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DOSIER DE PRESENTACIÓN

Servet (División de Grupo Asís Biomedia S.L.)Centro Empresarial El Trovador, planta 8, oficina I

Plaza Antonio Beltrán Martínez, 1 • 50002 Zaragoza (España) Tel.: +34 976 461 480 • Fax: +34 976 423 000 • www.grupoasis.com

La editorial Servet, perteneciente a Grupo Asís, se ha convertido en una de las editoria-les de referencia en el sector veterinario a nivel mundial. Más de 15 años de experiencia en edición de contenidos veterinarios avalan su trabajo. Con una gran difusión nacional e internacional, las obras de su catálogo pueden encontrarse en multitud de países y ya han sido traducidas a más de ocho idiomas entre los que se encuentran el inglés, francés, por-tugués, alemán, italiano, turco, japonés y ruso.

Su sello de identidad es un gran equipo multidisciplinar compuesto por doctores, licencia-dos en veterinaria y bellas artes y diseñadores especializados y con un gran conocimien-to del medio en el que desarrollan su labor. Cada título se somete a un trabajo técnico y exhaustivo de revisiones, verificaciones y análisis que permite crear obras con un diseño único y un excelente contenido.

Servet trabaja con los autores nacionales e internacionales más prestigiosos para incor-porar a su catálogo los temas más demandados por el veterinario. Además de obras pro-pias también elabora libros para empresas y entre sus clientes figuran las principales multinacionales del sector.

La fuerza editorial de Grupo Asís

AUTOR: Lorenzo Fraile.

FORMATO:17 x 24 cm.

NÚMERO DE PÁGINAS: 168.

NÚMERO DE IMÁGENES: 85.

ENCUADERNACIÓN: tapa dura.PVP

50 €

En este libro sobre antibioterapia práctica en la especie porcina,

el autor presenta, de forma práctica y desde una perspectiva

actualizada, los aspectos más importantes que un veterinario clínico

debería tener en cuenta para diseñar tratamientos antimicrobianos

adecuados en cerdos.

Esta revisión de los conocimientos actuales en farmacología se

acompaña de casos clínicos reales resueltos por el autor, siempre

bajo la premisa de que el uso prudente de los antibióticos es

esencial para prevenir la aparición de resistencias.

Antibioterapia en porcinoEnfoque práctico

Antibioterapia en porcino. Enfoque práctico

Presentación de la obra

En este libro sobre antibioterapia práctica en porcino, he intentado presentar, de forma visual y práctica y desde una perspectiva actualizada, los aspectos más importantes que un veterinario clínico debería tener en cuenta a la hora de diseñar tratamientos antimicro-bianos para el ganado porcino. Esta obra es por tanto una revisión de los conocimientos actuales en farmacología, que se apoya en casos clínicos reales.

He elaborado este libro pensando en todos los profesionales veterinarios que se dedican a la práctica clínica, con el objetivo de proporcionarles una herramienta de referencia útil en su trabajo diario. Además, los contenidos están estructurados de tal forma que permitan a los veterinarios clínicos reflexionar sobre las razones por las que se debería administrar o no un tratamiento farmacológico concreto y autoevaluar su trabajo.

Espero de todo corazón que este libro os resulte útil como herramienta de formación en vuestra práctica diaria.

Lorenzo Fraile


El autor

Lorenzo FraileLicenciado en Veterinaria en 1992 por la Universidad de Zaragoza, España.

Doctorado en Farmacología Veterinaria en 1996 por la Universidad de Zaragoza.

Clínico porcino en Cargill, S.A., de noviembre de 1996 a abril de 1997 y para la empresa Picber, S.A., de mayo de 1997 a septiembre de 2004. Esta empresa produce 150.000 cer-dos al año en un sistema de producción integrada en Lleida, España.

Perteneció al Comité de Medicamentos Veterinarios (Committee for Veterinary Medicinal Products, CVMP) durante tres años (2005-2007) como miembro cooptado especialista en veterinaria porcina y avícola. Este comité se encarga de la evaluación de medicamentos y vacunas para uso veterinario a nivel europeo. También fue miembro del Scientific Advi-sory Group on Antimicrobials (SAGAM) durante dos años (2006-2007).

De octubre de 2004 a octubre de 2010 fue investigador sénior en el Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA), situado en Barcelona. Desde 2005 enseña terapéutica diseño de ensayos clínicos en el máster sobre sanidad y producción porcina y desde octubre de 2010 es profesor agregado en la Universidad de Lleida.

Es autor de 71 artículos en revistas con revisión externa por especialistas y 130 comuni-caciones para conferencias nacionales e internacionales. También ha participado como ponente en distintos congresos veterinarios.

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Entrevista al autor. 1

Nota de prensa.

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Índice de contenidos

1. Introducción

Conceptos generales

Farmacocinética (PK)Parámetros farmacocinéticosFarmacocinética a nivel de poblaciónFactores que pueden modificar la farmacocinética

Farmacodinamia (PD)Parámetros farmacodinámicosEfecto postantibiótico (PAE) y efecto de desarrollo de actividad leucocitaria postantibiótico (PALE)

Utilidad de los modelos PK-PD. Establecimiento de la pauta posológica. Clasificación de los antimicrobianos. Aspectos prácticos de la pauta posológica

Modelos PK/PDEstablecimiento de la pauta posológicaClasificación de los antimicrobianosAspectos prácticos de la pauta posológica

Resistencia a los antimicrobianos. Puntos de corte clínico y microbiológico

Definir las resistencias a los antimicrobianos

2. Tratamiento de las enfermedades respiratorias

Conceptos generalesAparato respiratorio

Penetración del antibiótico en el lugar de acción

Enfermedades respiratorias agudasDescripción del caso clínico en ganado porcinoTratamiento inicialRevisión crítica del tratamiento

Revisión crítica de la aplicación de antimicrobianos en el tratamiento

Enfermedades respiratorias crónicasDescripción del cuadro clínicoEstudios complementarios realizadosDiagnóstico definitivoDescripción breve del complejo respiratorio porcinoRevisión crítica del tratamiento

3. Tratamiento de las enfermedades digestivas

Conceptos generalesTracto digestivoPenetración del antibiótico en el lugar de acción

Tratamiento de enfermedades agudas que afectan el intestino delgado

Descripción del cuadro clínicoDiagnóstico presuntivoTratamiento inicialPlanteamiento terapéutico

Tratamiento de enfermedades que afectan la parte distal del intestino delgado y el intestino grueso

Descripción del cuadro clínicoDiagnóstico diferencialTratamiento inicialPlanteamiento terapéuticoAdministración oralVía parenteral

4. Tratamiento de la meningitis y de las infecciones cutáneas

Conceptos generalesPenetración del antibiótico en el lugar de acción

Tratamiento de la meningitisDescripción del caso clínico en ganado porcinoDiagnóstico presuntivoDescripción breve de la meningitis estreptocócicaTratamiento inicialPlanteamiento terapéutico

Tratamiento de infecciones cutáneasDescripción del caso clínico en ganado porcinoDiagnóstico presuntivoTratamiento inicialPlanteamiento terapéutico

5. Tratamiento del síndrome mastitis-metritis-agalaxia en cerdas

Conceptos generalesMastitis, metritis y agalaxia en cerdas: un síndrome complejoPenetración del antibiótico en el lugar de acción

Tratamiento del MMA en cerdasDescripción del caso clínico en ganado porcinoRevisión crítica del tratamiento

6. Bibliografía

3Tratamiento de las enfermedades digestivas

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Conceptos generales

Tracto digestivo


La terapéutica de los trastornos gastrointesti-nales debe centrarse en localizar la enfermedad en un segmento del tracto digestivo y determi-nar la causa. Posteriormente, se puede diseñar el plan terapéutico específico para solucionar cada cuadro clínico. No es el objetivo de este libro describir todas las patologías que pue-den afectar al tracto digestivo. De hecho, solo se van a abordar enfermedades en las que los microorganismos son determinantes en su pato-genia. En este caso, los antimicrobianos pueden estar indicados en el tratamiento y será preciso diseñar la pauta posológica más adecuada para resolver cada cuadro clínico (Merck, 1991).

Las enfermedades gastrointestinales producidas por microorganismos suelen causar diarrea a tra-vés de varios mecanismos que conviene cono-cer para entenderlas, diagnosticarlas y tratarlas. Los mecanismos fisiopatológicos que producen diarrea son el aumento de la permeabilidad, la hipersecreción y la ósmosis. La hipermotilidad es muchas veces un fenómeno secundario.

AUMENTO DE LA PERMEABILIDADEn los animales sanos se produce un paso conti-nuo de agua y electrolitos a través de la mucosa intestinal. El flujo secretorio (de la sangre a los intestinos) y el flujo de absorción (de los intesti-nos a la sangre) ocurren simultáneamente. En un animal clínicamente normal, los flujos de absor-ción exceden los de secreción, dando lugar a

una absorción neta. La inflamación del intestino puede acompañarse de un aumento del “tamaño de los poros” en la membrana mucosa, lo que permite un aumento del flujo a través de esta membrana (“escape”) a lo largo del gradiente de presión desde la sangre hasta la luz intestinal. Si la cantidad exudada excede la capacidad de absorción de los intestinos, se produce diarrea. El tamaño del material que escapa a través de la mucosa varía dependiendo de la magnitud del aumento de tamaño del poro. Unos aumen-tos muy significativos en el tamaño del poro permitirán que se exuden proteínas plasmáticas, dando como resultado enteropatías con pérdida de proteínas (p. ej., paratuberculosis del ganado bovino) (Blood y Radostits, 1992).

HIPERSECRECIÓNLa hipersecreción se define como un flujo intes-tinal neto de salida de líquidos y electrólitos, que ocurre independientemente de los cambios en la permeabilidad, capacidad de absorción o gradientes osmóticos generados exógenamente. La colibacilosis enterotóxica es un ejemplo de enfermedad diarreica que provoca una hiperse-creción intestinal. Esta bacteria produce unas enterotoxinas que estimulan el epitelio intes-tinal para secretar más líquidos que los que se pueden absorber en el intestino. En este caso, el epitelio permanece intacto, lo mismo que sus capacidades digestivas y de absorción. El líqui-do secretado es alcalino, isotónico y está libre


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La administración de fluidos endovenosos y de soluciones rehidratantes por vía oral son medidas terapéuticas imprescindibles en el tra-tamiento de muchas de estas enfermedades. Sin embargo, la administración de antibióticos para tratar enfermedades infecciosas que afectan el intestino (sobre todo el intestino delgado) ha sido objeto de controversia (Constable, 2004). En este libro de antibioterapia práctica se des-cribirán varios casos clínicos de enfermedades digestivas que afectan tanto el intestino delgado como el intestino grueso en cerdos. En efecto, hay tres regiones principales de importancia clínica: el intestino delgado superior y medio (duodeno y yeyuno) para las infecciones por Escherichia coli (EC), el intestino delgado infe-rior (íleon) para las infecciones por Lawsonia intracellularis (LI) y el intestino grueso (colon) para las infecciones por Brachyspira hyody-senteriae (BH) y Brachyspira pilosicoli (BP). Además, se analizará la terapia antimicrobiana más adecuada en función del objetivo terapéu-tico que se pretenda obtener. Este objetivo varía desde la prevención hasta al tratamiento de la enfermedad en los animales afectados, e incluso la erradicación de la enfermedad.

Penetración del antibiótico en el lugar de acciónEn el capítulo de introducción hemos visto que la farmacocinética nos permite predecir la con-centración en sangre o plasma de un fármaco tras su administración, pero no permite conocer las concentraciones que existen en el resto de tejidos del organismo en los mismos tiempos cinéticos, a no ser que se realice, en paralelo, una toma de muestras a nivel de tejidos. Cuando se plantea el tratamiento de una infección en el tracto digestivo, es indispensable saber dónde exactamente se encuentra el patógeno (intes-tino delgado o grueso) y qué concentraciones se alcanzan en cada segmento del intestino.

de exudados. El hecho de que el epitelio esté intacto es beneficioso para el animal porque la administración oral de un líquido que contenga glucosa, aminoácidos y sodio producirá una absorción aun en presencia de hipersecreción (Fairbrother, 2005).

DIARREA OSMÓTICALa diarrea osmótica se produce cuando una absorción inadecuada da lugar a una colec-ción de solutos en la luz intestinal, lo que causa retención de agua por su actividad osmótica. Se observa en cualquier trastorno que dé lugar a una absorción o digestión deficiente de nutrien-tes. La absorción deficiente es el fracaso de la digestión y absorción debido a alguna lesión producida en los enterocitos. Varios virus epi-teliotropos como los coronavirus y los rotavirus infectan y destruyen los enterocitos. Los dife-rentes tipos de virus son capaces de infectar los enterocitos en diferentes estados de maduración (de las criptas al extremo de las vellosidades). La regeneración del epitelio requerirá más tiem-po después de una infección por parvovirus (afecta a los enterocitos desde la cripta hasta el extremo) que en una infección por virus que solo afecta a enterocitos maduros en el extremo de las vellosidades intestinales (coronavirus y rotavirus). Cualquier defecto en la capacidad de absorción, como un trastorno inflamatorio difuso (p. ej., enteritis eosinofílica) o una afec-ción neoplásica (linfosarcoma), puede causar una deficiencia en la absorción intestinal.

Las enfermedades infecciosas que afectan el intestino delgado en especies de interés vete-rinario tienen mucha relevancia por los eleva-dos costes económicos que conllevan debido a su alta prevalencia. Estos costes se derivan del incremento de la mortalidad y del empeora-miento en los parámetros zootécnicos en espe-cies de abasto (Constable, 2004).

3

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TraTamienTo de las enfermedades digesTivas

Hay muy poca información disponible sobre las concentraciones de antibiótico alcanzadas en los intestinos. Sin embargo, existe información sobre las concentraciones en el contenido fecal o del colon, ya que ahora se necesitan estos datos con fines regulatorios, para la evaluación de riesgos ambientales, el establecimiento de límites máxi-mos de residuos microbiológicos y, más recien-temente, para la integración PK/PD con el fin de determinar su eficacia. Se hará una revisión de la concentración de antibiótico que se puede alcan-zar según la vía de administración (oral frente a parenteral) en los tejidos diana.

ADMINISTRACIÓN POR VÍA PARENTERALCualquier antibiótico administrado por vía parenteral puede alcanzar el tracto intestinal de dos formas. La primera es la vía biliar, bien como sustancia activa, bien como metabolito (activo o no) después de la biotransformación hépatica. Como ejemplo, el ceftiofur alcanza el yeyuno por esta vía y la concentración observada en esta parte del intestino delgado es el 9-12 % de la concentración observada en plasma en el mismo tiempo cinético (Schionning, 1994). La segun-da vía a través de la cual un antibiótico puede alcanzar el intestino es la secreción activa hacia el tracto intestinal por parte de las células epite-liales de la mucosa (Martínez-Jiménez, 2006), como se ha descrito para las quinolonas. Así, la concentración de danofloxacina en el contenido gastrointestinal de cerdos después de su adminis-tración parenteral es más alta que la concentra-ción plasmática en los mismos tiempos cinéticos.

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240 480 720 960 1200 1440

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Figura 1. Curvas de niveles plasmáticos en cerdos sanos (triángulos naranja) y en cerdos infectados con Salmonella thyphimurium (triángulos verdes) observados después de la administración intravenosa de una dosis de 2,40 mg/kg p.v./día de danofloxacina. Los valores representan la media de 3 animales.

Figura 2. Concentración media de danofloxacina en plasma (μg/ml), tejido completo del duodeno, íleon y yeyuno (μg/g) en cerdos sanos e infectados con Salmonella thyphimurium, observada después de la administración de una dosis de 2,40 mg/kg p.c. de danofloxacina por vía intravenosa. Los valores representan la media de 3 animales.

Tejido completo de cerdo sano

Mucosa de cerdo sano

Plasma de cerdo sano

Tejido completo de cerdo infectado

Mucosa de cerdo infectado

Plasma de cerdo infectado

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DUODENO

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ÍLEON

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2,0 6,0 12,0 24,0

YEYUNO

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La administración de fluidos endovenosos y de soluciones rehidratantes por vía oral son medidas terapéuticas imprescindibles en el tra-tamiento de muchas de estas enfermedades. Sin embargo, la administración de antibióticos para tratar enfermedades infecciosas que afectan el intestino (sobre todo el intestino delgado) ha sido objeto de controversia (Constable, 2004). En este libro de antibioterapia práctica se des-cribirán varios casos clínicos de enfermedades digestivas que afectan tanto el intestino delgado como el intestino grueso en cerdos. En efecto, hay tres regiones principales de importancia clínica: el intestino delgado superior y medio (duodeno y yeyuno) para las infecciones por Escherichia coli (EC), el intestino delgado infe-rior (íleon) para las infecciones por Lawsonia intracellularis (LI) y el intestino grueso (colon) para las infecciones por Brachyspira hyody-senteriae (BH) y Brachyspira pilosicoli (BP). Además, se analizará la terapia antimicrobiana más adecuada en función del objetivo terapéu-tico que se pretenda obtener. Este objetivo varía desde la prevención hasta al tratamiento de la enfermedad en los animales afectados, e incluso la erradicación de la enfermedad.

Penetración del antibiótico en el lugar de acciónEn el capítulo de introducción hemos visto que la farmacocinética nos permite predecir la con-centración en sangre o plasma de un fármaco tras su administración, pero no permite conocer las concentraciones que existen en el resto de tejidos del organismo en los mismos tiempos cinéticos, a no ser que se realice, en paralelo, una toma de muestras a nivel de tejidos. Cuando se plantea el tratamiento de una infección en el tracto digestivo, es indispensable saber dónde exactamente se encuentra el patógeno (intes-tino delgado o grueso) y qué concentraciones se alcanzan en cada segmento del intestino.

de exudados. El hecho de que el epitelio esté intacto es beneficioso para el animal porque la administración oral de un líquido que contenga glucosa, aminoácidos y sodio producirá una absorción aun en presencia de hipersecreción (Fairbrother, 2005).

DIARREA OSMÓTICALa diarrea osmótica se produce cuando una absorción inadecuada da lugar a una colec-ción de solutos en la luz intestinal, lo que causa retención de agua por su actividad osmótica. Se observa en cualquier trastorno que dé lugar a una absorción o digestión deficiente de nutrien-tes. La absorción deficiente es el fracaso de la digestión y absorción debido a alguna lesión producida en los enterocitos. Varios virus epi-teliotropos como los coronavirus y los rotavirus infectan y destruyen los enterocitos. Los dife-rentes tipos de virus son capaces de infectar los enterocitos en diferentes estados de maduración (de las criptas al extremo de las vellosidades). La regeneración del epitelio requerirá más tiem-po después de una infección por parvovirus (afecta a los enterocitos desde la cripta hasta el extremo) que en una infección por virus que solo afecta a enterocitos maduros en el extremo de las vellosidades intestinales (coronavirus y rotavirus). Cualquier defecto en la capacidad de absorción, como un trastorno inflamatorio difuso (p. ej., enteritis eosinofílica) o una afec-ción neoplásica (linfosarcoma), puede causar una deficiencia en la absorción intestinal.

Las enfermedades infecciosas que afectan el intestino delgado en especies de interés vete-rinario tienen mucha relevancia por los eleva-dos costes económicos que conllevan debido a su alta prevalencia. Estos costes se derivan del incremento de la mortalidad y del empeora-miento en los parámetros zootécnicos en espe-cies de abasto (Constable, 2004).

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Figura 3. Concentración media de danofloxacina en plasma (μg/ml), tejido completo y mucosa del ciego y colon, y en los ganglios linfáticos de cerdos sanos e infectados con Salmonella thyphimurium, observada después de la administración de una dosis de 2,40 mg/kg p.c. de danofloxacina por vía intravenosa. Los valores representan la media de 3 animales.

CIEGO

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Tiempo (horas)

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COLON

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entra

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g

Tiempo (horas)

2,0 6,0 12,0 24,0

GANGLIOS LINFÁTICOS

Tejido completo de cerdo sano Mucosa de cerdo sano

Plasma de cerdo sanoTejido completo de cerdo infectado

Figura 4. Concentración media de danofloxacina en plasma (μg/ml), y en el contenido del íleon, yeyuno, ciego y colon (μg/ml) en cerdos sanos e infectados con Salmonella thyphimurium, observada después de la administración de una dosis de 2,40 mg/kg p.c. de danofloxacina por vía intravenosa. Los valores representan la media de 3 animales.

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Tiempo (horas)

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CERDOS SANOS

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entra

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l)

Tiempo (horas)

2,0 6,0 12,0

CERDOS INFECTADOS

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Yeyuno Íleon Ciego Colon Plasma

En las figuras 1, 2, 3 y 4 se observa la farma-cocinética de la danofloxacina después de su administración intravenosa y su concentración en varios segmentos del intestino en cerdos (Lindecrona, 2000) después de una infección experimental con Salmonella thyphimurium. El primer elemento que se puede destacar es que la farmacocinética es distinta en cerdos sanos y enfermos. Los animales enfermos eliminan el fármaco más lentamente que los animales sanos. También es posible observar que la con-centración del fármaco en la mucosa y en el contenido intestinal de los cerdos sanos e infec-tados es más alta que la concentración plasmá-tica en los mismos tiempos cinéticos.

3

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Después de su administración, unas cantida-des altas de penicilina en suspensión habían penetrado en el duodeno, yeyuno e íleon en los minutos 15, 30 y 120, respectivamente. Estas concentraciones disminuyeron rápidamente en el duodeno y yeyuno después de alcanzar su valor máximo. El fármaco estaba por debajo del límite de detección después de 60 minutos en el duodeno y después de 120 minutos en el yeyuno. No obstante, se obtuvo una concentra-ción comparativamente estable en el íleon. Por otro lado, la concentración en el colon era muy baja (< 0,7 μg/ml), probablemente debido a la absorción y descomposición de la penicilina en el tracto gastrointestinal.

Es posible observar un efecto de dilución en el estómago y en el intestino delgado así como un aumento progresivo de la concentración a medida que nos acercamos a las partes más dis-tales del intestino, a no ser que se descomponga la sustancia activa debido al entorno ácido, las enzimas, las bacterias o las uniones. Además de la concentración real de antibiótico, también

ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORALEn general, los antimicrobianos que se adminis-tran por vía oral en pienso se concentran tras su paso por el intestino. Así, un antimicrobiano administrado a una dosis de 100 ppm en el pienso, que no se absorbe y que no sufre proce-sos de metabolización en el intestino (p. ej., des-trucción por enzimas intestinales), presenta una concentración en las heces de 250 ppm (Burch, 2003). Sin embargo, la concentración que pre-senta en cada parte del tracto gastrointestinal (expresada como μg/ml de contenido intestinal) es muy variable y será el fiel reflejo de los pro-cesos fisiológicos (absorción de agua, excreción, etc.) que tienen lugar en cada segmento intes-tinal (fig. 5).

La figura 6 muestra la concentración de peni-cilina en el tracto gastrointestinal de los cer-dos después de administrar una sola dosis de 15,9 mg/kg de penicilina procaína en suspensión a cerdos de 60-80 kg de peso vivo (McKellar, 1987) mantenidos en ayunas durante 12 horas.

Figura 5. Concentración media de lincomicina en el contenido del estómago, duodeno, íleon, yeyuno y colon (μg/ml), observada después de la administración oral de lincomicina mezclada con el pienso a una dosis de 100 (barras naranja) y 200 ppm (barras verdes).

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DuodenoEstómago Yeyuno

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Colon

Figura 6. Concentraciones de penicilina (µg/ml) en el tracto gastrointestinal de cerdos después de la administración de una sola dosis de 15,9 mg/kg p.c. de penicilina procaína en suspensión (McKellar et al., 1987).

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Figura 3. Concentración media de danofloxacina en plasma (μg/ml), tejido completo y mucosa del ciego y colon, y en los ganglios linfáticos de cerdos sanos e infectados con Salmonella thyphimurium, observada después de la administración de una dosis de 2,40 mg/kg p.c. de danofloxacina por vía intravenosa. Los valores representan la media de 3 animales.

CIEGO

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2,0 6,0 12,0 24,0

GANGLIOS LINFÁTICOS

Tejido completo de cerdo sano Mucosa de cerdo sano

Plasma de cerdo sanoTejido completo de cerdo infectado

Figura 4. Concentración media de danofloxacina en plasma (μg/ml), y en el contenido del íleon, yeyuno, ciego y colon (μg/ml) en cerdos sanos e infectados con Salmonella thyphimurium, observada después de la administración de una dosis de 2,40 mg/kg p.c. de danofloxacina por vía intravenosa. Los valores representan la media de 3 animales.

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CERDOS SANOS

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2,0 6,0 12,0

CERDOS INFECTADOS

24,0

Yeyuno Íleon Ciego Colon Plasma

En las figuras 1, 2, 3 y 4 se observa la farma-cocinética de la danofloxacina después de su administración intravenosa y su concentración en varios segmentos del intestino en cerdos (Lindecrona, 2000) después de una infección experimental con Salmonella thyphimurium. El primer elemento que se puede destacar es que la farmacocinética es distinta en cerdos sanos y enfermos. Los animales enfermos eliminan el fármaco más lentamente que los animales sanos. También es posible observar que la con-centración del fármaco en la mucosa y en el contenido intestinal de los cerdos sanos e infec-tados es más alta que la concentración plasmá-tica en los mismos tiempos cinéticos.

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Descripción del cuadro clínicoANTECEDENTES

■ Lechones de madres de un mismo origen en una nave de transición. La capacidad de la nave es de 8.000 plazas distribuidas en salas de 1.000 lechones cada una. Hay animales en siete salas y la otra está vacía y lista para alojar animales.

■ Edad de los animales afectados: entre 5 y 6 semanas.

■ Porcentaje de bajas hasta la detección del pro-blema en lotes de 5 y 6 semanas de edad: 1 %.

CLÍNICA OBSERVADA ■ En su mayoría, los animales deshidratados o

que parecen enfermos se pueden encontrar en los lotes de animales que tienen entre 5 y 6 semanas de edad (fig. 7).

■ Los animales afectados no presentan fiebre pero su estado general se deteriora progresivamente.

■ El técnico de granja encuentra 5 y 8 cerdos muertos el día que se informa del problema.

■ Hay 20 animales que muestran los mismos síntomas en los lotes de animales de 5-6 semanas de edad.

■ Se realiza una necropsia de los animales y se observa lo siguiente:■■ El intestino delgado está lleno de líquido.■■ Los cadáveres están extremadamente

deshidratados (ojos hundidos).■■ Los ganglios linfáticos mesentéricos

presentan congestión (están de color negro).

es necesario saber cuánto tiempo permanece el fármaco en cada segmento intestinal. Este parámetro dependerá del tiempo de tránsito en cada segmento del tracto digestivo. El vaciado gástrico puede volverse más lento con la edad (Snoeck, 2004), la forma de administración de la comida (Casteel, 1998) o su formulación (Davis, 2001). Se acepta en la literatura que los líquidos pasan por el intestino más rápidamente que los micropellets. Davis (2001) describió un tiempo de tránsito intestinal de 3-4 horas para los líquidos y Snoeck (2004) un tiempo de más de 7 horas para los micropellets. Esta obser-vación es relevante considerando los cambios fisiológicos que tienen lugar en las primeras cuatro semanas de vida. Los lechones sin des-tetar tienen un tiempo de vaciado gástrico más corto que los lechones destetados. Sin embargo, el tiempo de vaciado gástrico es similar en adul-tos y en cerdos jóvenes a partir de tres semanas después del destete (Snoeck, 2004). El fármaco está presente en el intestino delgado durante 12 horas después de la ingestión del pienso medicado. El tránsito intestinal es mucho más lento en el colon (24-48 horas) y, como se ha explicado anteriormente, los fármacos tienden a concentrarse debido a la absorción de líqui-dos que tiene lugar en este segmento. Además, existen muchas bacterias capaces de destruir los fármacos presentes en el colon y la unión de algunos antibióticos a las heces puede redu-cir su disponibilidad cuando deberían ejercer su efecto farmacológico (Del Castillo, 1998; Burch, 2003).

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y que provoca a menudo una reducción de la ganancia de peso. Varios factores, como el estrés del destete, una leche materna deficiente en anticuerpos y los cambios en la alimentación contribuyen a la gravedad de esta enfermedad. Recientemente, se ha observado a nivel mun-dial un aumento de la incidencia de los brotes de diarrea grave asociada a EC. Todavía no se entienden bien los otros factores que contribu-yen a un aumento de los brotes de esta forma grave de diarrea asociada a EC. Estos factores podrían incluir una colonización del intestino por EC más efectiva debida a cambios en las dietas después del destete. Por ejemplo, en las granjas donde se utilizan medidas de manejo como la adición de proteínas de origen animal, plasma, agentes acidificantes y óxido de zinc en el momento del destete, se pueden retrasar los picos de diarrea y de colibacilosis entérica com-plicados por shock hasta las 3 semanas después del destete, o incluso hasta las 6-8 semanas pos-destete, cuando los cerdos entran en las naves de cebo (Fairbrother, resultados no publicados).

Diagnóstico presuntivo ■ Enteritis probablemente debida a bacterias

gram negativas (Salmonella spp. y/o Esche-richia coli) y/o a un virus (rotavirus o coro-navirus) y/o a parásitos (Cryptosporidium y coccidios). La bacteria que más probable-mente esté implicada en este caso clínico es Escherichia coli (EC). Se puede observar que la incidencia clínica de los problemas diges-tivos debidos a esta bacteria es máxima en este rango de edad (fig. 8).

Breve descripción de la colibacilosis entérica posdestete en cerdosLa diarrea posdeteste (DPD) causada por Escherichia coli, también llamada colibacilosis entérica posdestete, es una causa importante de muerte en cerdos destetados y está presen-te en todo el mundo. La infección por EC en lechones destetados también se puede mani-festar como una diarrea de poca gravedad que ocurre durante la primera semana posdestete

Figura 7. Animal deshidratado que se puede encontrar en los lotes de animales que tienen entre 5 y 6 semanas de edad.

Figura 8. Epidemiología de la enfermedad bacteriana en cerdos (Aarestup et al., 2008).

B. hyodysenteriaeE.coli

B. pilosicoli L. intracellularis

0

Inci

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sgo

(%)

Semanas

10

30

50

60

70

80

90

100

0

20

40

4 8 12 16 20 24-10

destete Traslado Traslado PHe

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Descripción del cuadro clínicoANTECEDENTES

■ Lechones de madres de un mismo origen en una nave de transición. La capacidad de la nave es de 8.000 plazas distribuidas en salas de 1.000 lechones cada una. Hay animales en siete salas y la otra está vacía y lista para alojar animales.

■ Edad de los animales afectados: entre 5 y 6 semanas.

■ Porcentaje de bajas hasta la detección del pro-blema en lotes de 5 y 6 semanas de edad: 1 %.

CLÍNICA OBSERVADA ■ En su mayoría, los animales deshidratados o

que parecen enfermos se pueden encontrar en los lotes de animales que tienen entre 5 y 6 semanas de edad (fig. 7).

■ Los animales afectados no presentan fiebre pero su estado general se deteriora progresivamente.

■ El técnico de granja encuentra 5 y 8 cerdos muertos el día que se informa del problema.

■ Hay 20 animales que muestran los mismos síntomas en los lotes de animales de 5-6 semanas de edad.

■ Se realiza una necropsia de los animales y se observa lo siguiente:■■ El intestino delgado está lleno de líquido.■■ Los cadáveres están extremadamente

deshidratados (ojos hundidos).■■ Los ganglios linfáticos mesentéricos

presentan congestión (están de color negro).

es necesario saber cuánto tiempo permanece el fármaco en cada segmento intestinal. Este parámetro dependerá del tiempo de tránsito en cada segmento del tracto digestivo. El vaciado gástrico puede volverse más lento con la edad (Snoeck, 2004), la forma de administración de la comida (Casteel, 1998) o su formulación (Davis, 2001). Se acepta en la literatura que los líquidos pasan por el intestino más rápidamente que los micropellets. Davis (2001) describió un tiempo de tránsito intestinal de 3-4 horas para los líquidos y Snoeck (2004) un tiempo de más de 7 horas para los micropellets. Esta obser-vación es relevante considerando los cambios fisiológicos que tienen lugar en las primeras cuatro semanas de vida. Los lechones sin des-tetar tienen un tiempo de vaciado gástrico más corto que los lechones destetados. Sin embargo, el tiempo de vaciado gástrico es similar en adul-tos y en cerdos jóvenes a partir de tres semanas después del destete (Snoeck, 2004). El fármaco está presente en el intestino delgado durante 12 horas después de la ingestión del pienso medicado. El tránsito intestinal es mucho más lento en el colon (24-48 horas) y, como se ha explicado anteriormente, los fármacos tienden a concentrarse debido a la absorción de líqui-dos que tiene lugar en este segmento. Además, existen muchas bacterias capaces de destruir los fármacos presentes en el colon y la unión de algunos antibióticos a las heces puede redu-cir su disponibilidad cuando deberían ejercer su efecto farmacológico (Del Castillo, 1998; Burch, 2003).

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Tratamiento inicialSintomático

■ Administración de suero fisiológico por vía intraperitoneal, ajustando la cantidad admi-nistrada al nivel de deshidratación. También se utilizó la vía subcutánea en los animales con deshidratación leve.

Etiológico

■ Administración de un antibiótico siguiendo las instrucciones del fabricante. La vía paren-teral se puede utilizar en los animales más afectados y la oral en los menos afectados. Se analizará este punto en detalle más adelante.

REVISIÓN CRÍTICA DE LOS TRATAMIENTOS ADMINISTRADOS Y OPTIMIZACIÓN TERAPÉUTICA

Tratamiento sintomáticoEn general, la diarrea tiene lugar en el intestino delgado con una pérdida considerable de fluidos que lleva a la deshidratación de los animales. Esta deshidratación puede ser la causa final de la muerte en los animales afectados. La rehidra-tación es por lo tanto esencial. En este caso se utilizó suero fisiológico. Es una opción razona-ble pero hubiese sido mejor utilizar lactato de Ringer para compensar la acidosis metabólica que los animales probablemente presentaban. En algunas ocasiones también puede ser indica-da la utilización de solución rehidratante por vía oral. Por esta razón, después de resolver el caso agudo, hubiese sido recomendable continuar con la rehidratación oral durante unos días más.

Tratamiento etiológicoEl tratamiento etiológico debe ir encaminado a bloquear el mecanismo etiopatogénico funda-mental en cada caso clínico. En este caso:1. Si la diarrea se debe a un virus (rotavirus

y/o coronavirus), no existen fármacos anti-virales que puedan bloquear la multipli-cación del virus. Por tanto, el tratamiento

La presencia de EC enterotoxigénica (ETEC) en el entorno de los cerdos es un factor importan-te en el desarrollo de diarrea, puesto que estas bacterias pueden sobrevivir durante al menos 6 meses si están protegidas por estiércol. Además, la ETEC se puede diseminar a través del pien-so, de otros cerdos o de otras especies animales (Bertschinger, 1999). Por esta razón, cuando se diseñen medidas preventivas para controlar esta enfermedad a nivel de la granja, se deben incluir medidas estrictas para reducir la carga bacte-riana en las instalaciones antes de la entrada de lechones recién destetados. Por otra parte, la dieta es uno de los factores con más influencia sobre la evolución de la enfermedad en estos ani-males. En la literatura se han descrito “factores protectores” como una dieta rica en productos lácteos y energía (Tzipori, 1980), el plasma seco añadido al pienso (Van Beers-Schreurs, 1992) y la presencia de acidificantes orgánicos (Giesting y Easter, 1985). Por el contrario, la presencia de otros ingredientes, como las habas de soja, pare-ce ser un factor de riesgo para la DPD. Un nivel de óxido de zinc por encima de las 2.400 ppm en el pienso reduce la gravedad de la DPD. Sin embargo, el sulfato de zinc y el zinc orgánico son potencialmente tóxicos (Holm y Poulsen, 1996).

Por último, también podría haber factores bac-terianos que contribuyan al reciente aumento de brotes de enfermedad grave, como los cam-bios en las características de los aislados de EC asociados a la DPD y la posible emergencia de clones más virulentos. Independientemente de la razón de este aumento significativo, será primordial desarrollar estrategias profilácticas alternativas para el control eficaz de la enfer-medad en cerdos. Como se ha señalado ante-riormente, estas estrategias deben centrarse en las medidas de bioseguridad, con una revisión de la dieta proporcionada a los animales y un uso racional de los antibióticos para controlar este problema clínico.

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el intestino grueso no cambia y se puede supo-ner que se observaría una situación similar en cerdos jóvenes. La situación puede ser mucho peor cuando el agente etiológico primario es Escherichia coli. Por tanto, el antibiótico debe ser capaz de reducir la carga bacteriana en el tracto gastrointestinal para mejorar el desenlace clínico.

La administración de antibióticos en cerdos jóvenes afectados de diarrea está indicada para controlar el crecimiento de las bacterias colifor-mes, independientemente del agente etiológico primario (virus, otras bacterias y/o parásitos) que ha desencadenado los signos clínicos dia-rreicos. Además, si el primer agente etiológico implicado fuera Salmonella spp., sería recomen-dable elegir un agente antimicrobiano eficaz para controlar ambos microorganismos. En resumen, existe un consenso generalizado en la literatura sobre la necesidad de utilizar antimicrobianos a la hora de diseñar una terapéutica en casos clínicos de colibacilosis porcina (Prescott, 2000). Afortunadamente, se dispone de muchos antibió-ticos que han demostrado ser eficaces para el tra-tamiento de esta enfermedad. Así, es posible uti-lizar antibióticos de la familia de las quinolonas (enrofloxacina, marbofloxacina y danofloxaci-na), antibióticos ß-lactámicos (amoxicilinas), cefalosporinas (ceftiofur y cefquinoma), amino-glucósidos (neomicina y apramicina), aminoci-clitoles (espectinomicina), polimixinas (sulfato de colistina) y sulfonámidas, habitualmente combinados con trimetoprim (sulfadiazina + trimetoprim).

Planteamiento terapéuticoLos puntos a tener en cuenta son los siguientes:

■ La infección se localiza principalmente en el intestino delgado.

■ El régimen de dosificación elegido debe tener una acción rápida, dado que el caso clínico evoluciona rápidamente. Además, el

solo podría ser sintomático (rehidratación), dado que estas infecciones virales son auto-limitantes (duran menos de una semana), ya que los enterocitos (que proceden de las criptas) que sustituyen a los infectados son resistentes a la infección por el virus (tienen niveles elevados de interferon alfa).

2. Si la diarrea se debe a Cryptosporidium, no existe tratamiento etiológico disponible en cerdos (aunque el lactato de halofuginona está autorizado en terneros) pero también es necesario administrar el tratamiento sintomático descrito previamente.

3. Si la diarrea se debe a bacterias gram negativas, parece razonable pensar que el tratamiento antibiótico está indicado por vía oral o parenteral. Este punto se analizará de forma pormenorizada a continuación.

REVISIÓN CRÍTICA DE LA ADMINISTRACIÓN DE ANTIMICROBIANOS EN EL TRATAMIENTO

nEcESidad dE utilizar antimicrobianoS

Se ha explicado anteriormente que la etiología de la diarrea en cerdos jóvenes puede incluir bac-terias, virus y/o parásitos. Por tanto, es común diagnosticar infecciones mixtas con patógenos entéricos en cerdos que padecen diarreas (Blood y Radostits, 1992; Constable, 2004).

Se ha observado que los terneros que padecen diarrea muestran un sobrecrecimiento anormal de las bacterias coliformes en el intestino delga-do, independientemente de la edad del ternero o de la causa exacta de la diarrea. Más precisamen-te, la cantidad de Escherichia coli se multiplica por entre 5 y 10.000 veces en el duodeno, yeyu-no e íleon de los terneros que presentan signos clínicos de diarrea neonatal, incluso si la diarrea no se debía inicialmente a cepas enterotoxigéni-cas de Escherichia coli (Constable, 2004). Por otra parte, la cantidad de bacterias coliformes en

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Tratamiento inicialSintomático

■ Administración de suero fisiológico por vía intraperitoneal, ajustando la cantidad admi-nistrada al nivel de deshidratación. También se utilizó la vía subcutánea en los animales con deshidratación leve.

Etiológico

■ Administración de un antibiótico siguiendo las instrucciones del fabricante. La vía paren-teral se puede utilizar en los animales más afectados y la oral en los menos afectados. Se analizará este punto en detalle más adelante.

REVISIÓN CRÍTICA DE LOS TRATAMIENTOS ADMINISTRADOS Y OPTIMIZACIÓN TERAPÉUTICA

Tratamiento sintomáticoEn general, la diarrea tiene lugar en el intestino delgado con una pérdida considerable de fluidos que lleva a la deshidratación de los animales. Esta deshidratación puede ser la causa final de la muerte en los animales afectados. La rehidra-tación es por lo tanto esencial. En este caso se utilizó suero fisiológico. Es una opción razona-ble pero hubiese sido mejor utilizar lactato de Ringer para compensar la acidosis metabólica que los animales probablemente presentaban. En algunas ocasiones también puede ser indica-da la utilización de solución rehidratante por vía oral. Por esta razón, después de resolver el caso agudo, hubiese sido recomendable continuar con la rehidratación oral durante unos días más.

Tratamiento etiológicoEl tratamiento etiológico debe ir encaminado a bloquear el mecanismo etiopatogénico funda-mental en cada caso clínico. En este caso:1. Si la diarrea se debe a un virus (rotavirus

y/o coronavirus), no existen fármacos anti-virales que puedan bloquear la multipli-cación del virus. Por tanto, el tratamiento

La presencia de EC enterotoxigénica (ETEC) en el entorno de los cerdos es un factor importan-te en el desarrollo de diarrea, puesto que estas bacterias pueden sobrevivir durante al menos 6 meses si están protegidas por estiércol. Además, la ETEC se puede diseminar a través del pien-so, de otros cerdos o de otras especies animales (Bertschinger, 1999). Por esta razón, cuando se diseñen medidas preventivas para controlar esta enfermedad a nivel de la granja, se deben incluir medidas estrictas para reducir la carga bacte-riana en las instalaciones antes de la entrada de lechones recién destetados. Por otra parte, la dieta es uno de los factores con más influencia sobre la evolución de la enfermedad en estos ani-males. En la literatura se han descrito “factores protectores” como una dieta rica en productos lácteos y energía (Tzipori, 1980), el plasma seco añadido al pienso (Van Beers-Schreurs, 1992) y la presencia de acidificantes orgánicos (Giesting y Easter, 1985). Por el contrario, la presencia de otros ingredientes, como las habas de soja, pare-ce ser un factor de riesgo para la DPD. Un nivel de óxido de zinc por encima de las 2.400 ppm en el pienso reduce la gravedad de la DPD. Sin embargo, el sulfato de zinc y el zinc orgánico son potencialmente tóxicos (Holm y Poulsen, 1996).

Por último, también podría haber factores bac-terianos que contribuyan al reciente aumento de brotes de enfermedad grave, como los cam-bios en las características de los aislados de EC asociados a la DPD y la posible emergencia de clones más virulentos. Independientemente de la razón de este aumento significativo, será primordial desarrollar estrategias profilácticas alternativas para el control eficaz de la enfer-medad en cerdos. Como se ha señalado ante-riormente, estas estrategias deben centrarse en las medidas de bioseguridad, con una revisión de la dieta proporcionada a los animales y un uso racional de los antibióticos para controlar este problema clínico.

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El segundo elemento que se debe conocer es la concentración de antimicrobiano que se alcan-zará en el lugar de acción. En este caso, el lugar de acción es el intestino, y más precisamente, el contenido intestinal. La tabla 2 indica la pene-tración de los antibióticos que se pueden utilizar en el tratamiento de un brote de colibacilosis en esta localización. La penetración de los antibió-ticos con una absorción baja o nula (aminoglu-cósidos, poliximas o aminociclitoles) después de la administración oral es obviamente alta.

Los parámetros PK/PD de los distintos antimi-crobianos susceptibles de utilizarse se deberían calcular para cada caso clínico con el fin de prever la eficacia clínica caso por caso. Como ejemplo, se describen a continuación los dis-tintos parámetros PK/PD calculados para un antibiótico dependiente de la concentración (danofloxacina).

PARÁMETROS PK/PD PARA UN ANTIBIÓTICO DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACIÓN

Un antibiótico dependiente de la concentración es aquel cuyo efecto sobre los microorganismos depende de la concentración. En este caso el Cmáx/CIM es el índice PK/PD que mejor se correla-ciona con la eficacia. A pesar de las limitacio-nes existentes, se toma un valor de AUC/CIM de 100 como referencia en este caso, ya que no hay información precisa en la literatura sobre los valores de los parámetros PK/PD en el trata-miento de enfermedades entéricas en medicina veterinaria (Guyonnet, 2003; Apley, 2005). El valor de este parámetro es 3,4 (0,43/0,125) para la danofloxacina y EC cuando se calcula tenien-do en cuenta la concentración plasmática máxi-ma. Este valor está por debajo del valor umbral (Cmáx/CIM = 10) que se suele aceptar para las qui-nolonas. Sin embargo, la danofloxacina se con-centra en distintas partes del intestino (figs. 2, 3 y 4). Por tanto, teniendo en cuenta la concentración

tratamiento debe ser tan corto como sea posible para reducir la probabilidad de generar disbiosis.

El antibiótico elegido para tratar la enfermedad debería tener las siguientes características:

■ Actividad frente a bacterias gram negativas (sobre todo Escherichia coli y Salmonella spp.).

Debe alcanzar concentraciones suficientes para tener un efecto sobre el intestino delgado inde-pendientemente de la vía de administración (oral o parenteral). Una pregunta a la que se debería contestar es a qué animales se debería adminis-trar el antibiótico. Evidentemente, se les debe administrar estos fármacos a todos los animales que manifiesten síntomas clínicos compatibles con esta enfermedad. Por otra parte, dado el corto periodo de incubación de esta enfermedad así como la elevada mortalidad que presentan los animales afectados, se recomienda adminis-trar antibióticos a todos los animales del mismo corral donde se han producido bajas. Desde un punto de vista estrictamente farmacológico pue-de parecer que no está justificado; sin embargo, se debe hacer teniendo en cuenta la epidemio-logía y la morbilidad/mortalidad que presenta esta enfermedad. Este enfoque terapéutico es metafiláctico y es altamente recomendable en caso de brote de colibacilosis porcina.

Todas estas consideraciones se deberían tener en cuenta a la hora de elegir el antimicrobiano. En este caso, la primera característica que debe cumplir el antimicrobiano es que debe ser acti-vo contra Escherichia coli. Como se explicó en el primer capítulo, la sensibilidad de EC a los antimicrobianos se suele medir con la CIM. La tabla 1 muestra las CIM de una lista de antimi-crobianos susceptibles de utilizarse en un brote de colibacilosis.

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