Dra. Stephanie Viroga.Dra. Josefina Tarigo

Departamento de Farmacología y Terapéutica.

Medicamentos y Embarazo

Defectos congénitos en la población general 2-4%, menos del 1% atribuible a medicamentos

Alto consumo de medicamentos en el embarazo:datos uruguayos 96% de las embarazadas, de las cuales el 78% consume

2 o más medicamentos

Hasta un 50% de los embarazos no son planeados: riesgo teratógeno en la edad reproductiva

Gran parte de los medicamentos tienen un riesgo indeterminado

Limitantes de la evidencia en embarazadas y lactancia

Medicamentos y embarazo

Embarazo sobre los medicamentos

0 Cambios Farmacocinéticos

0 Cambios Farmacodinámicos

0 No adherencia

Medicamentos sobre el embarazo

Efectos sobre el feto:

0 Teratogenicidad

0 Alteraciones del desarrollo

0 Efectos secundarios

Contraindicaciones y precauciones en

el embarazo

Clasificaciones de riesgo

Efectos terapéuticos sobre el feto

0 Corticoides para la IMPF

0 Ácido fólico profilaxis malformaciones neurológicas

0 Indometacina en polihidramnios

0 Vitamina k profilaxis hemorragias en madres con antiepiléticos

0 Sulfato de magnesio para neuroprotección

Cambios Farmacocinéticos

Modificaciones gravídicas fisiológicas

Modificaciones parámetros fisiológicos

Cambios en los parámetros

farmacocinéticos

Según períodode la gravidez

Cambios Farmacocinéticos Cambios farmacocinéticos y su implicancia clínica:

información limitada

(Estudios en embarazadas, nuevas técnicas)

Medicamentos

¿Implicancia clínica de lo cambios farmacocinéticos de los medicamentos que no cumplen con estas características?

variable clínica claramonitorización plasmática rutinaria ancho rango terapéutico

Cambiosfarmacocinéticos no

relevantes

Absorción GI en el embarazo

Vía oral

0 disminuye motilidad intestinal

0 aumenta pH gástrico

(disminuye 40% secreción acida)

0 enlentecimiento del vaciado gástrico

No alteración clínica significativa

Vómitos

Distribución en el embarazo

Aumento del volumen plasmático

3° trimestre: aumenta volemia 50%,

gasto cardiaco 30%

aumenta flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino

Aumenta el volumen de distribución

sin cambios en la vida media o Cmax

Distribución en el embarazoConcentración albúmina disminuye a un 80%

Cambio en la UPP

significancia para fármacos de alta UPP y eliminación principalmente hepática

Ejemplo: concentración plasmática puede subestimar el fármaco libre

Ácido valproico: 3° trim. concentración plasmática disminuye 50% pero fracción libre solo 25%, por lo que ajustar la dosis por concentración plasmática llevaría a

una dosis demasiado alta

Metabolización en el embarazoCYP Cambio Fármacos Ajuste teórico

3 A4 Aumenta CBZ, hidrocortisona, paracetamol

aumentar dosis

2D6 Aumenta Amitriptilina, morfina, propanolol

aumentar dosisdoble en el 3°

trimestre

2C9 aumenta Fenitoína, fenobarbital, diclofenac

aumentar dosis

1 A2 disminuye Amitriptilina, paracetamol

disminuir dosis:1/3 al inicio y 2/3

en 3° trim.

2C19 disminuye Amitriptilina, propanololdisminuir dosis

No hay estudios que

apoyenCambios de dosis en el embarazo

Excreción renal en el embarazo

0 Filtrado aumenta hasta un 50 % en el 1°trimestre con disminución en el 3 trimestre

0 No se conocen los cambio en la secreción o reabsorción tubular

Fármacos excretados sin cambios por vía renal pueden requerir un ajuste de dosis entre 20-65%

Pasaje placentario

>Superficie< Grosor

IntegridadFlujo

sanguíneo

Fármaco:

<Peso molecularFracción libre

Grado de disociación

LiposolubilidadGradiente de

concentración

Placenta

Principal factor cinético determinante del riesgo fetal

Ph fetal <0,1Fármacos básicos

Fármacos y lactancia

Efectos en lactante

IdiosincráticosDosis dependientes

Concentración materna

Pasaje por la leche Acceso lactante y eliminación

Difusión pasivaLiposolubilidad

Grado ionización UPPPH

< pasaje: lactada previo a dosis del fármaco

• Fármacos sin abs oral (adrenalina)

• Prematuros:< capacidad de eliminación

% de dosis materna diaria

(gralmente < 2%)

50% de los fármacos no hay inf. De su uso en lactancia

Compatible o no con la lactancia

Efectos sobre el feto

Efectos teratógenos:

«los efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en

el momento del parto o más tardíamente» OMS

Efectos mayores: Incidencia 2-3%

incompatible con la vida, requiere cirugía mayor para corrección, produce disfunción mayor.

Efectos menores: incidencia 7-10%

Principios de la teratogénesis

0 Susceptibilidad genética

0 Fase de desarrollo de la exposición

0 Mecanismos de teratogenicidad

0 Naturaleza del agente

0 Dosis del agente

Efectos sobre el feto

0 Fases de desarrollo embrio fetales

Fases de desarrollo embrio- fetal

0 Primer trimestre: organogénesis

(malformaciones estructurales más importantes)

0 2° y 3° trimestre: crecimiento,

desarrollo funcional

anomalías morfológicas menores

Clasificaciones de Riesgo

Limitaciones:• No considera experiencia clínica• No valora frecuencia, intensidad y

tipo de los efectos• Extrapolación de estudios animales

• Poco específica

Clasificaciones de Riesgo

Categoría A Fcos. Ingeridos por gran número de emb .y mujeres en edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de malformaciones

Categoría B Fcos tomados por n limitado de emb. O mujeres en edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de malformaciones

Categoría C Efectos nocivos sin malformaciones, reversibles

Categoría D Fcos con aumento de malformaciones en humanos o daño irreversible

Categoría X Alto riesgo de causar daño permanente, no deberían usarse

B1

Estudios animales: no daño

B2

Estudios en animales inadecuados:carencia de mayor riesgo

B3

Estudios animales:mayor riesgo

Clasificación de riesgo no jerárquica

“Catástrofe de la talidomida”

Fármaco comercializado en 1958 y 1963

sedante y antiemético durante los tres primeros meses de embarazo.

Miles de nacimientos de bebés afectados de focomelia (anomalía congénita que se caracterizaba por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades)

No teratogenicidad

en ratas

Limitante de extrapolar resultados de animales

Birth Defects May Be Linked to High Blood Pressure, Not Use of ACE Inhibitors in Early Pregnancy

Fármacos en el embarazo:algunos ejemplos

Antieméticos

• Fármaco no aprobado por FDA• No se conoce si pasa placenta• No hay datos de eficacia y seguridad en

el embarazo

Domperidona

• Categoría B de la FDA• Uso extenso en el embarazo• Pocos estudios: retrospectivos

Metoclopramida

• Categoría B de la FDA• Número limitado de serie de casos: sin

riesgo de malformacionesOndansetrón

Antieméticos

Primer antiemético aprobado por la FDA para el embarazo (2013)

DICLEGIS® ( doxilamina + piridoxina)“… a fixed dose combination drug product of doxylaminesuccinate, an antihistamine, and pyridoxinehydrochloride, a Vitamin B6 analog, indicated for thetreatment of nausea and vomiting of pregnancy in womenwho do not respond to conservative management”

Antinflamatorios no esteroideos

Bajo riesgo de teratogenicidad

Después de la semana 20: riesgo de cierre de ductus arterioso y afectación de la

función renal fetal(todos menos aas a bajas dosis)

Abandono más allá de la semana 32 (menos AAS a bajas dosis)

Antinflamatorios no esteroideosParacetamol: categoría B de la FDA

a dosis terapéuticas por corto períodos de tiempo es seguro

Analgésico de 1° línea en el embarazo

altas dosis por tiempo prolongado: hepatotoxicidad, nefropatía

No aumenta riesgo de hemorragia al término

Baja concentración en leche materna

Ibuprofeno: categoría B (D en el 3°trim.) compatible con lactancia

Dipirona: no aprobada por la FDA, escasa evidencia

Corticoides

No mayor riesgo de malformaciones

Hidrocortisona y prednisona: Paladar hendido

Pobl. Gral. 1:1000GCC 3:1000

Placenta Metabolización corticoides Diferente grado según el corticoide

Seguros en la lactancia , no inmunosupresión neonato

Corticoides

Placenta: 11β-Hidroxiesteroid-dehydrogenasa

Corticoides Metabolitos inactivos

Cortisol y cortisona 90%

Prednisolona ampliamente inactivada

Dexametasona 54%

Betametosona 47%

Hidrocortisona inactivada

corticoides

• Corticoides mayormente inactivados en la placenta

• prednisona

Tratamiento materno

• Corticoides menormente inactivados en placenta

• Betametasona o dexametasona

Tratamiento Fetal

Inducción de la maduración pulmonar

Dexametasona 6 mgrs imcada 12 hs por 48 hs

Antiplaquetarios y anticoagulantes

AAS FDA : C, dosis completa en el 3°trim D

Uso a bajas dosis: posibles beneficios en SAFE, riesgo preeclampsia, riesgo RCIU

suspender una semana antes de anestesia epidural (riesgo sangrado)

Lactancia: uso cauteloso por efectos antiplaquetarios en RN

Clopidogrel

Categoría:B

No riesgo descrito en animales, humanos: reportes de casos

No se conoce cruze por placenta

No información en lactancia

Antiplaquetarios y anticoagulantes

Warfarina: fda X

compatible con lactancia

ENOXAPARINA (HBPM) Categoría B

Tamaño molecular: no traspasa placenta (seguridad fetal)

Lactancia: alto peso molecular escaso pasaje sumado a inactivación en tracto gastrointestinal

Inihibidores BombaProtones

Categoría FDA:

• Lanzoprazol : B

• Pantoprazol: B

• Rabeprazol: B

• Omeprazol: C Teratogenicidad en estudios en animales(Dosis decenas de veces superiores)

Evidencia a favor del uso de omeprazol

Regla de uso de fármacos durante el

embarazo

Uso de fármaco con mayor tiempo en el mercado, con mayor

información de seguridad fetal

Dentro de los IBP:OMEPRAZOL

Estudio cohorte, bases de datos800.00 nacimientos5000 expuestos a IBPpreconcepcional y 1° trimestre

odds ratio: 1.10 (IC 95%0,91-1,34

Antiepilépticos

0 Mujer epiléptica con AE : doble d e riesgo de malformaciones.

0 Mayor riesgo en poli terapia que en monoterapia

0 Beneficios de los AE :> riesgos de discontinuar tto

0 Valproato: no debe ser usado como primera línea en mujeres en edad reproductiva

Antiepilépticos: recomendaciones

0 Continuar con la medicación

0 Monoterapia en la dosis más baja requerida para alcanzar control de las crisis.

0 Evitar poli terapia (cuando haya control de las crisis)

0 Ácido fólico de manera profiláctica en dosis de 4 mg

día, para evitar defectos del tubo neural

0 Vitamina k durante el último mes de gestación para evitar hemorragias maternas y neonatales

Antibióticos en el embarazoConocimiento actual:

La gran mayoría de los antibióticos no causan grave daño para el feto si se utiliza correctamente y en las dosis adecuadas durante el embarazo.

Pero….

ningún medicamento, incluidos los antibióticos, puede ser descrito como absolutamente seguro.

Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period: aspects for consideration Arch Gynecol Obstet. 2011

Antibióticos en el embarazo

• primera línea• excepción alergias• Amoxi, ampi, penicilina: Categoría B

PENICILINAS

• Primera línea• Categoría BCEFALOSPORINAS

• Se prefiere eritromicina (B)• Azitro y clarito menor evidencia• Claritromicina categora CMACRÓLIDOS

• Considerados de segunda línea• categoría B• Metronidazol: CDC contraindica en el 1°

trim.

CLINDAMICINA

METRONIDAZOL

• Daño cartílago fetal (demostrado en animales)

• Si bien ,en reportes en humanos no defectos deberían evitarse

QUINOLONAS

(Ciprofloxacina)

Antibióticos en el embarazo

Antibióticos en el embarazo

• deberían evitarse por nefrotoxiciddady ototoxicidad

AMINO-

GLUGOSIDOs(gentamicina)

• Hepatotoxicidad embarazadas• Se unen por quelación al calcio de las

estructuras óseas y dentales del embrión y del feto

TERTRACICLINAS

(Doxicilina)

Antibióticos en la lactancia

Amino-glucósidos

si Baja absorción GI niño

Beta lactámicos si Riesgo sensibilización

Metronidazol no Altas concentraciones en leche materna

Nitrofurantoína si Evitar en deficiencia de G-6PDF

Macrólidos si Posibilidad de dis bacteriosis

tetraciclinas no Alteraciones óseas y dentales

Embarazo como población de riesgo: limitantes de la

evidenciaEmbarazada:

“huérfana terapéutica”

( se carece de adecuada información para un correcto tratamiento debido a que se las excluye de los ECC)

Embarazo como población de riesgo: limitantes de la evidencia

0 Vacío de conocimientos: eficacia, seguridad, efectividad, implicancias de los cambios farmacocinéticos

0 Fuente: reportes de casos, estudios epidemiológicos, registros de malformaciones congénitas, debate en aspectos regulatorios y éticos de incluir embarazadas en ECC, dificultades metodológicas

0 Limitantes de la clasificaciones de riesgo: (FDA) inespecíficas,resultados extrapolados de animales, no toma en cuenta experiencia clínica

“prescribing without evidence”

N de embarazadas con patologías:N pequeño

Valor estadístico?????

Balance individual

Beneficio Riesgo

Riesgo de no tratar

Algunas recomendaciones:

Evitar automedicación

Considerar que ningún medicamento es totalmente inocuo

Valoración individual: beneficio riesgo, considerando la necesidad de tratar la enf. (enf. no tratadas pueden ser mas peligrosas para el feto)

Usar los medicamentos con mayor experiencia clínica

Tener en cuenta trimestre

Evitar preparados con múltiples principios activos

Manejo multidisciplinariode la embarazada

Prescripción racional:

• Correcto diagnóstico• Opciones terapéuticas:

selección de medicamento (eficacia, seguridad, conveniencia, costos)

• Correcta prescripción: información al paciente

• seguimiento