Fármacos e insuficiencia hepática

Dra. Mar MontesServicio de FarmaciaHospital de Barcelona

1.- Introducción

- Absorción- Distribución- Eliminación

Disfunción hepática

↓ aclaramiento hepático↓ excreción biliarafectación de unión a proteínas plasmáticas

FARMACOCINÉTICA

Fármacos y metabolitos

Cirrosis: ↓ metabolismo↑ biodisponibilidad oral

Tipos de afectación hepática:

- Aguda: ↓ capacidad metabólica

- Crónica (sin cirrosis): no se altera la eliminación

- Cirrosis: ↓ depuración intrínseca

colaterales portosistémicas

Ácido ValproicoCeftriaxonaClaritromicinaClindamicinaClometiazolDiazepamFenitoínaLabetalolLorazepam

LorazepamMetoprololMorfinaNitroglicerinaPrednisonaPropranololRifampicinaVerapamilo

Fármacos que se metabolizan a nivel hepático:

2.- Características de la IH↓ Cantidad y/o actividad hepatocito

↓ Masa celular

↓ Flujo sanguíneo

Derivaciones portosistémicas

Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y ↓ α1- glucoproteína ácida

Obstrucción biliar

Alteración de función renal

3.- Efectos de la IH en la farmacocinética

Absorción

Distribución

Metabolismo

Eliminación

1.- Absorción

CN: Efecto de 1r paso antes de llegar a circulación sistémica

↓ en pacientes con IH

Cirrosis: absorción alteradaretraso vaciamiento gástrico retraso absorción

¡¡ ATENCIÓN: ↑ ↑ en formas orales retardadas!!

2.- Distribución

CN: fármaco libre entra y sale de tejidos

Cirrosis: ↓ síntesis de proteínas plasmáticas↑ bilirrubina (impide unión fármaco-proteína)

↓ unión a proteínas plasmáticas

Edema: ↑ Vd hidrófilos Hay que ↑ dosis de carga

BETALACTÁMICOS

3.- Eliminacióna. Metabolismo:

↓ masa celular hepática↓ actividad enzimática↓ toma O2 y fármacos a través del endotelio

↓ aclaramiento↑ semivida de eliminación

ATRACURIO y PROPOFOL

metabolismo extrahepático

3.- Eliminación

b. Excreción biliar:

Sólo afectada en colelitiasis de origen hepático

↓ formación o secreción de bilis

↓ aclaramiento si se eliminan por esta vía

RIFAMPICINA, DOXORUBICINA, VINCRISTINA

3.- Eliminación

c. Excreción renal:

Síndrome hepatorenal ↓ CL de los excretados por riñón

sobreestimación del cálculo de CLcr

FLUCONAZOL, LITIO

4.- Aclaramiento hepático (CLH)Aclaramiento (CL) total: CLH +CLR

CLH = QH EH

QH = flujo de sangre hepáticoEH = tasa de extracción hepática QH

CL intrínseco fármaco libre Fracción fármaco libre

Eficiencia del hígado para eliminar fármacos (tasa de extracción):

EH

Alta > 0,7

Baja < 0,3

Intermedia 0,3 - 0,7

Tasa de extracción alta (>0,7)

Fármacos con ↑ efecto primer paso ↓ Biodisponibilidad oralCLH ~ QH

IH:

↑ biodisponibilidad

↓ metabolismo

Recomendaciones:

↓ dosis inicial y de mantenimiento (v.oral)

↓ dosis mantenimiento (i.v)

↓ QH

desviaciones portosistémicas ↓ efecto primer paso

CLH = QH EH

CLOMETIAZOL 10% 100%

CARVEDILOL x 5

Tasa de extracción baja (< 0,3)

Fármacos con ↓ efecto primer paso BD oral >70%

CLH unión a proteínas plasmáticas

CLH intrínsecoElim de fc LIBRE

FENITOÍNA, NAPROXENO

Baja unión a proteínas (<0,9)

CLH: capacidad de hepatocito

Alta unión a proteínas (>0,9)↓ albúmina ↑ fracción libre sobredosificación

↓ dosis de mantenimiento i.v y v.o

Algunos ejemplos de unión a proteínas:unido libre

98% 2%96% 4%

80% 20%78% 22%

Fenitoína

X 2 fracción libre

Concentración DPH observadaConc. DPH ajustada= -----------------------------------------------

0,9 * ( -----------------------------) + 0,1VN albúmina (4,4 g/dl)Albúmina plasmática

Fórmula de Sheiner y Tozer

Aumenta el 10% la fracción libre

Ejemplo: paciente en tratamiento con fenitoína 100 mg/8h y niveles de 6 mg/l.La concentración de albúmina es de 2 g/dl.Niveles normales de fenitoína: 10-20 mg/l.

Conc. DPH ajustada= ----------------------------------------------- =6 mg/l

0,9 * ( -----------------------------) + 0,12 g/dl4,4 g/dl

= 11,8 mg/l

Fármaco Variación en CLH (%)↑ extracción hepáticaLidocaína -40Metoprolol -25Morfina -7Petidina -50Propranolol -62Verapamilo -50

↓ extracción hepáticaAmpicilina -16Atenolol +23Cloramfenicol -65Diazepam -53Furosemida -15Lorazepam +8Prednisona +9Warfarina 0

fármacos con tasa de extracción alta (>70%)

bromocriptina

buspirona (0,96)

ciclosporina (0,72)

cisaprida

clometiazol (0,9)

dinitrato de isosorbida (0,78)

fluvastatina (0,71)

imipramina

labetalol

levodopa

lovastatina (0,95)

metoprolol

midazolam

morfina (0,76)

nicardipino (0,82)nisoldipino (0,96)nitroglicerina (1)pentazocina (0,8)praziquantelpropranolol (0,75)sertralina (1)sumatriptan (0,82)tacrinatacrolimus (0,75) y sirolimusvenlafaxina (0,7)verapamilo (0,9)

fármacos con tasa de extracción baja (<30%) y alta unión a proteínas (>90%)

ceftriaxonaclaritromicinaclindamicinaclofibratoclorambuciloclordiazepóxidodiazepamfenitoínagemfibroziloglipizidalansoprazollorazepam

metadonamicofenolato de mofetilooxazepamprednisolonaprednisonarifampicinatamoxifenotolbutamidatrazodonazolpidem

fármacos con tasa de extracción baja (<30%) y baja unión a proteínas (<90%)

alprazolambromazepamcarbamazepinaciclofosfamidacitalopramclobazamdifenhidraminadoxiciclinaetosuximidafenobarbitalflunitrazepamfluoxetinaflurazepamfluvoxaminaisoniazida

lamotriginalevetiracetammetilprednisolonametoclopramidametronidazolnitrazepamparacetamolprednisonarisperidonateofilinatopiramatotriazolamzopiclona

Tasa de extracción intermedia (0,3 - 0,7):

Fármacos con biodisponibilidad > 40% desviaciones portosistémicas poco importantes

Cirrosis: ↓ Cl H

Recomendaciones:= dosis inicial (rango bajo)↓ dosis mantenimiento

5.- FarmacodinamiaReceptorAfinidad fc-receptorActividad intrínseca del receptor

- Encefalopatía morfina y benzodiazepinas

- Daños neurológicos antipsicóticos o clometiazol

- Fallo renal AINEs

- ↓ Efecto antagonistas β- adrenérgicos (PROPRANOLOL)

- Resistencia a diuréticos del asa (FUROSEMIDA, TORASEMIDA)

- ↑ Efectos neurológicos de las quinolonas

6.- Valoración de la función hepática

Child-PughA: leve no modificar

B: moderado ↓ 10-40%

C: grave ↓ > 50%

Indicador 1 punto 2 puntos 3 puntos

Bilirrubina sérica (mg/dl) <2 2-3 >3Albúmina sérica (g/dl) >3,5 2,8-3,5 <2,8Tiempo de protrombina (s>control) <4 4-6 >6Encefalopatía (grado) no 1-2 3-4Ascites no ligera moderada

5-6 puntos: grupo A (ligera), 7-9 puntos: grupo B (moderada), 10-15 puntos: grupo C (severa)

Escala MELD (“model for end-stage liver disease”)

predice mortalidad a los 3 meses en pacientes en lista de

espera para trasplante. Basado en:

Bilirrubina, creatinina, INR, causa de IH

Otros:↑ extracción (dependientes de flujo):

verde indocianina, galactosa, sorbitol

↓ extracción (dependientes de ez hepáticos):

antipirina, cafeína

14CO2 “en aire espirado” con eritromicina o cafeína

Recomendaciones:- ↑ tasa extracción: ↑ ↑ ↑ BD oral ↓ dosis- ↓ tasa extracción y ↑ unión proteínas: ajuste en base a

fracción libre- ↓ tasa extracción y ↓ unión proteínas: dosificación por

concentración total

A tener en cuenta:- ↓ CL renal- ↑ Volumen de distribución en fcs hidrofílicos ↑D carga- Precaución en Child-Pugh C

GRACIAS