orgánicos

VOVO2+2+

AINES

Sartanes

Flavonoide y compuestos relacionados

Hígado 1 - 3 μg/g

ALMACENAMIENTO DEL VANADIO EN VERTEBRADOS

Riñón 2,1 - 5,2 μg/g

Tejido óseo 10 - 26 μg/g

Acumulación de vanadio en tejidos

K.H. Thompson et al, Biol Trace Element Res 86: 31-43, 2002

Investigar, investigar e investigar!

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3

El hueso es un órgano firme, duro y resistente que forma parte del esqueleto de los vertebrados

Con una estructura i t l j

HUESOS

interna compleja pero muy funcional que determina su morfología, los huesos son plásticos y livianos aunque muy resistentes y duros.

Componentes del tejido óseo

Matriz orgánicaColágenoProteínas no colagenoas

FibronectinaOsteopontina

Glucosaminoglicanos

Fase mineral inorgánicaHidroxiapatita (Fosfato y cálcico)CitratoBicarbonatoFluoruroMagnesioSodio

Células OsteoblastosOsteocitosOsteoclastos

COLÁGENO

MATRIZ EXTRACELULAREstructura esquemática dela fibra de del colágeno tipoI. Las moléculas en hélicedel colágeno se forman apartir de tres cadenaspolipeptídicasy éstas seasocian lateralmente paraformar las fibras decolágeno que presentan una

Estructura del colágeno tipo I

colágeno que presentan unauna característica estructuracon bandas.

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Síntesis y secreción de colágeno

“Esto es una “fuga” y como pueden ver, es similar a la estructura del colágeno tipo I !!”

J.S.Bach

“Fugas” y Colágeno

FASE MINERAL INORGÁNICA DEL HUESOEstructura de la Hidroxiapatita

Red de hidroxiapatita (Tomada de M. Massuyes, J.C. Trombe, G. Bonel, G. Montel, Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 7, 2308.

Cristales de Hidroxiapatita

Scanning Electron Micrograph de cristales de hidroxiapatita en dentina

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Cristales de hidroxiapatita en la MEC

Imagen de alta resolución de 1micrón cuadrado por AFM donde se observan las fibras de colágeno y un cristal de hidroxiapatita

Formación de osteoblastos y osteoclastos

Osteoblasto Osteocito

OsteoideOsteoclastos

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Actividad osteogénica de los compuestos de vanadiocompuestos de vanadio

en cultivos de osteoblastos

UMR106MC3T3E1

LÍNEAS OSTEOBLÁSTICAS

UMR106

Línea celular MC3T3-E1 obtenida de calvaria de ratón

Preosteoblastos OsteoblastosAA + β-GP

Inhibición por contacto

Crecen en monocapa

Los niveles de FAL aumentan con la diferenciación

• Expresan marcadores de fenotipo osteoblástico diferenciado (FAL ósea, colágeno tipo I)

Línea celular UMR106 obtenida de osteosarcoma de rata

g p )

• No mineralizan la matriz secretada

• Alta tasa de replicación

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-Selección y/o modificaciónquímica de ligandosde interésbiológico o con actividadfarmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicoscon los ligandos seleccionados.-Bioactividad de ligandos ycomplejos en cultivos celulares

Etapa II BioactividadII.1 En sistemas acelularesa) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa ISíntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidadCaracterización fisicoquímica

Proliferación celular

Etapa II.2Screening de la actividad biológica

en cultivos celulares

PROLIFERACIÓN CELULAR

% b

asal

)

100

110

120

MC3T3E1

Osteoblastos

TreVO [μM]0 20 40 60 80 100 120

Cel

l pro

lifer

atio

n (%

40

50

60

70

80

90

UMR106

Barrio DA, Williams PAM, Cortizo AM, Etcheverry SB. J Biol Inorg Chem. 8: 459-469, 2003.

-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico oconactividad farmacológica propia-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológica enCultivos celulares

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Prolif. Osteoblástiica +

Proliferación celular

Diferenciación, osteoblástica FAL

Producción de colágeno tipo I

DIFERENCIACIÓN OSTEOBLÁSTICAActividad de Fosfatasa alcalina

ity (%

bas

al)

8 5

9 0

9 5

1 0 0

1 0 5

T r e V O [μ M ]0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0

ALP

act

ivi

6 5

7 0

7 5

8 0

Barrio DA, Williams PAM, Cortizo AM, Etcheverry SB. J Biol Inorg Chem. 8: 459-469, 2003.

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8

en /

wel

lsa

l)

110

115

120

125

130

DIFERENCIACIÓN OSTEOBLÁSTICAProducción de colágeno tipo I

Concentration [μM]0 5 10 15 20 25 30 35

mg

colla

ge(%

Bas

85

90

95

100

105

110

VOQuerVO

Quer

FerrerEG, Salinas MV, Correa MJ, Naso L, Barrio DA, Etcheverry SB, Lezama L, Rojo T, Williams PAM. J Biol Inorg Chem 11: 791-801, 2006

-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico o conactividad farmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológicaen cltivos celulares

Proliferación celular

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Prolif. Osteoblastos +

Diferenciación,FAL

Producción de colágeno tipo I

Mineralización de los cultivos de osteoblastos

MINERALIZACIÓN DE LA MECCélulas MC3T3-E1

Vanadium and bone. Relevance of vanadium compounds in bone cells Etcheverry SB and Barrio DA- En: Vanadium: The versatile element. Kustin K, Costa Pesoa J and Crans DC (Ed.s). American Chemical Society Series 974. Vol 15: 204-216, 2007

CONTROL 5 μM TreVO

-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico o conactividad farmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológicaen cltivos celulares

Proliferación celular

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Prolif. Osteoblastos +

Diferenciación,FAL

Producción de colágeno tipo I

Compuestos potencialmente osteogénicos

Mineralización de los cultivos de osteoblastos +

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-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico o conactividad farmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológica en cultivos celulares

Proliferación Osteoblástica +

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Diferenciación, FAL Producción de colágeno tipo I +

Compuestos potencialmente osteogénicos

Mineralización de los cultivos de osteoblastos +

Etapa III Estudios de

toxicidad

-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico o conactividad farmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológica en cultivos celulares

Prolif. Psteoblástica +

Diferenciación, FAL

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Producción de colágeno tipo I

Compuestos potencialmente osteogénicos

Mineralización de los cultivos de osteoblastos +

Etapa III. Estudios de

toxicidad

Etapa IV. Estudios de

Mecanismos de acción

Efectos osteogénicos de VOAsc in vitro

Proliferación celular FAL

A.M. Cortizo et al, Int J Biochem Cell Biol 38: 1171-1189, 2006

Colágeno tipo I Deposición de Ca

Efectos de VOAsc sobre la apoptosisde osteoblastos en cultivo

A.M. Cortizo et al, Int J Biochem Cell Biol 38: 1171-1189, 2006

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Efectos de VOAsc sobre la actividad de fosfatasas

A.M. Cortizo et al, Int J Biochem Cell Biol 38: 1171-1189, 2006

Efectos en el tiempo y de la concentración de VOAsc sobre las ERKs

A.M. Cortizo et al, Int J Biochem Cell Biol 38: 1171-1189, 2006

Efecto de VOAsc sobre la proliferación celular en presencia de inhibidores específicos

Los inhibidores dela vía de las MAPKinhibierionparcialmentela proliferaciónosteoblástica

ti l d

A.M. Cortizo et al, Int J Biochem Cell Biol 38: 1171-1189, 2006

estimuladapor VOAsc

Lo mismo ocurrecon el inhibidot dePI-3K y con elbloquente delos canales de Ca

Efecto de VOAsc sobre la síntesis de colágeno en presenciade inhibidores específicos

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IRS-1 Grb-2Ras

Raf

MEK

PDK1PDK2

PKB

P P

Síntesis proteicaMatriz extracelular

Acción osteogénica de compuestos de vanadio: Transducción de señales e intercambio aniónico

Vanadio

ERKs

Matriz extracelular

ExpresiónGénica

Proteínas del citoesqueleto

PO4-3 VO4

-3

Conclusiones de los resultados sobre efectos osteogénicos de compuestos de

vanadio en cultivos deosteoblastos

Algunos compuestos de vanadilo condiversos ligandos orgánicos mostraronposeer potenciales efectos osteogénicos inposeer potenciales efectos osteogénicos invitro promoviendo la síntesis de colágeno yla mineralización de la matriz ósea.

La activación de la vía de las MAPK y de laPI-3K así como los canales de Ca intervienenen el proceso de secreción de colágeno y demineralización de la MEC

Efectos antitumorales de compuestos pde vanadio en cultivos celulares

UMR106 : células inmortalizadas derivadas de un osteosarcoma de rata

Caco-2 : células inmortalizadas derivadas de un carcinoma de colon humano

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• Crecen agrupadas

Al d li ió

Línea celular Caco-2 obtenida de adenocarcinoma de colon humano

• Alta tasa de replicación

• La diferenciación ocurre en aprox. 15 días de cultivo

EFECTO ANTIPROLIFERTIVO DE COMPUESTOS DE VANADIO EN CÉLULAS

TUMORALES EN CULTIVO

sal

80

90

100

110

120

130

140

* *

VO

Hesp

Proliferación de UMR106 Proliferación de Caco-2

100

120

140

Concentración (μM)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 100 110 120

% B

as

0

10

20

30

40

50

60

70

**

*

*p

VOHesp

Concentración (μM)0 20 40 60 80 100 120

% B

asal

20

40

60

80

**

*

*

*

*

VO

Hesp

VOHesp

Etcheverry SB, Ferrer EG, Naso L, Rivadeneira J, Salinas V, Williams PAM. J Biol Inorg Chem13: 435-447, 2008

Citotoxicidad diferencial en cultivos de osteoblastos de un compuesto de vanadio con potencial actividad antitumoral

CONTROL 10 μM V-Salsem Rivadeneira J. Tesis doctoral, 2009

-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico o conactividad farmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológicaen cultivos celulares

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Inhibición de la proliferación de células tumorales

Investigación de la inhibición de migración y adherencia celularInvestigación de la capacidad

antimetastásica

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13

Adhesion / spreading assay

on (%

Bas

al)

60

90

120

ng (%

Bas

al)

60

90

120

EFECTOS DEL VANADIO SOBRE LA MIGRACIÓN Y EL SPREADING DE CÉLULAS TUMORALES

GluVO [μM]0 2,5 5

Cel

l Adh

esio

0

30

60

Cel

l spr

eadi

n

0

30

60

Molinuevo, MS, Cortizo AM, Etcheverry SB. Cancer Chemother Pharmacol 61:767-73, 2008

ENSAYO DE LA HERIDA

Control 5 µM GluVOMolinuevo MS, Cortizo AM, Etcheverry SB, 5th International Vanadium Synposium, USA, 2006

ion

(% B

asal

)

60

90

120

MIGRACIÓN CELULAR DESDE LA HERIDA

GluVO [µM]0 2,5 5 10

Cel

l mig

rat

0

30

lMolinuevo, MS, Cortizo AM, Etcheverry SB. Cancer Chemother Pharmacol 61:767-73, 2008

CLONOGENICIDAD

9

12

GluVO [µM]0 2,5 5

0

3

6

Molinuevo, MS, Cortizo AM, Etcheverry SB. Cancer Chemother Pharmacol 61:767-73, 2008

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ESFEROIDES DE UMR106

Basal

2,5 μM GluVO

Molinuevo MS, Cortizo AM, Etcheverry SB, 5th International Vanadium Symposium,USA, 2006

C e ll m ig ra tio n fro m s p h e ro id

(% B

asal

)

8 0

1 2 0

MIGRACIÓN CELULAR DESDE LOS ESFEROIDES

G lu V O [μM ]0 2 ,5 5

Mig

ratio

n di

stan

ce

0

4 0

8 0

Molinuevo MS, Cortizo AM, Etcheverry SB. 5th International Vanadium Symposium, USA, 2005

-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico o conactividad farmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológicaen cultivos celulares

Proliferación celular

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Inhibición de laInhibición de la proliferación de células

tumorales

Inhibición de migración y adherencia celular

Capacidad antimetastásica

Compuestos potencialmente antitumorales

-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico o conactividad farmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológica en cultivos celulares

Prolif. Osteoblástica +

Proliferación celular

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Células tumoralesCapacidad antimetastásica

Diferenciación, FAL Producción de colágeno tipo I +

Compuestos potencialmente osteogénicos

Mineralización de los cultivos de osteoblastos +

Compuestos bioactivos

Compuestos potencialmente antitumorales

Etapa III Estudios de

toxicidad

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ESTUDIOS DE TOXICIDAD

Viabilidad celular

Alteraciones de la morfología celular

Alteraciones del citoesqueleto

VERSIBILIDAD DE EFECTOS TÓXICOS

MC3T3-E1 UMR106

deneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chemrensa, 2009).

Viabilidad celular

Ensayo del cristal violeta

Ensayo del Rojo Neutroy j

Ensayo del MTT

MC3T3-E1 UMR106

VIABILIDAD CELULAREnsayo del Rojo neutro

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

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ALTERACIONES MORFOLÓGICAS

Burbuja de membrana nuclear

Fragmen-tación

nuclear

CuerposCuerpos apoptoticos

Etcheverry SB, Ferrer EG, Naso L, Rivadeneira J, Salinas V, Williams PAM. J Biol Inorg Chem 13: 435-447, 2008

CITOESQUELETO

COMPONENTES

MicrofilamentosFilamentos intermediosMicrotúbulos

FUNCIONES

Rol: Transporte intravelular de organelasDivisión celularMantenimiento de la forma y de la función celular

ALTERACIÓN DEL CITOESQUELETO

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico o conactividad farmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológica en cultivos celulares

Prolif. Psteoblástica + Proliferación celular

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Células tumoralesCapacidad antimetastásica

Compuestos potencialmente antitumoralesDiferenciación, FAL Producción de colágeno tipo I

Compuestos potencialmente osteogénicos

Mineralización de los cultivos de osteoblastos +

Compuestos bioactivos

Compuestos potencialmente antitumorales

Etapa III. Estudios de

toxicidad

Etapa IV. Estudios de

Mecanismos de acción

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MECANISMOS DE ACCIÓN

Activación de la vía de las ERKs

Estrés oxidativo y status redox celularEstrés oxidativo y status redox celular

Apoptosis

G0

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓNAP-1SRE

SEÑALES EXTRACELULARESGFINSULINA GENES

TEMPRANOS(Ciclina D)

DHFRTKPolimerasa

Ras-MAPK

PI3-K

VANADIO

Consecuencias de la inhibición de PTPasas

Daño en ADNp53

CiclinasCDKs

ReparaciónADN

APOPTOSIS

VANADIOG1

SG2

M CICLOCELULAR

Cdc2-P(CDK1) VANADIO

Cdc2

Cdc2-B

Ciclina B

PTPasa (cdc25)

Activación de las ERKs por VO(oda) en osteoblastos

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

Activación de las ERKs e inhibidores

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ESTRÉS OXIDATIVOVO(oda)

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

ESTRÉS OXIDATIVO Y STATUS REDOX CELULAR

MC3T3-E1 UMR106

Efecto de NAC

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

ESTRÉS OXIDATIVO Y EFECTO DE NAC SOBRE LA PROLIFERACIÓN

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

Efectos de VO(oda) sobre GSH y GSH/GSSG

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

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MC3T3-E1

3

4

5

SSG

UMR106

5.0

7.5

10.0

SSG

Efectos de VO(oda) sobre GSH(GSSG en función del tiempo

0 60 120 180 2400

1

2

Time (hours)

GSH

/GS

#

##

#

0 60 120 180 2400.0

2.5

5.0

Time (hours)

GSH

/G

# # #

#*

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem(En prensa, 2009).

Efecto de BSO sobre la toxicidad de VO(oda) en MC3T3-E1

Depleción de GSH

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

BSO : buthionine sulfoximine

Efectos de GSH sobre la viabilidad celular en presencia de VO(oda)

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

Alteración del potencial de membrana mitocondrial inducido por VO(oda) y efecto de GSH

Rivadeneira J, Di Virgilio AL, Barrio DA, Muglia CI, Bruzzone L, Etcheverry SB. Med Chem (En prensa, 2009).

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CONCLUSIONES DE ESTUDIOS IN VITROSOBRE PROPIEDADES ANTITUMORALES

DE COMPUESTOS DE VANADIODiversos compuestos de vanadio ejercen efectospotencialmente antitumorales en células en cultivo através de variados mecanismos de acción talescomo la inducción sostenida de la vía de las ERKs yel estrés oxidativo que a su vez altera el statusredox celular y lleva a la muerte de las célulastumorales por alteración del citoesqueleto,alteración del metabolismo de diferentes organelasy alteración del potencial de membranamitocondrial. Además cabe esperar Inhibición dekinasas de ciclinas e inducción de p53 que llevan ala muerte por apoptosis o necrosis.

-Selección y/o modificación químicade ligandos de interés biológico o conactividad farmacológica propia.-Síntesis de complejos metálicos conlos ligandos seleccionados. -Bioactividad de ligandos y complejosen cultivos celulares

Etapa II: BioactividadII1. En sistemas acelulares

a) FALb) SOD y catalasa c) Clivaje de ADN-Actividad Nucleasa.

Etapa II.2. Screening de la actividad biológica en cultivos celulares

Osteoblastos Proliferación celular

Etapa I: Síntesis y caracterizaciónEstudios en solución: estabilidad Caracterización fisicoquímica

Inhib. Prolif. Cel. TumoralesCapacidad antimetastásica

Compuestos potencialmente antitumoralesProlif. Celular +y consumo de glucosa +

ESQUEMA INTEGRAL

Diferenciación, FAL Producción de colágeno tipo I

Compuestos potencialmente osteogénicos

Compuestos potencialmente insulinomiméticos

Mineralización de los cultivos de osteoblastos +

Compuestos bioactivos

Etapa III. Estudios de toxicidad

Etapa IV-Estudios de Mecanismos de

acción

Compuestos potencialmente antitumoralesy consumo de glucosa +

Estudios en modelos in vivo

http://www ugr es/~bioinorg/index htmlhttp://www.ugr.es/~bioinorg/index.html

http://www.ugr.es/~bioinorg/index.html

Guau!Qué buen tema!!!

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21

Dr Enrique J. Baran (CEQUINOR, UNLP)Dra. Patricia A.M. Williams (CEQUINOR, UNLP)Dra. Evelina G. Ferrer (CEQUINOR, UNLP)Dr. Reynaldo Pis Diez (CEQUINOR, UNLP)Dra. Liliana Bruzzone (Qca. Analítica, UNLP)Dra. Ana M. Cortizo (Bioq. Patol., UNLP)Dra. Cecilia I. Muglia (Bioq. Patol., UNLP)Dra. Ana Laura Di Virgilio (Bioq., Patol. UNLP)

Dr. Miguel A. Reigosa (IMBICE, UNLP)Dr. Juan Zinczuk (IQUIR, UNR)

Dra.Debbie C. Crans (EE UU)Dra. María H. Torre (Uruguay)Dra. Dinorah Gambino (Uruguay)Dr. Otaciro R. Nascimento (Brasil)Dr. Alzir Acevedo Batista (Brasil)Dra. Isabel Cavaco (Portugal)

Dra. Gloria E. Tobón ZapataDra. Viviana C. SáliceDr. Daniel A. Barrio

Dra. María S. MolinuevoDra. Josefina Rivadeneira

Tesis Aprobadas

Muchas gracias !