Dr. Pedro Berraondo

Programa de Inmunología e Inmunoterapia

Centro de Investigación Médica Aplicada

El sistema inmune debe tomar dos decisiones frente a una

amenaza:

1) ¿Responder o no responder?

2) ¿Qué tipo de respuesta emplear?

La respuesta es determinada por el daño en el tejido.

Matzinger RP. Science. 2002 296:301-5.

Matzinger P, Kamala T. Nat Rev Immunol. 2011 11(3):221-30.

•Patrones expuestos en situación de peligro: zonas hidrófobas y ácidos nucléicos

•Dos tipos:

1) Patrones moleculares asociados a patógenos:

Lipopolisacarido, peptidoglicano, ácido lipoteicoico

ARN doble cadena y de cadena simple, motivos CpG

2) Patrones moleculares asociados a daño:

EDA, high-mobility group box 1, proteínas de choque térmico

ATP, ácido úrico,

•Receptores:

1) Unidos a membrana: Toll-like receptors

2) Citoplasmáticos: NOD-like receptors

Helicasas de ARN: RIG-I y MDA5

Guy B. Nat Rev Microbiol 2007;5:505-517.

CTLs B cells Macrophages NK

B cells Macrophages

Neutrophils

Myeloid suppresor cells

Eosinophils

Melero, I. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2014.

Biggs MJP et al. Interface. 2011.

Kershaw MH et al. Nature Reviews Cancer 2013;13:525-541

Yang M et al. Cancer Res 2007;67:5195-5200

Células tumorales: rojo Células estromales: verde

Margareta M et al. 2004 Nature Reviews Cancer 4, 839-849

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006) | doi:10.1038/nri1936

Bindea G et al. Immunity 2013;39:782-795

Erdag G et al. Cancer Research 2012;72:1070-1080

A) Variantes tumorales invisibles al SI

1) Alteración de la maquinaria de procesamiento de Ag

2) Sensibilidad reducida a los mecanismos efectores

3) Infiltración limitada de células antitumorales

B) Variantes tumorales que suprimen la respuesta inmune

4) Infiltración de células mieloides supresoras

y de células T reguladoras

5) Producción de factores inmunosupresores

CTLs

Membrana

Célula

tumoral

Vesícula

secretoria

Golgi

ER

Perdida

de antígeno

↓ LMP2/7

subunidades

del

proteasoma

↓ TAP

Perdida de β2

microglobulina

Perdida de

cadena

pesada

del

MHC

Adapted from Drake et al. Adv Immunol. 2006;90:51-81.

Transporte disminuido de

complejos MHC I-péptido

CTLs Tumor

IFNγ

Granzima B-

perforina

↓ receptor

IFNγ

↓ apoptosis:

↓ caspase 8

↑FLIP

↓ receptores de muerte

↑ receptores señuelos

Adapted from Zitvogel et al. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):715-27.

FasL

Mills KH et al. Nat Rev Immunol. 2004 Nov;4(11):841-55.

Zou W. Nat Rev Immunol. 2006 Apr;6(4):295-307.

Zou W. Nat Rev Immunol. 2006 Apr;6(4):295-307.

Macrófagos

asociados a tumor

Células dendríticas

asociadas a tumor

Células mieloides

supresoras

Gabrilovich DI et al. Nat Rev Immunol. 2009 Mar;9(3):162-74..

Gabrilovich DI et al. Nat Rev Immunol. 2009 Mar;9(3):162-74.

Mantovani A et al. Trends Immunol. 2002 Nov;23(11):549-55.

Tesone AJ et al. Front Immunol. 2013 Dec 10;4:435.

CTLs

NK

CD4+ T cell

MDSC

TAM

TADC

Treg

Monjazeb AM et al. Front Oncol. 2013 Jul 26;3:197.

Citoquinas, Enzimas y Moléculas co-inhibidoras

O`Garra A et al. Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):425-8.

Akhurst RJ et al. Nat Rev Drug Discov. 2012 Oct;11(10):790-811.

Rubtsov YP et al. Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):443-53. .

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Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVII Edición:2527-2530

• La inmunoterapia puede ser el siguiente avance en el tratamiento del cáncer.

• Debemos activar el sistema inmune innato y adaptativo; y frenar el sistema inmune supresor.

• El análisis del microambiente tumoral debe guiar la combinaciones de inmunoterapia y otros tratamientos tradicionales.