DR. IGNACIO RANGEL RODRÍGUEZ...Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus Importancia Primera...
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COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES MELLITUS ETIOPATOGENIA DR. IGNACIO RANGEL RODRÍGUEZ
Transcript of DR. IGNACIO RANGEL RODRÍGUEZ...Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus Importancia Primera...
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
DR IGNACIO RANGEL RODRIacuteGUEZ
La Diabetes Mellitus estaacute asociada con
complicaciones microvasculares y
macrovasculares graves
Retinopatiacutea no proliferativa
Proliferativa
Edema macular
glaucoma o cataratas
Nefropatiacutea Microalbumina
Macroalbumina
Ins Renal Terminal
Neuropatiacutea Perifeacuterica
Infecciones
Amputaciones
MICROVASCULARES MACROVASCULARES
Enfermedad
cerebrovascular
Enfermedad
de las
coronarias
Enfermedad
vascular
perifeacuterica
World Health OrganizationInternational Diabetes Federation 1999 Diabetes Care 2001 24 (Suppl 1)S5ndashS20
Neuropatiacutea autonoacutemica
Disfuncioacuten erectil
Complicaciones croacutenicas de la diabetes mellitus
Importancia
Primera causa de ceguera en el mundo
Es la principal causa de insuficiencia renal terminal
Causa aproximadamente el 50 de amputaciones
de miembros inferiores
Es junto con la cardiopatiacutea coronaria la principal causa de muerte
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
MICROANGIOPATIacuteA
RETINOPATIacuteA ( 90 a 20 de evolucioacuten )
NEFROPATIacuteA ( gt del 50 )
NEUROPATIacuteA ( La maacutes frecuente ) 60
Nathan D M Lon-Term Complications of Diabetes Mellitus N Engl J Med 1993328No 231676-1684
Las investigaciones han mostrado
que por cada 1 de reduccioacuten en
la Hb A 1-c (lt 70 )
Se reduce el riesgo cardiovascular en 14
Se disminuyen las complicaciones microvasculares en 37
La enfermedad vascular periferica se disminuye un 43
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
HIPERGLUCEMIA
(DCCT)
TRASTORNOS METABOacuteLICOS
TRASTORNOS VASCULARES
UKPDS Study Group Lancet 352837-53 1998
Ohkubo Y Diabetes Res Clin Prac 28103-17 1995
DCCT Study Group N Engl J Med 329977-86 1993
Tratamiento en Estudios Cliacutenicos Mayores
Convencional vs Intensivo
Antildeos
Tratamiento Convencional
Tratamiento Intensivo
DCCT Estudio Kumamoto 10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Antildeos
Hb
A1
c (
) 12
11
10
9
8
7
6
5
0 12 24 36 48 60 72
Meses
Hb
A1
c (
)9
8
7
60
0 3 6 9 12 15
Hb
A1
c(
)
UKPDS
DCCT Research Group N Engl J Med 1993329977-986
Ohkubo Y et al Diabetes Res Clin Pract 199528103-117
UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853
HbA1c
Retinopatiacutea
Nefropatiacutea
Neuropatiacutea
Enf
cardiovascular
DCCT
9 72
63
54
60
41
Kumamoto
9 7
69
70
Mejoriacutea
-
UKPDS
8 7
17-21
24-33
-
16
Tratamiento intensivo de la Diabetes
Reduce la incidencia de complicaciones
De acuerdo a la evidencia cliacutenica la Hiperglicemiatiene un rol criacutetico en la fisiopatologiacutea de lascomplicaciones microvasculares
Los datos indican que las ceacutelulas que no puedenregular la entrada de glucosa acumulan altaconcentracioacuten intracelular
endotelio glomeacuterulos ceacutelulas nerviosas
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
La Diabetes Mellitus estaacute asociada con
complicaciones microvasculares y
macrovasculares graves
Retinopatiacutea no proliferativa
Proliferativa
Edema macular
glaucoma o cataratas
Nefropatiacutea Microalbumina
Macroalbumina
Ins Renal Terminal
Neuropatiacutea Perifeacuterica
Infecciones
Amputaciones
MICROVASCULARES MACROVASCULARES
Enfermedad
cerebrovascular
Enfermedad
de las
coronarias
Enfermedad
vascular
perifeacuterica
World Health OrganizationInternational Diabetes Federation 1999 Diabetes Care 2001 24 (Suppl 1)S5ndashS20
Neuropatiacutea autonoacutemica
Disfuncioacuten erectil
Complicaciones croacutenicas de la diabetes mellitus
Importancia
Primera causa de ceguera en el mundo
Es la principal causa de insuficiencia renal terminal
Causa aproximadamente el 50 de amputaciones
de miembros inferiores
Es junto con la cardiopatiacutea coronaria la principal causa de muerte
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
MICROANGIOPATIacuteA
RETINOPATIacuteA ( 90 a 20 de evolucioacuten )
NEFROPATIacuteA ( gt del 50 )
NEUROPATIacuteA ( La maacutes frecuente ) 60
Nathan D M Lon-Term Complications of Diabetes Mellitus N Engl J Med 1993328No 231676-1684
Las investigaciones han mostrado
que por cada 1 de reduccioacuten en
la Hb A 1-c (lt 70 )
Se reduce el riesgo cardiovascular en 14
Se disminuyen las complicaciones microvasculares en 37
La enfermedad vascular periferica se disminuye un 43
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
HIPERGLUCEMIA
(DCCT)
TRASTORNOS METABOacuteLICOS
TRASTORNOS VASCULARES
UKPDS Study Group Lancet 352837-53 1998
Ohkubo Y Diabetes Res Clin Prac 28103-17 1995
DCCT Study Group N Engl J Med 329977-86 1993
Tratamiento en Estudios Cliacutenicos Mayores
Convencional vs Intensivo
Antildeos
Tratamiento Convencional
Tratamiento Intensivo
DCCT Estudio Kumamoto 10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Antildeos
Hb
A1
c (
) 12
11
10
9
8
7
6
5
0 12 24 36 48 60 72
Meses
Hb
A1
c (
)9
8
7
60
0 3 6 9 12 15
Hb
A1
c(
)
UKPDS
DCCT Research Group N Engl J Med 1993329977-986
Ohkubo Y et al Diabetes Res Clin Pract 199528103-117
UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853
HbA1c
Retinopatiacutea
Nefropatiacutea
Neuropatiacutea
Enf
cardiovascular
DCCT
9 72
63
54
60
41
Kumamoto
9 7
69
70
Mejoriacutea
-
UKPDS
8 7
17-21
24-33
-
16
Tratamiento intensivo de la Diabetes
Reduce la incidencia de complicaciones
De acuerdo a la evidencia cliacutenica la Hiperglicemiatiene un rol criacutetico en la fisiopatologiacutea de lascomplicaciones microvasculares
Los datos indican que las ceacutelulas que no puedenregular la entrada de glucosa acumulan altaconcentracioacuten intracelular
endotelio glomeacuterulos ceacutelulas nerviosas
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Complicaciones croacutenicas de la diabetes mellitus
Importancia
Primera causa de ceguera en el mundo
Es la principal causa de insuficiencia renal terminal
Causa aproximadamente el 50 de amputaciones
de miembros inferiores
Es junto con la cardiopatiacutea coronaria la principal causa de muerte
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
MICROANGIOPATIacuteA
RETINOPATIacuteA ( 90 a 20 de evolucioacuten )
NEFROPATIacuteA ( gt del 50 )
NEUROPATIacuteA ( La maacutes frecuente ) 60
Nathan D M Lon-Term Complications of Diabetes Mellitus N Engl J Med 1993328No 231676-1684
Las investigaciones han mostrado
que por cada 1 de reduccioacuten en
la Hb A 1-c (lt 70 )
Se reduce el riesgo cardiovascular en 14
Se disminuyen las complicaciones microvasculares en 37
La enfermedad vascular periferica se disminuye un 43
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
HIPERGLUCEMIA
(DCCT)
TRASTORNOS METABOacuteLICOS
TRASTORNOS VASCULARES
UKPDS Study Group Lancet 352837-53 1998
Ohkubo Y Diabetes Res Clin Prac 28103-17 1995
DCCT Study Group N Engl J Med 329977-86 1993
Tratamiento en Estudios Cliacutenicos Mayores
Convencional vs Intensivo
Antildeos
Tratamiento Convencional
Tratamiento Intensivo
DCCT Estudio Kumamoto 10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Antildeos
Hb
A1
c (
) 12
11
10
9
8
7
6
5
0 12 24 36 48 60 72
Meses
Hb
A1
c (
)9
8
7
60
0 3 6 9 12 15
Hb
A1
c(
)
UKPDS
DCCT Research Group N Engl J Med 1993329977-986
Ohkubo Y et al Diabetes Res Clin Pract 199528103-117
UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853
HbA1c
Retinopatiacutea
Nefropatiacutea
Neuropatiacutea
Enf
cardiovascular
DCCT
9 72
63
54
60
41
Kumamoto
9 7
69
70
Mejoriacutea
-
UKPDS
8 7
17-21
24-33
-
16
Tratamiento intensivo de la Diabetes
Reduce la incidencia de complicaciones
De acuerdo a la evidencia cliacutenica la Hiperglicemiatiene un rol criacutetico en la fisiopatologiacutea de lascomplicaciones microvasculares
Los datos indican que las ceacutelulas que no puedenregular la entrada de glucosa acumulan altaconcentracioacuten intracelular
endotelio glomeacuterulos ceacutelulas nerviosas
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
MICROANGIOPATIacuteA
RETINOPATIacuteA ( 90 a 20 de evolucioacuten )
NEFROPATIacuteA ( gt del 50 )
NEUROPATIacuteA ( La maacutes frecuente ) 60
Nathan D M Lon-Term Complications of Diabetes Mellitus N Engl J Med 1993328No 231676-1684
Las investigaciones han mostrado
que por cada 1 de reduccioacuten en
la Hb A 1-c (lt 70 )
Se reduce el riesgo cardiovascular en 14
Se disminuyen las complicaciones microvasculares en 37
La enfermedad vascular periferica se disminuye un 43
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
HIPERGLUCEMIA
(DCCT)
TRASTORNOS METABOacuteLICOS
TRASTORNOS VASCULARES
UKPDS Study Group Lancet 352837-53 1998
Ohkubo Y Diabetes Res Clin Prac 28103-17 1995
DCCT Study Group N Engl J Med 329977-86 1993
Tratamiento en Estudios Cliacutenicos Mayores
Convencional vs Intensivo
Antildeos
Tratamiento Convencional
Tratamiento Intensivo
DCCT Estudio Kumamoto 10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Antildeos
Hb
A1
c (
) 12
11
10
9
8
7
6
5
0 12 24 36 48 60 72
Meses
Hb
A1
c (
)9
8
7
60
0 3 6 9 12 15
Hb
A1
c(
)
UKPDS
DCCT Research Group N Engl J Med 1993329977-986
Ohkubo Y et al Diabetes Res Clin Pract 199528103-117
UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853
HbA1c
Retinopatiacutea
Nefropatiacutea
Neuropatiacutea
Enf
cardiovascular
DCCT
9 72
63
54
60
41
Kumamoto
9 7
69
70
Mejoriacutea
-
UKPDS
8 7
17-21
24-33
-
16
Tratamiento intensivo de la Diabetes
Reduce la incidencia de complicaciones
De acuerdo a la evidencia cliacutenica la Hiperglicemiatiene un rol criacutetico en la fisiopatologiacutea de lascomplicaciones microvasculares
Los datos indican que las ceacutelulas que no puedenregular la entrada de glucosa acumulan altaconcentracioacuten intracelular
endotelio glomeacuterulos ceacutelulas nerviosas
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Las investigaciones han mostrado
que por cada 1 de reduccioacuten en
la Hb A 1-c (lt 70 )
Se reduce el riesgo cardiovascular en 14
Se disminuyen las complicaciones microvasculares en 37
La enfermedad vascular periferica se disminuye un 43
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
HIPERGLUCEMIA
(DCCT)
TRASTORNOS METABOacuteLICOS
TRASTORNOS VASCULARES
UKPDS Study Group Lancet 352837-53 1998
Ohkubo Y Diabetes Res Clin Prac 28103-17 1995
DCCT Study Group N Engl J Med 329977-86 1993
Tratamiento en Estudios Cliacutenicos Mayores
Convencional vs Intensivo
Antildeos
Tratamiento Convencional
Tratamiento Intensivo
DCCT Estudio Kumamoto 10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Antildeos
Hb
A1
c (
) 12
11
10
9
8
7
6
5
0 12 24 36 48 60 72
Meses
Hb
A1
c (
)9
8
7
60
0 3 6 9 12 15
Hb
A1
c(
)
UKPDS
DCCT Research Group N Engl J Med 1993329977-986
Ohkubo Y et al Diabetes Res Clin Pract 199528103-117
UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853
HbA1c
Retinopatiacutea
Nefropatiacutea
Neuropatiacutea
Enf
cardiovascular
DCCT
9 72
63
54
60
41
Kumamoto
9 7
69
70
Mejoriacutea
-
UKPDS
8 7
17-21
24-33
-
16
Tratamiento intensivo de la Diabetes
Reduce la incidencia de complicaciones
De acuerdo a la evidencia cliacutenica la Hiperglicemiatiene un rol criacutetico en la fisiopatologiacutea de lascomplicaciones microvasculares
Los datos indican que las ceacutelulas que no puedenregular la entrada de glucosa acumulan altaconcentracioacuten intracelular
endotelio glomeacuterulos ceacutelulas nerviosas
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
HIPERGLUCEMIA
(DCCT)
TRASTORNOS METABOacuteLICOS
TRASTORNOS VASCULARES
UKPDS Study Group Lancet 352837-53 1998
Ohkubo Y Diabetes Res Clin Prac 28103-17 1995
DCCT Study Group N Engl J Med 329977-86 1993
Tratamiento en Estudios Cliacutenicos Mayores
Convencional vs Intensivo
Antildeos
Tratamiento Convencional
Tratamiento Intensivo
DCCT Estudio Kumamoto 10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Antildeos
Hb
A1
c (
) 12
11
10
9
8
7
6
5
0 12 24 36 48 60 72
Meses
Hb
A1
c (
)9
8
7
60
0 3 6 9 12 15
Hb
A1
c(
)
UKPDS
DCCT Research Group N Engl J Med 1993329977-986
Ohkubo Y et al Diabetes Res Clin Pract 199528103-117
UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853
HbA1c
Retinopatiacutea
Nefropatiacutea
Neuropatiacutea
Enf
cardiovascular
DCCT
9 72
63
54
60
41
Kumamoto
9 7
69
70
Mejoriacutea
-
UKPDS
8 7
17-21
24-33
-
16
Tratamiento intensivo de la Diabetes
Reduce la incidencia de complicaciones
De acuerdo a la evidencia cliacutenica la Hiperglicemiatiene un rol criacutetico en la fisiopatologiacutea de lascomplicaciones microvasculares
Los datos indican que las ceacutelulas que no puedenregular la entrada de glucosa acumulan altaconcentracioacuten intracelular
endotelio glomeacuterulos ceacutelulas nerviosas
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
UKPDS Study Group Lancet 352837-53 1998
Ohkubo Y Diabetes Res Clin Prac 28103-17 1995
DCCT Study Group N Engl J Med 329977-86 1993
Tratamiento en Estudios Cliacutenicos Mayores
Convencional vs Intensivo
Antildeos
Tratamiento Convencional
Tratamiento Intensivo
DCCT Estudio Kumamoto 10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Antildeos
Hb
A1
c (
) 12
11
10
9
8
7
6
5
0 12 24 36 48 60 72
Meses
Hb
A1
c (
)9
8
7
60
0 3 6 9 12 15
Hb
A1
c(
)
UKPDS
DCCT Research Group N Engl J Med 1993329977-986
Ohkubo Y et al Diabetes Res Clin Pract 199528103-117
UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853
HbA1c
Retinopatiacutea
Nefropatiacutea
Neuropatiacutea
Enf
cardiovascular
DCCT
9 72
63
54
60
41
Kumamoto
9 7
69
70
Mejoriacutea
-
UKPDS
8 7
17-21
24-33
-
16
Tratamiento intensivo de la Diabetes
Reduce la incidencia de complicaciones
De acuerdo a la evidencia cliacutenica la Hiperglicemiatiene un rol criacutetico en la fisiopatologiacutea de lascomplicaciones microvasculares
Los datos indican que las ceacutelulas que no puedenregular la entrada de glucosa acumulan altaconcentracioacuten intracelular
endotelio glomeacuterulos ceacutelulas nerviosas
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
DCCT Research Group N Engl J Med 1993329977-986
Ohkubo Y et al Diabetes Res Clin Pract 199528103-117
UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853
HbA1c
Retinopatiacutea
Nefropatiacutea
Neuropatiacutea
Enf
cardiovascular
DCCT
9 72
63
54
60
41
Kumamoto
9 7
69
70
Mejoriacutea
-
UKPDS
8 7
17-21
24-33
-
16
Tratamiento intensivo de la Diabetes
Reduce la incidencia de complicaciones
De acuerdo a la evidencia cliacutenica la Hiperglicemiatiene un rol criacutetico en la fisiopatologiacutea de lascomplicaciones microvasculares
Los datos indican que las ceacutelulas que no puedenregular la entrada de glucosa acumulan altaconcentracioacuten intracelular
endotelio glomeacuterulos ceacutelulas nerviosas
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
De acuerdo a la evidencia cliacutenica la Hiperglicemiatiene un rol criacutetico en la fisiopatologiacutea de lascomplicaciones microvasculares
Los datos indican que las ceacutelulas que no puedenregular la entrada de glucosa acumulan altaconcentracioacuten intracelular
endotelio glomeacuterulos ceacutelulas nerviosas
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Esta alta concentracioacuten intracelular resulta endantildeo microvascular mediante cuatro diferentesprocesos especiacuteficos de la diabetes que fueronsucesivamente descubiertos
(1) Activacioacuten del sistema Aldosa Reductasa paraformar polioles oacute polialcoholes inactivos(2) Aumento en la formacioacuten de productos finales de laglicacioacuten avanzada (AGE)(3) Activacioacuten de la proteiacutena Kinasa C (PKC)(4) Flujo incrementado de la viacutea de la hexosamina
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
ETIOPATOGENIA
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
HIPOacuteTESIS PROPUESTRAS PARA EXPLICAR LOS
EFECTOS ADVERSOS DE LA HIPERGLUCEMIA
1- VIA FORMACIOacuteN DE POLIOLES 3- ACTIVACIOacuteN DAG-PKC (Isoformas)
2- PRODUCTOS FINALES DE LA
GLICACIOacuteN AVANZADA ( AGEacutes) 4- VIA DE LA HEXOSAMINA
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
1 Viacutea del poliol
Ha sido extensivamente estudiada en ceacutelulas nerviosasdel diabeacutetico y tambieacuten estaacute presente en ceacutelulasendoteliales
Muchas ceacutelulas contienen aldosareductasa una enzimaque convierte aldehiacutedos toacutexicos en sus respectivosalcoholes (viacutea del poliol)
Aldosareductasa presenta una baja afinidad por laglucosa a concentraciones normales en el caso dehiperglicemia intracelular esta viacutea cuenta hasta por untercio del flujo de glucosa convirtiendo glucosa ensorbitol
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Aldehiacutedostoacutexicos
ROS
NADPH NADP+
GSHGSSG
SDH
NAD+ NADH
FructosaSorbitol
Alcoholes inactivos
Incrementoglucosa
Aldosa reductasa
Glutatioacutenreductasa
Oxidada Reducida
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
exceso en sorbitol originalmente se pensoacute como causa dedantildeo osmoacutetico en cambio datos maacutes recientes sugierenque el verdadero responsable es el consumo de NADPHque se utiliza durante la reduccioacuten de la glucosa
NADPH es requerido para regenerar glutatioacuten reducido(GSH) es un tiol que desintoxica las especies de oxiacutegenoreactivo el consumo de NADPH detiene la eliminacioacutenperjudicial de los radicales libres
1 Viacutea del poliol (Continuacioacuten)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
La formacioacuten de proteiacutenas irreversiblemente glicadas llamadas(AGEs) tambieacuten ocasiona dantildeo microvascular en diabetes
Cuando estaacute presente en concentraciones elevadas
La glucosa puede reaccionar en una forma reversible con grupos amino de proteiacutenas para formar un intermediarioinestable una base Schiff
Posteriormente sufre una redistribucioacuten interna para formaruna proteiacutena glicosilada maacutes estable tambieacuten conocido comoun producto de glicacioacuten temprano (producto Amadori) comola hemoglobina A1c
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Productos de glicacioacuten temprana pueden sufrir series adicionales de reacciones quiacutemicas y reorganizacioacuten que con frecuencia envuelven la formacioacuten de intermediarios de cabonilo reactivo lo que conlleva a la formacioacuten irreversible de AGE
2 Formacioacuten de productos finales de
glicacioacuten (AGEs)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
+ H C O H C N H C N
D-glucosa
3-Deoxiglicosona
Producto Amadori
Dicarbonilos reactivos
MetilglioxalGlioxal
Base de Schiff
G3P
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3C H2OH
H C OH H C OH C O
HO C H HO C H HO C H
H C OH H C OH H C OH
H C OH H C OH H C OH
H H
H C O H C O
H C O H C O
HC O
C O
C H2
HC OH
HC OH
Proteiacutena Proteiacutena Proteiacutena
Hemoglobina A1cHemoglobina A
Proteiacutena
AGE
Proteiacutena
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
AGE dantildea la microvasculatura
A traveacutes de 3 viacuteas principales
(1) Formacioacuten de AGEacutes intracelular por proteiacutenas implicadas enla transcripcioacuten alteran la expresioacuten geneacutetica endotelial
(2) El irreversible acoplamiento de los AGEacutes adheridos a lasproteinas de la matriz esxtracelular causan engrosamiento yrigidez vascular
(3) La unioacuten de AGEacutes extracelulares a sus receptores AGE(RAGE) en macroacutefagos y endotelio desencadena cascadas derespuesta inflamatoria reguladas por NF-κB resultando endisfuncioacuten vascular
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
receptor
AGEGlucosa
Factores de
crecimiento y
citoquinas
receptor
AGE
Glucosa
Matriz
Ceacutelula endotelial
Integrinas
Glicacioacuten de proteiacutenas intracelular
Precursores AGEacutes
Transductores intracelulares
Transcripcioacuten
Proteiacutenas
Factores de transcripcioacuten
ADN
ARN
mARN Macroacutefagos
ceacutelula mesangial
Proteiacutenas
plasmaacuteticas
AGE
ROS
NF - КB
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
3 Formacioacuten de DAG
Formacioacuten de bicarbonilo proveniente de la auto-oxidacioacuten directa de glucosa tambieacuten contribuye a laformacioacuten de AGE
Hiperglicemia endotelial intracelular estimula glicosis ycon ello un incremento en la siacutentesis de novo deldiacilglicerol (DAG) a partir del gliceraldehiacutedo-3-fosfato elcual es un metabolito intermedio de la glicolisis
El DAG ya formado activa varias isoformas de proteiacutenaKinasa C (PKC) que estaacuten presentes en estas ceacutelulas
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
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1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Hiperglucemia
DAG
PKC( β- y δ- isoformas)
Fibrinoacutelisis
ROS
Anormalidades en flujo
sanguiacuteneo
Permeabilidad vascular
Angiogeacutenesis
Oclusioacuten capilar
Oclusioacuten capilar
Expresioacuten geacutenica proinflamatoria
Efectos muacuteltiples
eNOS VEGFTGF- β
ColaacutegenoFibronectina
PAI-1 NF-κB NAD(P)H oxidasasET-1
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
4 Viacutea de la hexosamina
Incremento en la derivacioacuten de la glucosa a traveacutes de la viacutea de la hexosamina por medio del desviacuteo del intermediario glicoliacutetico fructosa-6-fosfato tambieacuten es sugerido que asume un rol en enfermedades microvasculares
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
La viacutea de la hexosamina contribuyea resistencia a la insulinaproducir sustratos que cuando son
covalentemente vinculados a factores detranscripcioacuten estimulan la expresioacuten deproteiacutenas tal como el factor transformador decrecimiento y el inhibidor del activador delplasminoacutegeno que aumentan el dantildeomicrovascular
4 Viacutea de la hexosamina
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
Ciclo Glicoliacutetico
Glucosa Gluc-6-P Fruct-6-P
GFAT
Glucosamina-6-P
UDPGIcNAc
OGT
mARN
PA-1
TGF-β1
GlucosaGin
Glu
AZA
oacute AS-GFAT
Nuacutecleos
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Evidencia reciente sugiere que el incremento de flujo a traveacutes de estas 4 viacuteas es causado por un factor comuacuten
Sobreproduccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno(ROS) generadas por la sobreactividad de lasmitocondrias a causa del incremento en el flujo de glucosa a traveacutes del ciclo del Acido Tricarboxilico ( ciclode krebs
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
2) disfuncioacuten en ceacutelula endotelial
3) peacuterdida de ceacutelulas endoteliales y
4) oclusioacuten
Los efectos finales de estos cambios en la microvasculaturason
1) un incremento en la acumulacioacuten de proteiacutenas en lasparedes vasculares
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Como se acumulan los ROS
La Hiperglicemia ocasiona sobreactividad de lamitochondria lo que conduce al estreacutes oxidative
En particular se produce un incremento en donadores deelectrones por la glucolisis oxidativa del ciclo del aacutecidotricarboxilo
incrementa el potencial de la membrana mitocondrialmediante el bombeo de proteiacutenas a traveacutes de la membranamitocondrial interna
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
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1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association Inc
I III
II
IV
e-
e-
e-
e-
H+ H+ H+ H+H+
Gradiente genera H+ Gradiente colapsa H+
H2O
O2
H2+O2
NAD+NADH+H+
Cyt c
Q middot
O2 O2mdash
Calor
ADP+PiATPMn-SOD
Fumarato
Succinato
ATP
sintasaUCP
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
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GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
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1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Este incremento en el potencial prolonga la vida media del superoacutexido generado por enzimas y por tanto se incrementa la conversioacuten de O2 en O2- (superoacutexido)
Estos aumentos en especies reactivas de oxiacutegeno conducen
a la inhibicioacuten de la enzima glicoliacutetica gliceraldehiacutedo-3-fosfato-deshidrogenasa (GADPH)
Esta inhibicioacuten resulta en un incremento en metabolitosascendentes que ahora pueden ser preferencialmentedesviados en las 4 viacuteas mecaacutenicas
INCREMENTO EN ROS
FACTOR COMUN EN LAS 4 VIAS METABOacuteLICAS
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
DHAP a ndash glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
glucosamina ndash 6 - P
NADPH NADP+ NAD+ NADH
UDP - GLcNAcGAFT
gln glu
AGEsMetilglioxal
Sorbitol Fructosa
Glucosa ndash 6 - P
Fructosa ndash 6 - P
Glucosa
Gliceraldehiacutedo ndash 3 P
NAD+
NADH
GAPDH PARP
O2 mdash
13 Difosfoglicerato
Viacutea del poliol
Viacutea de la hexosamina
Viacutea de la proteiacutena quinasa C
Viacutea AGE
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
wwwmedscapecom Fuente Diabetes copy 2005 American Diabetes Association IncMedscapereg
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
GAPDH
ROSIncrementada
NA ADPR
GAPDH
Nuacutecleo
Mitocondria
GLUCOSAIncrementada
PARP
(activo)
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1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
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ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
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ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
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Na+ K+ ATPasaMioinositol
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Patologiacutea
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Segmentaria
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muscular
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Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
1er Cambio estructural
en la diabetes mellitus
Grosor normal
Engrosamiento de la
membrana basal
Capilares y extracapilares
Componentes de la
Membrana basal
Microfilamentos de
Colaacutegena tipoI III 1VV
Glucoproteinas tipo
Fibronectina
Laminina
Entactina
Proteoglicanos
Heparan
Coindritina
dermatan
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
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MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
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ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
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diabetes Medicine 43(1) 26-32
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muscular
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Temperatura
Dolor
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Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
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Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Peacuterdida de los
pericitos
Engrosamiento de
La membrana basal
Disfuncioacuten de la
Ceacutelula endotelial
1- flujo
2- permeabilidad
Vasos normales
Aumento de las ceacutelulas endoteliales
microaneurismas
Oclusioacuten capilar Hemorragia exudados
Areas de hipoxia
fibrosis
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
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RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
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ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
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ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
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Fructosa
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Patologiacutea
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Desmielinizacioacuten
Segmentaria
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diabetes Medicine 43(1) 26-32
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Control
muscular
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propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
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Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
COMPLICACIONES CROacuteNICAS DE LA
DIABETES MELLITUS
RETINOPATIacuteA
GLAUCOMA
CATARATA
MACULOPATIacuteA
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
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diabetes Medicine 43(1) 26-32
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Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
PREVENCIOacuteN DE LA CEGUERA EN LA
RETINOPATIA DIABEacuteTICA
EPIDEMIOLOGIA DE LA
RETINOPATIA DIABTEICA
La diabetes es la segunda causa de
ceguera legal en EEUU y la
principal causa de ceguera en
personas de 25 a 74 antildeos de
edad
En Meacutexico es la principal
causa de ceguera
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
Tesfaye S (2015) Neuropathy in
diabetes Medicine 43(1) 26-32
doi101016jmpmed201410013
Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
Russell J W amp Zilliox L A (2014) Diabetic Neuropathies CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology 20 1226-
1240 doi10121201con000045588429545d2
Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Vasos normales
Mesangio
Anormalidades bioquiacutemicas en las ceacutelulas vasculares renales
Alteraciones y engrosamiento de la membrana basal y el mesangio
Expansioacuten del mesangio
Disminucioacuten del espacio de filtracioacuten
Peacuterdida de las ceacutelulas endoteliales
Fibrosis
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
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Dolor
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Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Morfologiacutea
Engrosamiento de la
Membrana basal
Aumento en el
Volumen mesangial
Glomeruloesclerosis
Intercapilar
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
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diabetes Medicine 43(1) 26-32
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Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
Dolor
Temperatura
dolor
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Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Causas principales de la
insuficiencia renal
29
Poliquistosis renal
123
Glomenulonefritis
186
Otras causas
23
Hipertensioacuten
arterial
432
Diabetes
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
Microalbuminuria 30-300 mg24 hrs oacute 20-200
ugrmin
ETAPA III
Siacutendrome nefroacutetico
ETAPA IV
Insufuciencia renal croacutenica
ETPA V
Enfermedad renal terminal
Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
Sorbitol deshidrogenasa
Fructosa
NADPH NADP NAD+ NADH
Na+ K+ ATPasaMioinositol
Neuropatiacutea Diabeacutetica
Patologiacutea
Dantildeo Axonal
Desmielinizacioacuten
Segmentaria
Hipoacutetesis Vascular
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diabetes Medicine 43(1) 26-32
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Control
muscular
Tacto vibracioacuten
propiocepcioacuten
Temperatura
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Temperatura
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Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
(Brownlee 2001)
Fisiopatologiacutea
bull Hiperglicemia y deficiencia de insulina
bull Hiperfiltracioacuten
bull Hipertrofia glomerular
bull Hipertensioacuten glomerular
bull Aumento en la siacutentesis de colaacutegena tipo IV y fibronectina
bull Disminucioacuten en la siacutentesis de heparaacuten sulfato
bull Glicosilacioacuten no enzimaacutetica de proteiacutenas
Etapas
ETAPA I
Nefropatiacutea incipiente hiperfiltracioacuten
ETAPAII
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ugrmin
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Glucosa
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ROS
ROS
Glucosa
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Vascular
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Etapas
ETAPA I
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ETAPAII
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ugrmin
ETAPA III
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ETAPA IV
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ETPA V
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Glucosa
Aldosa reductasa
Sorbitol
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Diabetes Mellitus
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ROS
ROS
Glucosa
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Nefropatiacutea
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Glucosa
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Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
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Celular
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Celular
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ROS
ROS
Glucosa
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Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
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Dolor
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ROS
Glucosa
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Vascular
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Dolor
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Estres
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Celular
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Celular
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ROS
ROS
Glucosa
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Nefropatiacutea
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Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
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Temperatura
Dolor
Temperatura
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Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
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Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
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Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
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Control
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Temperatura
Dolor
Temperatura
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Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
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Formacioacuten de AGEacuteS
Dantildeo
Celular
Viacutea de la
Hexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatiacutea Perifeacuterca y Autonoacutemica
Nefropatiacutea
Retinopatiacutea
Dantildeo
Vascular
Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
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Viacuteas comunes de las Complicaciones de la
Diabetes Mellitus
Estres
Oxidativo
Disfuncioacuten
Celular
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ROS
ROS
Glucosa
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Retinopatiacutea
Dantildeo
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Diferentes Complicaciones (ojos Rintildeones nervios vasos sanguiacuteneso) aparecen a causa de un nuacutemero de sitios alterados perturbando la capacidad limitada de las viacuteas metaboacutelicas
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