Mecanismos a través de los cuales los fármacos modifican perfil lipídico

Ej. Receptor beta

AMPc

Adenilciclasa

ATP

AMPfde

Ej. UCP

Ej. PPARRecep.Estrogénicos

Ej. LpL

Fármacos y colesterolemia

• Incremento– Bendroflumetiazida

– Betabloqueantes

– Carbamacepina

– Ticlopidina

– Etcétera

• Reducción– Estrógenos

– Antiestrógenos

– L-asparaginasa

– Etcétera

Ácidos Grasos Libres

• Incremento– Agonistas beta 2

– Etcétera

• Reducción– Betabloqueantes

– Etcétera

HDL

• Incremento– Estrógenos

– Antiestrógenos (Variable)

– Etcétera

• Reducción– Betabloqueantes

– Etcétera

Aumento de los niveles de AMPc y perfil lipídico

• Incremento de Actividad de Adenilciclasa• Reducción de la Actividad de Fosfodiesterasa (Ej.

cilostazol)– Reducción de secreción de VLDL

– Potenciación del efecto de otras hormonas sobre VLDL (Ej. glucagon)

– Liberación de LpL desde adipocitos en ratas

– Aumento de eflujo de HDL-3 de fibroblastos humanos cargados de colesterol

Elam et al, 1998

Salicilatos y lípidos

• Desacople de la fosforilación oxidativa respecto de la cadena respiratoria (efecto 2,4- DNF símil)

• Reducción de la lipogénesis por inhibición parcial de la incorporación de acetato a ácidos grasos

• Inhibición de la lipólisis inducida por epinefrina

• Desplazan ácidos grasos de cadena larga de su ligadura proteica

• Balance: incremento del ingreso de AG libres a músculo e hígado. Incremento de la oxidación de AG y cuerpos cetónicos

Insel, P.A.1996

Receptores estrogénicos y lípidos

• Dos variedades de receptores: alfa y beta• El efecto antiaterógeno se debería a receptor alfa 1

– E2 reduce la progresión ateromatosa en animales, incluyendo los defectuosos en APO E (Apo e -/-)

– E2 afecta permeabilidad endotelial a LDL, oxidación de LDL, expresión de citoquinas y moléculas de adhesión, homeostasis macrofágica del colesterol, proliferación y migración muscular, calcificación, agregación plaquetaria

Hodgin, J.B., et al, 2001

Receptores estrogénicos y lípidos

• E2 a través de RE alfa:– Estimula la actividad de esterasa neutral de

colesterol (inhibiendo acumulación en macrófagos)

– Regulan la ligadura y clearance hepático de colesterol

– Incrementa apo B e incrementa la expresión de Apo E

Hodgin, et al, 2001

Estrógenos y lípidos

• TRH en menopausia presenta un efecto antioxidante respecto de LDL (transdérmica=oral???)

• Incrementan Apo B, Apo AI, HDL y TG• En aquellos sujetos que incrementan mucho sus

TG, se pueden observar: reducción marcada del tamaño de la partícula de LDL y mayor tendencia a la oxidación

Wakatsuki A et al, 2001

Estrógenos y lípidos

• TRH Incrementa el ratio Ácido Araquidónico / linoleico

Lewis-Barned, NJ., 2000

• Antiestrógenos– Tamoxifeno inhibe la actividad de LpL in vivo

e in vitro Hozumi,Y., et al, 2000

– Levormeloxifeno: reducción de CT (13-20% vs 8% E+NETA) y LDL (22-30% vs 12% E+NETA) Alexandersen P. et al, 2001

Tamoxifeno y lípidos

• Reducción de colesterolemia de un 12%

• Premenopáusicas:– Reducción de LDL– No cambio en: HDL, TG, Apo A IV, Apo B

• Postmenopáusicas:– Reducción de Apo B, LDL y TG– No cambio en: HDL. Apo A1

Tiazidas y lípidos séricos

Colesterol Total

LDL HDL Triglicéridos

Tiazidas 14 10 2 14

Tiazidas bajas dosis

0 0 0 0

Indapamida 0 (+9) 0 0 0

Espironolac-

tona5 ?? ?? 31

Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001; Plouin et al, 1991

Furosemida y lípidos séricos

• Incrementos agudos de Colesterol total (10.1%, p=0.001), HDL (9.0%, p=0.006), Apo B (9.8%, p=0.003), Triglicéridos y Apo A-1

Campbell, et al. Archives of Internal Medicine, 1998

Betabloqueantes y lípidos séricos

Colesterol Total

LDL HDL Triglicéridos

BB “pool” 0 0 -8 22

Propranolol 0 -3 -11 16

Atenolol 0 -2 -7 15

Metoprolol 0 -1 -9 14

Acebutolol -3 -4 -3 6

Pindolol -1 -3 -2 7

Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Kasiske, et al, 1995

Alfa bloqueantes y lípidos séricos

Colesterol total

LDL HDL Triglicéridos

Pool -4 -13 5 -8

Doxazosin -4 -5 2 -8

TOHM Study, 1993 ; Opie, 2001

Doxazosin y Lípidos Séricos

• Metabolitos 6 y 7. Hidroxiderivados del doxazosin inhiben la oxidación de LDL in vitro Chait et al, American Journal of Hypertension, 1994

• Partículas de LDL incrementan su tamaño tras 12 semanas de tratamiento con doxazosin (1-4 mg/día)

Tamasawa et al, Journal of Diabetes and its Complications, 2000

Antagonistas cálcicos y lípidos séricos

Colesterol total

LDL HDL Triglicéridos

Pool 0 0 0 0

Amlodipina -1 -1 1 -3

Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001

Inhibidores de la ECA y lípidos séricos

Colesterol Total

LDL HDL Triglicéridos

Pool 0 0 0 0

Enalapril -1 -1 3 -7

Opie, 2001

Captopril y composición lipoproteica

• Incrementos pequeños en el índice esfingomielina / lecitina de HDL-2 en pacientes con hipertensión esencial

Bagdade et al, European Journal of Clinical Pharmacology, 1996

Lípidos y antirretrovirales

• Lipodistrofia– Redistribución grasa (obesidad troncal y

visceral; lipomatosis bilateral simétrica –axilar- y dorsocervical)

– Dislipidemia e insulinorresistencia– Mecanismo: homología entre antiproteasas y

proteínas involucradas en el metabolismo lipídico y adipocitario

Ducobu, J et al., 2000

Lípidos y antirretrovirales

• LIPOCO Study– Depleción grasa: relacionada con stavudina

(“lipoatrofia”)– Redistribución (medicación antirretroviral)– Adiposidad subcutánea: incremento de la ingesta

calóricaSaint-Marc, et al. 2000

• Actividad de PAF-AH: incrementada (protección) (?), correlaciona con LDL y TG

Khovidhunkit, et al, 1999

Interacciones farmacocinéticas

Absorción

DisoluciónGrado de ionizaciónLiposolubilidad

Distribución

Ligadura proteicaVolumen aparente de distribución

Vd= F * D / C0

Interacciones farmacocinéticas

Droga A

Droga B

DesplazamientoDe la droga A

PROTEINA

Mayor fracciónlibre

Interacciones farmacocinéticas

Desplazan a las sulfonilureas

•AINES•Sulfinpirazona•Probenecid•Fibratos•Sulfonamidas•Inhibidores de la MAO•Anticoagulantes orales

Interacciones farmacocinéticas

Clearance

CT = CR + CH + CP ….

CH = FSH * IE

FSH= Flujo sanguíneo hepáticoIE= índice de extracción

Interacciones farmacocinéticas

Biotransformación

Reacciones de fase IOxidaciónReducciónHidrólisis

Reacciones de fase IIConjugación

OxidaciónCitocromo P450

Interacciones farmacocinéticasReducen el clearance de sulfonilureas•AINES•Sulfinpirazona•Probenecid•Sulfonamidas•Inhibidores de la MAO•Anticoagulantes orales•Cloramfenicol

Aumentan el clearance de sulfonilureas•Alcohol•Rifampicina•Clorpromacina

Interacciones farmacocinéticasClearance renal de metforminaReducido por cimetidinaCuidado con AINES

Clearance hepático de pioglitazona(CYP3A4)Potenciales interacciones con:Eritromicina, bloqueantes cálcicos, estatinas, Ciclosporina, cisapride, astemizol, corticosteroides,Triazolam, trimetoprima, etc. El ketoconazol inhibeel metabolismo de pioglitazonaGlitazonas podrían reducir las concentraciones de anticonceptivos orales

Clearance hepático de rosiglitazona(CYP2C8, 2C9)

Excreción

Excreción Renal de Fármacos

Filtración glomerularSecreción tubularReabsorción

Interacciones a nivel de la secreción:Ejemplo: sistema de transporte de

ácidosorgánicos

Interacciones a nivel de la reabsorción:IonizaciónLiposolubilidad

Sistema simpático y regulación de la glucemia

AumentaGNGGGLLL

123

Hígado

Páncreas

2= Liberación Insulina

2= Liberación Insulina

Sistema simpático y regulación de la glucemiaEfectos de los betabloqueantes

DisminuyeGNGGGLLL

123

Hígado

Páncreas

2= Liberación Insulina

2= Liberación Insulina

+ “bloqueo” de la respuesta a la hipoglucemia+ Desplazamiento lig.proteica

Drogas cardiovasculares que causan o exacerban la hiperglucemia

Bloqueantes beta Inhibición de la secreción insulínica

Empeoran la tolerancia

Diuréticos que inducen pérdida de potasio

Depleción de potasio:

-Secreción?

-Resistencia?

Inducen empeoramiento de la tolerancia en tipo2 y en no diabéticos. Combinación con betabloqueantes: sinérgica

Diazóxido Inhibe la secreción de insulina

Hiperglucemia tras pocas inyecciones

Encainida Mecanismo desconocido Hiperglucemia tras pocas semanas de tratamiento

Agonistas beta 2 e hiperglucemia

Salbutamol

Fenoterol

Terbutalina

Ritodrina

Etcétera

Incrementan el output hepático de glucosa

•Hiperglucemia aguda a dosis elevadas vía i.v.

(pueden precipitar cetoacidosis)•Efectos exacerbados por corticosteroides

Antimicrobianos e hiperglucemia

Pentamidina Destrucción betacelular

Hipoglucemia inicial

Hiperglucemia irreversible luego

Rifampicina Incremento de la absorción de glucosa a nivel intestinal

Hiperglucemia postprandial clínicamente irrelevante

Fármacos endocrinológicos e hiperglucemiaGlucocorticoides Inhibición PostR

Incremento de GGL y GNG

Hiperglucemia dosis relacionada

Ocurre con dosis >7.5 mg/d de prednisolona

Contraceptivos Inhibición PostR Preparados de bajas dosis: irrelevantes

Esteroides anabólicos y compuestos relacionados

Inhibición PostR Clínicamente relevante

GH Inhibición PostR Clínicamente relevante

Análogos de somatostatina: ocreotide

Inhibición de la secreción de insulina; también inhibe glucagon y GH y absorción de glucosa

Empeoramiento de la tolerancia en normales: poco cambio en tipo 2; mejoría en pacientes tratados con insulina

Drogas cardiovasculares e hipoglucemias

Betabloqueantes Bloqueo de la

Acción de catecolaminas

Reducen síntomas

Retardan la recuperación

Quinidina Estimula la secreción de insulina

Puede causar hipoglucemia es sobredosis

Fibratos Incrementan la utilización periférica

de glucosa

Clínicamente poco relevantes, excepto

Desplazamiento de SU

Antiinflamatorios e hipoglucemias

Salicilatos Deprimen el output hepático de glucosa

En sobredosis

Paracetamol Necrosis hepáticas

En sobredosis agudas; a menudo fatales

Antimicrobianos e hipoglucemias

Quinina Estimula la secreción de insulina

Alto riesgo en malaria infantil y en embarazo

Sulfametoxazol Estimula la secreción de insulina

En ancianos que reciben altas dosis; I.Renal

Pentamidina Destrucción betacelular

Hiperglucemia inicial; luego hipoglucemia

Etanol e hipoglucemias

Alcohol etílico Inhibición de la GNG

Efecto exagerado en sujetos con reservas de glucógeno deplecionadas

Especialmente en malnutridos

Profunda hipoglucemia al ingerir alcohol con una comida rica en glucosa

(2-3 hs postingesta)