S i i lSeguimiento post‐trasplante cardiacocardiaco.

Utilidad de la expresión génicap g

Dra M J Paniagua MartínUnidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada y 

Trasplante Cardiaco Hospital A Coruña

Dra. M.J. Paniagua Martín

Trasplante Cardiaco. Hospital A Coruña

Historia clínica

• Varón 34 años Nacido y residente en Venezuela Abuelo y esposaVarón 34 años. Nacido y residente en Venezuela. Abuelo y esposa españoles. Trabaja ingeniero electrónico.

• No factores de riesgo cardiovascular.

• No AF cardiopatía ni muerte súbita. Tiene hijo varón sano de 3 años.

• Historia cardiológica: g– Debut 2002 IC , FEVI 30%. Dº en Caracas posible miocarditis. Tº  BB, 

IECAS, furosemida, espirolactona. Mejoría clínica y Ecocardio.

– Abril/2004 empeoramiento progresivo. Coronariografía normal. Implante CRT‐DAI. No mejoría se traslada a nuestro centro.

5/Agosto/04 ingresa en planta de Cardiología NYHA III IV– 5/Agosto/04 ingresa en planta de  Cardiología. NYHA III – IV.

Historia clínica

Protocolo estudio pre‐ TC:

‐ Grupo sanguíneo, analítica completa, serologías, panel linfocitario, Eco‐doppler carotídeo, ecografía abdominal, cateterismo derecho, PFR, valoración salud mental. 

‐ No contraindicaciones para TC. Se incluye en lista de ONT  (17.8.2004)

‐ Evolución a shock, UCI ( catecolaminas, BIACP) “urgencia 0” (31.8.2004)g

Trasplante cardíaco  4.9.2004

Historia clínica

Evolución post – TC :

• Intraoperatorio: sangrado que requirió transfusiónp g q q

• UCI: • Inmunosupresión ( Basiliximab 20 mg día 0 – 4 postTC;  CsA, MMF,  Prednisona). 

Profilaxis infecciosa ( TMP‐SMZ, Itraconazol, Ganciclovir)

• 48 h evolución shock cardiogénico ‐ disfunción biventricular→ Fracaso primario injerto → Fallo multiorgánico ( hepático‐pancreático, renal, intestinal, respiratorio). g ( p p , , , p )Catecolaminas, BIACP, NO, HFVVC. Resolución al 7º día.

• ACVA isquémico ACM. Neumonía

• Traslado planta ( al mes post‐TC): Hidroneumotórax izquierdo( tubo de tórax).

BEM sin rechazo. ECG. Ritmo sinusal 90 lpm, trastornos difusos repolarización. Ecocardiograma: injerto normofuncionanteg j

• Alta a su domicilio ( 19.10.2004)

• Primoinfección por CMV en forma de gastritis ( 11.2.2005) resuelta con Ganciclovir iv.Primoinfección por CMV en forma de gastritis ( 11.2.2005) resuelta con Ganciclovir iv. Paciente alto riesgo ( CMV D +/R ‐).

¿Qué estrategia de monitorización inmunológica¿Qué estrategia de monitorización inmunológica escogerías  trasplante cardíaco < 6 meses de evolución?

Realizaríamos revisiones periódicas con:

1. Clínica, ECG, analítica, Ecocardiograma.

2 Clí i di bi i d i á di2. Clínica, ecocardiograma, biopsia endomiocárdica.

3. Biopsia endomiocárdica sería suficiente

4. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, biopsia endomiocárdica, ecocardiograma

¿Qué estrategia de monitorización inmunológica escogerías  trasplante cardíaco < 6 meses de evolución?

Realizaríamos revisiones periódicas con:Reali aríamos revisiones periódicas con:

1. Clínica, ECG, analítica, Ecocardiograma.

2. Clínica, ecocardiograma, biopsia endomiocárdica.

3 Biopsia endomiocárdica sería suficiente3. Biopsia endomiocárdica sería suficiente

4. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, biopsia endomiocárdica ecocardiogramaendomiocárdica, ecocardiograma

Causas de Muerte por periodos post TCCausas de Muerte por periodos post‐TC

20‐50% de TC sufren algún rechazo en el 1º año

Li it i d l BEMLimitaciones de la BEM

Invasiva (complicaciones graves: perforación VD, Problemas acceso vascular, arritmias, etc)

Sensibilidad limitada. Error de muestreo

Variabilidad interobservador. 

Difi lt d i t t ió i filt d b d diDificultad interpretación infiltrados subendocardicos(Quilty lesions)

Ninguna prueba “no invasiva” ha demostrado mejor rendimiento que la BEM

Biopsias endomiocárdicas ProtocoloBiopsias endomiocárdicas. Protocolo

• 1º y 2º mes: BEM cada 10 15 días• 1º y 2º mes: BEM cada 10‐15 días• 3º y 4º mes: BEM cada 20 días• 5º y 6º mes: BEM cada mes• > 6 meses: individualizando

No rechazos Rechazos

Seguimiento clínico bimensual

Continuar BEMbimensual 

ECG, Rx tórax, Eco hasta 1 año

BEM: Siempre que exista sospecha clínica de rechazoy tras tto rechazo

Historia clínica

• Protocolo de BEM: – Ingreso hospitalario: anamnesis, exploración física, analítica completa, 

PCR CMV monitorización IS ECG Rx de tóraxPCR CMV, monitorización IS, ECG, Rx de tórax.

• Ningún episodio de rechazo agudo y coronarias normales (última BEM Abril 2005).

• Se traslada a su domicilio en Venezuela (Mayo/ 2005). Seguido en H. Jackson Meorial ( Miami) Fecha de TC en Septiembre/ 2004Jackson Meorial ( Miami). Fecha de TC en Septiembre/ 2004.

¿Qué estrategia de monitori ación inmunológica¿Qué estrategia de monitorización inmunológica escogerías  trasplante cardíaco > 6 meses de evolución?

Realizaríamos revisiones periódicas con:

1. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, test de expresión génica ( AlloMap) Ecocardiograma, BEM.p g ( p) g ,

2. Clínica, ecocardiograma, biopsia endomiocárdica.

3. Clinica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, ecocardiograma,  BEM ( en casos especiales).

4. La 1 y 3 pueden ser correctas.

¿Qué estrategia de monitori ación inmunológica¿Qué estrategia de monitorización inmunológica escogerías  trasplante cardíaco > 6 meses de evolución?

Realizaríamos revisiones periódicas con:

1. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, test de expresión génica ( AlloMap) Ecocardiograma, BEM.p g ( p) g ,

2. Clínica, ecocardiograma, biopsia endomiocárdica.

3. Clinica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, ecocardiograma, BEM ( en casos especiales).

4. La 1 y 3 pueden ser correctas.

S i i t H J k M i l Mi iSeguimiento en H. Jackson Memorial. Miami.(Junio/2005 : 9 meses post‐TC)

• BEM: 9 /Junio/ 2005    / /9/Sept/ 2005  +  Coronariografía.

• Revisiones periódicas cada 3 ‐5 meses: clínica, analítica, ECG, Ecocardio; Allomap (normal). 

• Nov/2007: BEM y Coronariografía.

• Revisiones periódicas cada 6 meses.

JACC 2008

Deng et al Am J Transplant 2006Deng et al. Am J Transplant 2006

Selección de genes

CARGOInicio 2001, n= 600 TC (USA)C l ió tCorrelación entre:‐ Perfil expresión génica en PBMC‐ Rechazo

BEM grado 0 (ausencia de rechazo) vs 

Desarrollo del test molecular

g ( )Grado ≥ 3 A (rechazo al menos moderado) 

Validación

Estudio CARGO (Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational)

Validación

Deng et al. Am J Transplant 2006

Selección 252 genesSelección 252 genes

ll 20Desarrollo TM 20 genes

Validación VPN elevado

Estudio CARGO (Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational)

Validación

GEP score: 0‐40

Puntos de corte propuestos según tiempo post TC

Test de expresión génica y rechazo cardiaco post‐TCTest de expresión génica y rechazo cardiaco post TC 

AlloMap Test, XDx IncScore 0 ‐ 40

Desde Enero 2005 uso clínico en USAScore < 30: No rechazo ≥ 3‐A VPN 99,6%

(> 1 año)

J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1389‐95

Historia clínica y EFF ió i jFunción injerto

Test Expresión Génica (TEG)

EF y ecocardio: NormalTEG

Sospecha de rechazoIC / Disfunción injerto

BEM Score bajo*Score alto

No BEM*Mes 2‐6 PEG < 20M 6 12 PEG 30Mes 6‐12 PEG < 30> 1 año PEG < 34

N Engl J Med 2010; 362: 1890‐900

– Estudio IMAGE ( InvasiveMonitoring Attenuation through Gene Expresion)

– Randomizado ‐ 602 TC ( 6 m – 5 años evolución). Seguimiento 19 m

– Compara AlloMap vs BEM en eventos clínicos(disfunción del injerto rechazo con compromiso HD muerte complicaciones BEM)– (disfunción del injerto, rechazo con compromiso HD, muerte, complicaciones BEM)

– La estrategia de monitorización del rechazo mediante Allomap en TC > 6 meses no está asociada con incremento de efectos adversos serios y el número de BEM realizadas en este grupo es menor

Monitorización inmunológica y funcional tras el trasplante cardiacoMonitorización inmunológica y funcional tras el trasplante cardiaco

Hunt JACC 2008; 52: 587‐98

¿Q é t t i d i i t li í t l t¿Qué estrategia de seguimiento realizarías en  trasplante cardíaco de mas 1 año de evolución en Europa?

Realizaríamos revisiones periódicas con:

1. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, test de expresión génica ( AlloMap), Ecocardiograma, BEM.

2. Clínica, ecocardiograma, ECG.

3. Clinica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores,3. Clinica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, ecocardiograma, AlloMap.

4 Clínica ECG analítica monitorizar inmunosupresores4. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, Ecocardiograma y BEM en casos especiales.

¿Q é t t i d i i t li í t l t¿Qué estrategia de seguimiento realizarías en  trasplante cardíaco de mas 1 año de evolución en Europa?

Realizaríamos revisiones periódicas con:

1. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, test de expresión génica ( AlloMap), Ecocardiograma, BEM.

2. Clínica, ecocardiograma, ECG.

3. Clinica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores,3. Clinica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, ecocardiograma, AlloMap.

4 Clínica ECG analítica monitorizar inmunosupresores4. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, Ecocardiograma y BEM en casos especiales.

¿Qué estrategia de seguimiento realizarías en trasplante¿Qué estrategia de seguimiento realizarías en  trasplante cardíaco de mas  1 año de evolución en USA?

Realizaríamos revisiones periódicas con:

1. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, test de expresión génica ( Allomap) Ecocardiograma, BEM.

2. Clínica, ecocardiograma, ECG.

3. Clinica,ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, , , , p ,ecocardiograma, Allomap  y BEM en casos especiales.

4. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, 4. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, Ecocardiograma .

¿Qué estrategia de seguimiento realizarías en trasplante¿Qué estrategia de seguimiento realizarías en  trasplante cardíaco de mas  1 año de evolución en USA?

Realizaríamos revisiones periódicas con:

1. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, test de expresión génica ( Allomap) Ecocardiograma, BEM.

2. Clínica, ecocardiograma, ECG.

3. Clinica,ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, , , , p ,ecocardiograma, Allomap  y BEM en casos especiales.

4. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, 4. Clínica, ECG, analítica, monitorizar inmunosupresores, Ecocardiograma .

Utilización clínica de los PEG y LimitacionesUtilización clínica de los PEG y Limitaciones

• El PEG debe de ser utilizada en pacientes clínicamente estables, sin evidencia de disfunción del injerto o sospecha de rechazo

• Los valores > punto de corte del score son frecuentemente falsos (+):(+): – El PEG es un metido de vigilancia (no de diagnóstico!!)– Nivel alto riesgo elevado  completar estudios diagnósticos

• Se desconoce el significado de scores altos sin rechazo en la BEM

• Aún no está disponible en Europa.

• El rendimiento del test no ha sido validado en:– Pacientes < 15 años, transfusiones sangre, EPO o análogos, embarazadas o 

con altas dosis esteroides (> 20 mg)

Gracias por su atenciónGracias por su atención