Dolores del CampoDolores del CampoCentro EspaCentro Españñol de Metrologol de Metrologííaa

La salud humana es un campo de trabajo relativamente nuevo para la metrología. Engloba no sólo las medidas relacionadas con la medicina (análisis clínicos o medida de variables fisiológicas) sino también a la producción de medicamentos, seguridad alimentaria, contenido nutricional de alimentos, control medioambiental, etc.

Esta charla se enfoca a la evaluación del papel de los materiales de referencia en alguna de estas áreas y a los retos futuros.

Material de referencia (MR): material suficientemente homogéneo y estable con respecto a propiedades especificadas, establecido como apto para su uso previsto en una medición o en un examen de propiedades cualitativas.

Material de referencia certificado (MRC): material de referencia acompañado por la documentación emitida por un organismo autorizado, que proporciona uno o varios valores de propiedades especificadas, con incertidumbres y trazabilidades asociadas, empleando procedimientos válidos.

Introducción

Las necesidades metrológicas en la campo salud humana están creciendo de forma imparable por diversos motivos:

• Facilidad de viajes intercontinentales

• Consumo de alimentos procedentes de todo el mundo

• Propagación de las enfermedades a nivel global

• Influencia de los problemas medioambientales en la salud

Requieren “nueva metrología” en áreas como:

• Química, biotecnología, microbiología

• Materiales de referencia, nanotecnología

• …..

Qué tipo de necesidades de trazabilidad existen:

• Cumplimiento con los requisitos legales: directiva IVD, relativos a seguridad alimentaria, control de la polución…

• Etiquetado de productos: contenido de vitaminas, grasas, cafeína, aditivos, pigmentos….

• Aduanas/aranceles: contenido de grasa en la leche, de proteínas en la carne…

• Legislación europea REACH (seguridad en productos químicos)

Qué Organismos demandan esta trazabilidad: Autoridades sanitarias, OMS, empresas farmacéuticas, Agencia Mundial Antidopaje, autoridades judiciales (pruebas forenses), ISO …

Mediciones relacionadas con la sanidad

INTERVENCIONES(terapéuticas, profilaxis…)

Químicas (sustancias medicinales)

Físicas(cirugía, radioterapia,

rehabilitación…)

MEDICIONES(diagnosis, monitorización, predicción…)

Magnitudes químicas(medidas en sangre, orina…)

Conteo de células(citómetros)

Imágenes para diagnóstico(ultrasonidos, resonancia magnética…)

Magnitudes físicas(temperatura, presión….)

Existen dos áreas principales en que las medidas químicas son importantes

Control de productos terapéuticos

Química clínica (determinación de analitos para diagnóstico)

La mayoría de los diagnósticos y tratamientos médicos están basados en la descripción de unos síntomas que realiza el paciente, un examen clínico llevado a cabo por el médico y los resultados de unas mediciones sobre una o más de una serie de variables o magnitudes cada vez más amplia.

Control de productos terapéuticos y análisis clínicos

En general la mayoría de los medicamentos están constituidos por pequeñas moléculas cuya composición puede determinarse en función de unidades del SI y con trazabilidad directa al SI:

……….

Antibiótico de amplio espectro

250 mgAmoxicilina

Antiácido500 mgHidróxido de aluminio

analgésico300 mgÁcido acetilsalicílico

FunciónDosis típicaPrincipio activo

Los métodos analíticos usados en su determinación son físico-químicos: gravimétricos, espectroscópicos, HPLC…

…sin embargo

Muchos de los analitos cuya determinación es imprescindible no son trazables directamente al SI, se determinan a partir de métodos de referencia: insulina, vacunas, hormonas, toxinas….

Fuente: A. Bristow, NIBSC

Además, en análisis clínicos para diagnóstico, se determinan cuantitativamente alrededor de 800 analitos. De ellos unos 700 no tiene trazabilidad “formal” al SI, se determinan mediante inmunoensayos u otros procedimientos que involucran reactivos complejos.

En 1998 la UE promulgó la directiva IVD de productos sanitarios para diagnóstico in vitro (en vigor desde 2003).

Esta directiva afecta a cualquier producto sanitario utilizado en un examen in vitrode muestras procedentes del cuerpo humano, incluidas donaciones de sangre y tejidos. A estos productos pertenecen: reactivos, sustancias o dispositivos de calibrado, sustancias o dispositivos de control, equipos, instrumentos, aparatos, sistemas e incluso recipientes para muestras.

Exige que los análisis llevados a cabo en laboratorios de hospitales y clínicas médicas sean “trazables a un método de referencia o a materiales de referencia de orden superior”.

La IVD

El propósito de esta directiva es que los productos para análisis in vitro:

No comprometen la salud ni la seguridad de los pacientes, usuarios o terceras partes.

Cumplen las especificaciones que les atribuyen los fabricantes

Medidas no trazables para estos análisis significan:

Falta de control del producto

Resultados de medida no comparables

Diagnósticos y tratamientos incorrectos

Ejemplo de cadena de trazabilidad: Medida de glucosa en fluidos corporales

Glucosa en sangre, orina…Unidad SI: mmol/l Definición del mensurando1er nivel: suministrador del MRC

SRM917bCertificado de pureza emitidopor el suministrador para el MR

SRM917b –Cantidad determinada

Proceso de pesada

Procedimiento de alto nivel:ID, MS u otro de similar exactitud

Muestra en fluidohumano: sangre, orina…

Patrón primario

Patrón secundario

Procedimiento de referencia trazable a uno de orden sup:p.e. Hexocinasa/glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

Procedimiento que aplica los mismos principios que el rutinariopero en condiciones más controladasy con más repeticiones para reducir u

Sistema comercial que incluyereactivos y calibradores

Calibrador principal del fabricante

Calibrador comercial

Muestra de pacientes

Resultado en mmol/l

Patrón trabajo

Producto

2o nivel: Fabricante, asignación de valor

3er nivel: Laboratorio de análisis con Resultados trazables

Procedimiento de referencia prim.

Procedimiento de referencia sec.

Procedimiento de referencia del

fabricante

Procedimiento especial del fabricante

Procedimiento rutina del usuario

Evitar repetición de análisis

Coste típico de análisis redundates:~ 7,9 % del tratamiento médico

Coste del tratamiento médico:~ 1/3 del coste sanitario total

Por ejemplo, en Dinamarca supone el 8,3 % del PIB.

Ahorro aprox.25 € per cápita

…pero

Cuando esta directiva entró en vigor (noviembre 2003) la infraestructura metrológica noestaba disponible para ofrecer trazabilidad a una fracción significativa de los más de 800 análisis que se realizan en química clínica.

CreaciCreacióón del JCTLMn del JCTLM(Comité Conjunto para la Trazabilidad en Medicina de Laboratorio)

(*) Fuente: U.S. Government Accounting y Office College of American Pathologists

(*)

ANÁLISIS DE COLESTEROL

Se estima que las mejoras desde 1968 han significado un ahorro de 100 M$/año en tratamientos

El JCTLM

El JCTLM ha sido creado para satisfacer la necesidad de contar con una plataforma internacional que favorezca y proporcione información sobre patrones de medida y capacidades de medida en medicina de laboratorio.

http://www.bipm.org/en/committees/jc/jctlm/

JCTLMJCTLMWG 1

WG 2

Materiales de referencia y procedimientos de medida de referencia

Servicios de medida de referencia

Estos grupos de trabajos organizan equipos de revisores expertos que se encargan de evaluar los materiales, métodos y laboratorios de referencia que se publican en una base de datos accesible desde la página web del BIPM.

http://www.bipm.org/jctlm/

Lista I MRC y métodos de medida de referencia para sustancias químicas bien definidas o para sustancias “dependientes del método” internacionalmente reconocidas (con trazabilidad al SI), p.e.: electrolitos, enzimas, metabolitos, medicamentos, algunas proteinas, etc.

Lista II MR con valores no trazables al SI pero son asignados (o trazables) mediante un protocolo internacionalmente aceptado, p.e. factores de coagulación, ácidos nucléicos, algunas proteínas, etc.

Lista III MRC para propiedades nominales

Estas listas son establecidas por el WG 1 que se encarga de revisar los posibles candidatos frente a los criterios acordados (ISO 15194, 17511, 17025, 18153).

Por ejemplo, sobre MR hay tres listas:

A través del CCQM del BIPM, también se organizan comparaciones internacionales que apoyan la confianza mutua en el resultado de las medidas:

Colesterol en serum humano concentración 1,7 mg/g

Fracción másica de progesterona en serum humano

Fuente: http://kcdb.bipm.org/

Retos en el campo de la salud

En el futuro se prevé un cambio radical en la forma en que los pacientes son tratados y diagnosticados. La medicina “personalizada”, en el que la prevención, diagnósticos y tratamientos serán “a medida” serán realidad en un futuro no lejano debido a los avances tecnológicos, al mayor conocimiento de la correlación entre enfermedad/fenotipo, posibiblidad de analizar la etiología subyacente y análisis cada vez más sofisticados. Para llegar a ello también son necesarias las medidas y los MR. Entre los retos futuros en este campo en los que está envuelta la metrología:

• Normalización global de los análisis clínicos: patrones y protocolos para el manejo y tratamiento de muestras, desarrollo de procesos estándar…

•Normalización de las medidas en distintas plataformas: validación cruzada de métodos y plataformas…

•Patrones y materiales de referencia para todas las “-ómicas” (genómica, proteómica, celómica…) para todos los potenciales biomarcadores.

• Lab-on-a-chip

• Humano Virtual

•….

Salud alimentaria y contenido nutricional

La sociedad reclama cada vez más un mayor control sobre los alimentos y suplementos alimenticios que ingerimos:

• Contenido nutricional

• Presencia de tóxicos o contaminantes

• Modificación genética

Alertas muy recientes: pepinos españoles contaminados, melamina en la leche (China), metales pesados en el pescado…

En algunos casos estas alertas pueden afectar seriamente el comercio y cerrar los mercados para algunos productos.

Ejemplos ilustrativos:El caso de las “gambas chungas”

LC- límite detección 6 µg/g LC- MS -límite detección 0,3 µg/g

Reglamento Europeo vigente para cloranfenicol (2377/90 ) Tolerancia cero

Consumo Destrucción

En Europa, los alimentos deben ser etiquetados como GMO si su contenido es > 1%, pero en Australia el límite es 2 %, en Japón el 5 %...

Alimentos GMO

La exportación de pescado, carne, leche y vegetales de Chile a EE. UU. (~10.500 M$) es vulnerable por la falta de ensayos trazables

Exportación chilena

MRC para contenido en nutrientes y contaminantes en los alimentos

Fuente: NIST

Fuente: NIST

Suplementos dietéticos y alimentos funcionales

… Y además

Tenemos los suplementos dietéticos y los alimentos funcionales:• ¿Realmente aportan las vitaminas y nutrientes que aseguran?• ¿Realmente previenen enfermedades?• ¿Son efectivos en el control de peso?• ¿Se puede confiar en lo que indican en la etiqueta?

Es un mercado que mueve miles de millones de €.

Unos ejemplos

Resultados de análisis sobre 8 productos comerciales con valeriana

Fuente: R. Kaarls, BIPM Fuente: I. Khan, U. de Mississippi

Estudio de la FDA sobre etiquetado.En 1996 envió300 muestras a distintos laboratorios de análisis

El papel del BIPM

En el campo alimentario, a través del CCQM del BIPM, también se organizan comparaciones internacionales que apoyan la confianza mutua en el resultado de las medidas:

Fuente: http://kcdb.bipm.org/

Retos en el campo de la alimentación

4 áreas clave:1. Residuos

Hormonas (naturales y sintéticas), antibióticos (cloroanfenicol, penicilina…), nitratos en vegetales, metales pesados, etc.

2. Etiquetado nutricional y armonización legislativaVitaminas, aminoácidos, GMO, proteínas, grasas, sorbitol, etc.

3. ContaminantesMicotoxinas, ácido ocadáico, etc.

4. Clasificación arancelariaProteínas en la carne, grasa en la leche en polvo, cafeína

Un ejemplo:El proyecto TRACE “Trazando el origen de los alimentos”(http://www.trace.eu.org/).Su objetivo es desarrollar métodos analíticos eficientes (y asequibles) tanto específicos (según sector) como genéricos que permitan establecer y verificar el origen de los alimentos, estableciendo la cadena de trazabilidad desde la granja hasta lamesa.

La metrología tiene un papel cada vez más importante en la salud humana.

La trazabilidad metrológica en los análisis clínicos es no sólo una necesidad social sino también reglamentaria.

Es de esperar que los trabajos en marcha para establecer cadenas de trazabilidad adecuadas, ininterrumpidas e internacionalmente aceptadas para los kit de calibración utilizados en laboratorios clínicos continúen y se intensifiquen.

Es también de esperar que la armonización de criterios en el campo de salud alimentaria se consiga en un medio plazo.

En ambos campos existen carencias de MR adecuados. El CEM realizó una prospectiva a nivel nacional en 2007 donde se evidenció la falta de productores de materiales de referencia en nuestro país.

Para lograr la consecución de estos objetivos es imprescindible la cooperación de una gran variedad de entidades: sociedades profesionales, organismos de reglamentación, industria y laboratorios clínicos.

Los Institutos Nacionales de Metrología, el BIPM y el JCTLM puede tener un papel importante.

Conclusión