Entre un 70 y un 85% de la pobla-ción sufre dolor lumbar en algún mo-mento de su vida. La incidencia anualde dolor lumbar en adultos es del 15%y su punto de prevalencia es del 30%.1

El dolor lumbar es la primera causade incapacidad en personas menoresde 50 años. Dicho dolor puede origi-narse en los discos intervertebrales,en las articulaciones de las carillas, enlas vértebras, en las estructuras ner-viosas, musculares y ligamentosas, yen la fascia. Se están desarrollando in-vestigaciones sobre la fisiopatologíadel dolor lumbar y las radiculopatías,para encontrar nuevas estrategias te-rapéuticas. Los recientes avances en lainvestigación básica podrán servir fi-nalmente para tratar las lumbalgias.

Estructura del discointervertebral

El disco intervertebral, que estácompuesto por tejido fibrocartilagino-so, absorbe y disipa las cargas que ac-túan sobre la columna vertebral, ypermite que se mueva suavemente. Eldisco tiene una estructura única, com-puesta en su parte interior por el nú-cleo pulposo, y está rodeado por una

estructura externa llamada anillo fi-broso (fig. 1). Las propiedades hi-dráulicas y de transporte iónico, asícomo el comportamiento mecánico dela matriz sólida de colágeno y agre-cán, influyen en la deformación delnúcleo pulposo. El anillo fibroso estácompuesto por capas de laminillas decolágeno entrelazadas, con una pobla-ción celular relativamente homogé-nea de células de aspecto condrocíti-co, que sintetizan una matriz rica encolágeno y pobre en proteoglucanos.

Las formas predominantes de colá-geno en el material del disco interver-tebral son del tipo I y II (fig. 2). El co-lágeno de tipo I tiene su mayor con-centración en el anillo fibroso, mien-tras que el de tipo II la tiene en el nú-cleo pulposo. Los tipos V y XI se en-cuentran en pequeñas concentracio-nes en el anillo fibroso y en el núcleopulposo, respectivamente. Algunos ti-pos de colágeno no fibrilares de hélicecorta, como son el VI y el IX, se en-cuentran en el anillo fibroso y en elnúcleo pulposo, mientras que el detipo XII sólo existe en el anillo fibroso.

En el disco intervertebral sano, loselementos vasculares y nerviosossólo se encuentran en las fibras peri-féricas del anillo fibroso. Por encima

y por debajo del disco hay unas ca-pas de cartílago hialino llamadas pla-cas terminales, con unos poros queactúan como canales de difusión,fundamentales para la nutrición dis-cal.2 En el disco intervertebral existenpocas células, y sólo constituyen el 1-5% del volumen tisular. En el núcleopulposo el tipo predominante celulares el condrocito. Además, el númerode células disminuye rápidamenteen el disco, desde la placa terminalhasta el núcleo pulposo.

La red de colágeno que hay en el in-terior del anillo fibroso le proporcionasu resistencia tensora. También limitala expansión de las moléculas del pro-teoglicano agrecán dentro del núcleo.Dichas moléculas le proporcionan surigidez a la compresión y le capacitanpara poder llevar a cabo su deforma-ción reversible. El núcleo pulposo esrico en proteoglicanos y tiene normal-mente un 70-80% de agua, que ayuda amantener la altura discal y a disipar lascargas que actúan sobre él. La propie-dad viscoelástica del núcleo pulposo yde la parte más interna del anillo fibro-so es bifásica, y se asocia a cambios vo-lumétricos que ocurren por extrusión eimbibición del líquido intersticial. Lacompresión o curvatura de los seg-mentos móviles vértebra-disco-vérte-bra hacen que el disco se abulte, que se

Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento

178 Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española) 54

Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento

Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD

El Dr. Biyani es Assistant Professor, Departmentof Orthopedic Surgery, Medical College of Ohio,Toledo, OH. El Dr. Andersson es Professor andChairman, Department of Orthopaedic Surgery,Rush University Medical Center, Chicago, IL.

Ninguno de los siguientes autores ni los departa-mentos asociados con ellos han recibido ayudas niposeen acciones en empresas u organismos relacio-nados directa o indirectamente con el tema de esteartículo: Dr. Biyani y Dr. Andersson.

Copyright 2004 by the American Academy ofOrthopaedic Surgeons.

Resumen

Gracias a la investigación básica cada vez se entiende mejor la patogenia y el trata-miento del dolor lumbar en sus aspectos genéticos y moleculares. El dolor lumbarmuchas veces se origina en lesiones del disco intervertebral. Parece que las citocinas(metaloproteinasas de la matriz, la fosfolipasa A2, el óxido nítrico y el factor-α denecrosis tumoral) contribuyen a la aparición del dolor lumbar. En la actualidad seestán desarrollando fármacos para lograr modular las mencionadas sustancias. Lasinvestigaciones recientes sobre factores de crecimiento para estimular la regenera-ción de los condrocitos están ofreciendo resultados esperanzadores. Es muy proba-ble que los avances en terapia génica para la prevención de la degeneración y la re-generación de los condrocitos acaben siendo útiles desde el punto de vista clínico.

J Am Acad Orthop Surg (Ed Esp) 2004;3:178-187J Am Acad Orthop Surg 2004;12:106-115

deforme la placa terminal y se produz-can cambios volumétricos. Por el con-trario, la rotación provoca una distor-sión de la forma del anillo fibroso, perosin producir cambios volumétricos.

Las propiedades funcionales deldisco intervertebral dependen de lacomposición e integridad de la matrizextracelular. Parece ser que existe unsistema complejo de activación-inhibi-ción que regula los procesos normalesque tienen lugar en el disco interverte-bral, de forma que cuando dicha regu-lación se pierde se produce su degene-ración. La pérdida de homeostasis en-

tre el catabolismo y la síntesis de lamatriz puede producir cambios bio-mecánicos y microestructurales en eldisco. Dichos cambios preceden a lasalteraciones morfológicas importantes.

Cambios producidospor la edady la degeneración en la estructura discal

En todas las personas, se producencon el envejecimiento ciertos cambios

en el volumen y la forma discales.En un 90% de los seres humanos con50 años de edad, pueden aparecercambios degenerativos en los discoslumbares.3 Desde la tercera décadade la vida, el núcleo pulposo va des-hidratándose paulatinamente, dismi-nuyendo su número de células via-bles y la concentración de proteoglu-canos. Conforme el núcleo pulposo seva haciendo más rígido y menos hi-dratado, la parte interna fibrocartila-ginosa del anillo fibroso se va expan-diendo, mientras que su parte exter-na permanece igual. En los ancianoslos cambios en el tejido discal son tanintensos, que las capas internas delanillo fibroso y el núcleo pulposo lle-gan a ser indistinguibles, y el disco seconvierte en un material fibrocartila-ginoso rígido y seco.

En el colágeno del núcleo pulpososano existen muchos enlaces cruzadosde piridolina trivalente, que en el dis-co intervertebral humano tienen lafunción de mantener la cohesión tisu-lar. La pentosidina es un enlace cruza-do entre la lisina y la arginina media-do por pentosa, y además es un mar-cador de la glucosilación avanzada.Con la edad, la cantidad de enlacescruzados de piridolina disminuye enel disco intervertebral lumbar y au-mentan los niveles de pentosidina.4 Enla degeneración relacionada con el en-vejecimiento, los productos de gluco-silación proteica, como la pentosidina,se acumulan, alterando la bioquímicade la matriz. Sin embargo, las razonesexactas de ello y los efectos de dichoscambios bioquímicos no están claras.

En los estadios iniciales, la degene-ración afecta al núcleo pulposo y a laplaca terminal más que al anillo fibro-so. Durante los estadios precoces dedegeneración del disco intervertebral,los procesos anabólicos y catabólicosestán equilibrados. Con el paso deltiempo, la tasa de catabolismo excedea la de anabolismo, de forma que lamatriz acaba degenerándose. El me-canismo exacto de la degeneracióndel disco intervertebral no está claro,pero hay varios factores que puedenexplicarlo (tabla 1). La concentraciónde células viables disminuye a causade la pérdida de proteoglicanos agre-gantes, por la mayor actividad enzi-mática de degradación, por el enveje-

Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD

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Figura 1. Distribución de las fibras fibrocartilaginosas del anillo fibroso. A, Las fibras secolocan en forma laminar concéntrica. B, Visión ampliada de la parte central del disco inter-vertebral. 1 = núcleo pulposo, 2 = anillo fibroso, 3 = disposición horizontal de las fibras colá-genas de la placa terminal cartilaginosa, 4 = placa ósea terminal, 5 = canal vascular en con-tacto directo con la placa terminal cartilaginosa. C, Distribución de las fibras en la parte pe-riférica del disco intervertebral. 6 = fibras externas del anillo fibroso, 7 = anclaje de las fibrasa la placa terminal ósea (fibras de Sharpey). (Adaptado con autorización de Dupuis PR: Theanatomy of the lumbosacral spine, in Kirkaldy-Willis WH, Burton CV (eds): Managing LowBack Pain, 3.a ed. New York, NY: Churchill Livingstone, 1992, págs. 10-27.)

cimiento celular y por la apoptosis(muerte celular programada). Algu-nas enfermedades asociadas, como ladiabetes, los problemas cardiovascu-lares y el hábito tabáquico, puedenacelerar el proceso degenerativo.

Conforme la degeneración va pro-gresando, el número de arteriolasque irrigan la periferia del disco dis-minuye de forma notable, y los vasossanguíneos que quedan pueden obs-truirse por la calcificación de las pla-cas terminales cartilaginosas. La pér-dida de vascularización y de porosi-dad de las placas terminales haceque disminuya el transporte de sus-tancias nutritivas y productos dedeshecho. En los tejidos poco vascu-larizados el nivel de lactato aumentalocalmente. Esto se debe a un aumen-to de su producción y a un descenso

de la tasa de su eliminación. Laapoptosis celular tiene lugar a causadel descenso del pH debido a los ele-vados niveles de lactato.5 La apopto-sis desempeña un importante papelen el desarrollo de la homeostasis delos tejidos sanos, así como en la fisio-patología de diversas enfermedades,entre ellas la degeneración discal.

Otros procesos bioquímicos, comola modificación de la proteína pos-translacional, el aumento del coláge-no de enlaces cruzados mediante glu-cosilación no enzimática y la peroxi-dación lipídica también pueden con-tribuir a la degeneración relacionadacon el envejecimiento.5 También sepueden afectar la difusión de sustan-cias nutritivas y la formación de nue-vas moléculas de síntesis. La pérdidade proteoglicanos en la matriz extra-

celular y el acúmulo de macromolé-culas de degradación de la matrizpueden alterar el comportamientometabólico de un disco intervertebraldegenerado.

El envejecimiento celular tambiénpuede contribuir al proceso degene-rativo, a medida que las células pier-den sus capacidades bioquímicas yde síntesis. Las causas de dicho enve-jecimiento celular parecen deberse aalteraciones en la expresión de losgenes y a alteraciones en los factoresde transcripción. El envejecimientohace que disminuya la capacidad deldisco para recuperarse de la defor-mación, haciendo que la matriz seamás vulnerable a los fallos debidos ala fatiga progresiva.

El adelgazamiento o la fractura dela placa terminal pueden alterar laspropiedades hidráulicas del disco. Elaumento de la permeabilidad haceque con las cargas se produzca unarápida salida de líquido de la placaterminal cartilaginosa, de modo quelos mecanismos de presión hidrostá-tica implicados en la transferencia decargas se vuelven menos eficaces ymenos uniformes. El aumento localde las fuerzas cizallantes puede afec-tar aún más a la estructura discal ydañar al anillo fibroso.

Es evidente que la degeneracióndel disco intervertebral supone uncambio estructural en la composicióndel disco mediado por células. No sesabe si el proceso degenerativo se ini-cia por factores biomecánicos o bio-químicos. Una posibilidad es que laalteración mecánica pueda iniciar unproceso bioquímico, que posterior-mente debilitará la estructura discal.Una compresión mínima de una vér-tebra lumbar de una persona de me-diana edad, que produzca una pérdi-da de altura del 1%, puede ser sufi-ciente para alterar la placa terminal deforma significativa e inducir cambiosprogresivos en la distribución de lascargas internas de los discos interver-tebrales adyacentes.6 Las cargas cícli-cas que se produzcan posteriormenteen el anillo fibroso ocasionarán la ro-tura de las fibras del anillo fibroso yuna migración del núcleo pulposo.Por otro lado, la lenta pérdida de pro-teoglicanos y las alteraciones biome-cánicas predisponen a la lesión del

Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento

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Figura 2. Estructura del colágeno y del proteoglicano agrecán. Las puntas de flecha seña-lan las zonas donde es atacado por la colagenasa y otras proteinasas. CS = condroitín sulfa-to, G1-G3 = dominios globulares, QS = queratín sulfato. (Adaptado con autorización de Rec-klies AD, Poole AR, Banerjee S, y cols.: Pathophysiologic aspects of inflammation in diarth-rodial joints, in Buckwalter JA, Einhorn TA, Simon SR (eds): Orthopaedic Basic Science: Bio-logy and Biomechanics of the Musculoskeletal System, 2.a ed. Rosemont, IL: American Academyof Orthopaedic Surgeons, 2000, págs. 489-530.)

Agrecán

100 nm

Fibrilla de colágeno tipo II

Producto dedegradacióndel agrecán

Colagenasa

G1 y el enlacede unión

permanecen tras laproteolisis

Hialuronán

Decorina

Enlace de unión

G3

CS

QSG2

G1

Colágenotipo IX

Rotura hechapor la metalo-proteinasa y la

agrecanasaen el dominiointerglobularG1-G2

disco intervertebral cuando actúancargas mecánicas sobre él.

Entre las laminillas suelen apare-cer fisuras y roturas, que forman ca-nales de comunicación entre las ca-pas periféricas del anillo fibroso y delnúcleo pulposo. Por dichas roturas eltejido discal puede herniarse. Comocontraste con el disco normal, el teji-do herniado tiene una actividad dedegradación mucho mayor contra elcolágeno de tipo I y la elastina, ymuy poca actividad contra el coláge-no de tipo II. Este hecho puede expli-car la debilidad del anillo fibroso enlos discos herniados.7 El lugar de ro-tura del anillo fibroso que más habi-tualmente produce una hernia discalsintomática es la inserción de la parteexterior del anillo fibroso con el cuer-po vertebral. Un anillo fibroso debili-tado y afectado en todo su espesorpuede producir una hernia completadel material del núcleo pulposo, en

especial cuando sobre el disco actúenfuerzas de flexión y de torsión.

Fisiopatología del dolorlumbar

La relación entre la degeneracióndiscal intervertebral y dolor lumbarno está totalmente esclarecida. Pareceque en la aparición del dolor puedeninfluir la alteración de las propiedadesbiomecánicas de la estructura discal,la excitabilidad de las terminacionesnerviosas debida a una liberación demediadores químicos y un crecimien-to neurovascular en los discos degene-rados. En la parte interna del anillo fi-broso y en el núcleo pulposo de dichosdiscos se produce un crecimiento con-siderable de fibras nerviosas y vasossanguíneos.8 La pérdida de estructuradiscal también altera su respuesta a lascargas, así como la alineación del resto

de la columna vertebral, incluyendolas articulaciones de las carillas, los li-gamentos y la musculatura paraespi-nal, que finalmente pueden tambiénser generadores de dolor.

El dolor lumbar y radicular pue-den existir incluso sin cambios mor-fológicos. Por el contrario, muchospacientes no tienen dolor incluso enpresencia de una marcada degenera-ción.9 Los núcleos pulposos autólo-gos producen cambios degenerativose inflamatorios relacionados con unalesión de las raíces nerviosas sin com-presión mecánica.10-12 Recientemente,el concepto de mediación química lo-cal del dolor del tejido lesionado haadquirido mayor apoyo. Se han iden-tificado diversas citocinas que po-drían ser responsables de la media-ción química del dolor (tabla 2). Deigual forma, se han aislado los inhibi-dores endógenos de dichas citocinas.

Mediante técnicas histoquímicas yde hibridación in situ se ha demostra-do la presencia de óxido nítrico en eltejido de granulación que rodea a losdiscos intervertebrales extruidos.13,14

Algunos autores14-16 han implicado ala fosfolipasa A2, derivada del núcleopulposo herniado, en la produccióndel dolor por irritación de las raícesnerviosas, aunque otros17 no están deacuerdo en dicho papel. Se ha demos-trado que los aloinjertos y autoinjertosde tejidos intervertebrales discalesproducen hiperalgesia en la rata. Apartir de experimentos animales, Ka-wakami y cols.14,18 han concluido queel núcleo pulposo autólogo implanta-do en las raíces nerviosas lumbaresproduce una hiperalgesia mecánica, yque el anillo fibroso provoca una hi-peralgesia térmica. La hiperalgesiamecánica probablemente es mediadapor la activación de la fosfolipasa A2,puesto que la mepacrina, que es un in-hibidor relativamente selectivo de lafosfolipasa A2, contrarresta la hiperal-gesia mecánica producida por el nú-cleo pulposo. La hiperalgesia térmicaproducida por el anillo fibroso autólo-go puede ser inducida por efecto di-recto del ácido nítrico en el ganglio delas raíces dorsales. Kawakami y cols.18

creen que el óxido nítrico puede inhi-bir paradójicamente la hiperalgesiamecánica y producir hiperalgesia tér-mica, lo que dependerá de la cantidad

Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD

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Tabla 1Fisiopatología de la degeneración del disco intervertebralcon el envejecimiento

Proceso

Disminución de lasrespuestas celulares

Procesos bioquímicos

Cambios en las placasterminales

Efectos

Senectud (alteración de la expresión genética y de losfactores de transcripción)

Apoptosis (muerte celular programada) Desequilibrio entre las actividades catabólicas y ana-

bólicas:Modificación de la proteína postransacionalAumento de los enlaces cruzados del colágeno me-

diante glucolización no enzimática y peroxida-ción lipídica

Pérdida de proteoglicanosAlteración de la difusión de sustancias nutritivasFallos en la unión de nuevas moléculas sintetizadas

Disminución de la vascularización y de la porosidada causa de la calcificación de la placa terminal

↓Niveles altos de lactato y disminución del pH

↓Apoptosis celular

↓Adelgazamiento o microfractura de la placa terminal

↓Aumento de la permeabilidad y alteración de las

propiedades hidráulicas↓

Transferencia de cargas no uniforme y aumento fo-cal de fuerzas de cizallamiento

↓Degeneración discal y lesión del anillo fibroso

de ácido nítrico que se produzca trasaplicar el material discal.

Las metaloproteinasas de la ma-triz (MPM) pertenecen a una familiade enzimas dependientes del zinc ca-paces de degradar los componentesextracelulares y de la membrana ba-sal. Las MPM son responsables de laremodelación normal de la matrizextracelular de los tejidos conectivos.En muestras de discos intervertebra-les degenerados se han encontradoformas activas y proformas activasde MPM-2 y MPM-9,13 y se ha impli-cado a la MPM-1 (colagenasa-1) y ala MPM-3 (estromalisina-1) en la pa-togenia de la hernia discal.19 La acti-vidad de las MPM parece ser mayoren las hernias discales intervertebra-les que en otros trastornos discales.19

Kang y cols.13 han referido mayorproducción in vivo de MPM en discoslumbares herniados de pacientesoperados mediante discectomía queen muestras de pacientes operadospor escoliosis y por fractura por esta-llido mediante abordaje anterior.

La salida del núcleo pulposo al es-pacio epidural provoca una respues-

ta autoinmune y una infiltración ce-lular inflamatoria. Las células infla-matorias segregan citocinas quimio-tácticas, que posteriormente reclutanmacrofagos. Las citocinas, como lainterleucina-1 (IL-1) y el factor-α denecrosis tumoral (FNT-α), parecenaumentar la producción de MPM.19-21

Takahashi y cols.22 realizaron un aná-lisis bioquímico e inmunológico detejidos discales de 77 pacientes conhernias discales intervertebrales, yconstataron un aumento de la pro-ducción de prostaglandina E2 y lapresencia de IL-1, IL-6 y FNT-α. LaMPM es producida por los vasossanguíneos invasores, por los tejidosperivasculares y por las células dis-cales locales presentes. Se ha demos-trado la existencia de invasión capi-lar y de tejido fibroso en muestras dediscos extirpados quirúrgicamente yen muestras de discos herniados.

Se ha observado que la expresiónde las MPM-1 y MPM-2 en el tejido degranulación, condrocitos, macrofagosy fibroblastos de las muestras de se-cuestros discales y de hernias transli-gamentosas es mayor que en las de

discos intervertebrales protruidos.Este hecho sugiere que un tejido infla-matorio rico en dichas proteinasas es elque produce la degeneración del mate-rial discal y del colágeno contenidos enel ligamento longitudinal posterior(LLP), causando el debilitamiento y fi-nalmente la rotura del LLP. Otra posi-bilidad sería el aumento de la produc-ción de MPM tras la rotura del LLP.Una explicación más probable sería unefecto sinérgico, según el cual ocurriríaun aumento del tejido de granulaciónal desgarrarse el LLP y viceversa.24

Parece que las células del disco in-tervertebral segregan proformas deMPM, como la proestromalisina, demodo que dichas proformas posterior-mente son activadas por las citoci-nas.13 Sedowofia y cols.25 han descritouna forma latente de colagenasa quees 3,5 veces más abundante que su for-ma activa en el núcleo pulposo. Ade-más han publicado que la cantidad decolagenasa latente es 1,5 veces mayorque la forma activa en el anillo fibroso.

Los inhibidores tisulares endóge-nos de las MPM también se han defi-nido bien. El inhibidor tisular de lametaloproteinasa-2 (ITMP-2) se en-cuentra en todos los tejidos a nivelesbajos, mientras que en el material dis-cal intervertebral enfermo está en can-tidades elevadas.26 El desequilibrioentre las MPM y los ITMP endógenospuede contribuir de forma importanteen el proceso degenerativo, inducien-do la reabsorción discal.21,27 Doita ycols.21 han demostrado que las célulasaisladas de material discal extruidoproducen mayores cantidades deMPM-1 y MPM-3 in vitro que las dematerial discal protruido. El cocienteMPM-3:ITMP fue mayor en el mate-rial discal extruido que en el grupo decontrol.21 Se cree que la IL-6 aumentala producción de ITMP-1.19,20

Las MPM también pueden influiren la evolución natural de la herniadiscal intervertebral. La regresiónprimaria espontánea de grandes her-nias discales frente a la de los discosprotruidos con el paso del tiempo24

parece estar relacionada con la ma-yor síntesis de MPM. Aunque no estáclaro cuál es el mecanismo por el quese produce la reabsorción discal in-tervertebral, se cree que influyen va-rios factores, como la neovasculariza-

Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento

182 Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española) 58

Tabla 2Sustancias químicas comunes y sus funciones

Sustancia química

Fosfolipasa A2Óxido nítrico

MPM-2 (gelatinasa A) yMPM-9 (gelatinasa)

MPM-1 (colagenasa-1)MPM-3 (estromalisina-1)

IL-1, FNT-α, prostaglan-dina E2

PRGC, glutamato, sustan-cia P (neurotransmiso-res)

IL-6 ITMP-1 Superfamilia de los FTC-βFCPI, FCDP

Función

Media la hiperalgesia mecánicaInhibe la hiperalgesia mecánica y produce hiper-

algesia térmica Degradan la gelatina (colágenos fibrilares desna-

turalizados)Actúan sinérgicamente con la MPM-1 La MPM-1 degrada el colágenoTanto la MPM-1 como la MPM-2 juegan su papel

en la regresión espontánea de los discos her-niados

Estimulan la degradación de la matrizAumentan la producción de MPMModulan las respuestas de los ganglios de las

raíces dorsales

Induce la síntesis de ITMP-1Inhibe las MPM Bloquea la síntesis de MPM Tienen un efecto antiapoptótico

PRGC = péptido relacionado con el gen de la calcitonina; FCPI = factor de crecimiento pa-recido a la insulina; IL = interleucina; MPM = metaloproteinasa de la matriz; FCDP = fac-tor de crecimiento derivado de las plaquetas; FTC = factor transformador del crecimiento;ITMP = inhibidor tisular de la metaloproteinasa; FNT = factor de necrosis tumoral.

ción, la infiltración de macrófagos ylas citocinas inflamatorias. Las citoci-nas inflamatorias, como la IL-1, la IL-6 y el FNT-α, inducen y aumentan laexpresión de MPM, produciendouna regresión del disco interverte-bral herniado. También pueden exis-tir factores de crecimiento fibroblás-tico que regulen la actividad proteo-lítica del material discal herniado.26

Brown y cols.28 han referido unaproliferación de la vascularización yde los nervios sensitivos (contenedo-res de péptido de calcitonina relacio-nado con genes) en la región de laplaca terminal y en el cuerpo verte-bral adyacente al disco degenerado.La mayor densidad de nervios sensi-tivos y la presencia de defectos en laplaca cartilaginosa sugieren una po-sible intervención de las placas ter-minales y de los cuerpos vertebralesen la producción del dolor en pacien-tes con discos intervertebrales dege-nerados.

Ganglios de las raícesdorsales

Los ganglios de las raíces dorsales(GRD) parecen ser importantes en lamodulación del dolor lumbar. Pre-sentan una vascularización abundan-te sin barrera hematoencefálica, yproporcionan un enlace entre los ner-vios espinales intratecales y los ner-vios periféricos extratecales. Los ner-vi nervorum y los nociceptores mecá-nicamente sensitivos localizados enlos GRD parecen formar algunosneuropéptidos, como el péptido decalcitonina relacionado con genes ycon la sustancia P.29 Harrington ycols.30 han sugerido que la intensidaddel dolor causado por una herniadiscal es peor cuanto más cerca estéel disco de los GRD. Los GRD tienenun alto contenido de receptores deglutamato, estrechamente relaciona-dos con los nociceptores de los GRD.La rotura de proteoglucanos puedeestar acelerada en los discos interver-tebrales herniados, que tienen unaalta concentración de neurotransmi-sores de glutamato. La degradacióndel material discal intervertebral her-niado por enzimas endógenas podríaser fuente de glutamato libre que po-

tenciaría las señales dolorosas, al ac-tuar sobre los receptores de glutama-to en las neuronas de los GRD.

Basándose en estudios animales,Yabuki y cols.31 han publicado queuna hernia discal intervertebral sincompresión radicular puede algunasveces ser dolorosa debido al aumen-to de la presión del líquido endoneu-ral y al descenso del flujo sanguíneoen los GRD, siempre que el tejido delnúcleo pulposo esté expuesto. Ohtoriy cols.32 han observado que la porcióndorsal de los discos intervertebraleslumbares de la rata recibe una inerva-ción sensitiva segmentaria desde laparte superior de los GRD, a travésdel tronco simpático, y desde la parteinferior de dichos GRD, a través delnervio sinuvertebral (NSV). Así pues,los GRD pueden tener un importantepapel en la mediación del dolor lum-bar en los problemas relacionadoscon el disco intervertebral.

Nervio sinuvertebraly nociceptores

El NSV nace de la raíz ventral y delos ramos comunicantes grises, cercadel polo distal de los GRD. El NSVinerva estructuras del canal vertebral(fig. 3), así como el LLP, la durama-dre ventral, el anillo fibroso posteriory los vasos sanguíneos. Tiene unarama ascendente que inerva al LLP yuna rama descendente menor queinerva al LLP y al anillo fibroso. Larama ascendente va por el borde ex-terno del LLP hasta llegar por enci-ma del disco intervertebral, donde sesuperpone a la inervación del NSVcefálico. El ligamento longitudinalanterior es inervado por ramas de losramos comunicantes grises del tron-co simpático.33

Las ramas mediales de los ramosdorsales primarios pasan alrededorde la base de la carilla articular supe-rior, inervando la cápsula articularde la articulación de las carillas delmismo nivel. La rama medial descen-dente baja para inervar los músculos,los ligamentos y la articulación de lacarilla que está por debajo. Así pues,cada articulación de la carilla estáinervada por al menos dos nerviosespinales.

Los nociceptores son terminacio-nes nerviosas terminales periféricasde las neuronas sensoriales que res-ponden de forma selectiva a estímu-los dolorosos.29 Las fibras aferentesmecanosensitivas del ligamento lon-gitudinal posterior lumbar tienenfundamentalmente una función noci-ceptiva.34 Nakamura y cols.35 trataroncon éxito a 33 pacientes mediantebloqueo selectivo de la raíz nerviosade L2. A partir de aquí elaboraron lahipótesis de que las principales víasaferentes del dolor de los discos in-tervertebrales bajos de pacientes condolor lumbar discogénico eran de na-turaleza simpática, y estaban media-das a través de la raíz nerviosa L2 víael NSV.

El mecanismo fisiopatológico pre-ciso por el que los mediadores quí-micos del disco intervertebral produ-cen hiperalgesia no está claro. Weins-tein y cols.36 han investigado el dolorreproducido con discografías, y hanllegado a la conclusión de que exis-ten varios cambios neuroquímicos enel disco que se expresan por nocicep-tores sensibles del anillo. Kawakami

Ashok Biyani, MD y Gunnar B. J. Andersson, MD, PhD

59 Vol 3, N.o 3, Mayo/Junio 2004 183

Figura 3. Corte transversal de un discointervertebral lumbar mostrando su iner-vación. Nótese como entran en el disco yen los ligamentos longitudinales anterior(LLA) y posterior (LLP) las ramas de los ra-mos comunicantes grises (RCG) y los ner-vios sinuvertebrales (NSV). Las ramas quesalen de los NSV también inervan la caraanterior del saco dural. (Adaptado con au-torización de Bogduk N: Clinical Anatomyof the Lumbar Spine, 3.a ed. New York, NY:Churchill Livingstone, 1997, pág. 142.)

LLA

RCG

NSVLLP

y cols.14 han mencionado que dichassustancias químicas pueden trans-portarse en el interior de los axonesde una raíz nerviosa e iniciar la pro-ducción de sustancias inflamatorias,como las prostaglandinas, capaces deproducir dolor radicular. Byröd ycols.37 han demostrado una vía detransporte directa a los axones de lasraíces nerviosas espinales, por lo quehan sugerido que la sustancia quími-ca producida en el espacio epiduralpuede alterar la excitabilidad de lasfibras C.

Estrategias de tratamientotodavía en desarrollo

Métodos biológicos y bioquímicosRecientemente, las investigacio-

nes básicas sobre la fisiopatologíadel dolor lumbar se han centrado enel desarrollo de estrategias de repa-ración biológica y en abordajes far-macológicos destinados a interceptary modular la cascada degenerativa(tabla 3). También se han hecho in-tentos para identificar el sistemaideal de cultivo que facilite las inves-tigaciones sobre el metabolismo deldisco intervertebral. De esa formapodrá estudiarse la respuesta de losdiscos intactos y los modelos experi-mentales de discos degenerados antediversas manipulaciones terapéuti-cas, los cuales permitirán explorarnuevas métodos terapéuticos bioló-gicos y bioquímicos del dolor lum-bar. Las nuevas técnicas de cultivodiscal, como el sistema de cultivo ti-sular con alginato, pueden estimularla síntesis de proteoglicanos en elnúcleo pulposo y en el anillo fibroso,así como mantener un mayor conte-nido de componentes en la matrizextracelular.38 De igual forma, el de-sarrollo de técnicas de cultivo discaltridimensionales puede servir parautilizar los discos intervertebralescomo portadores activos de la ma-triz.

En un estudio reciente, Hutton ycols.39 han demostrado que célulascondrocíticas del disco intervertebraltrasplantadas a perros seguían vivas,producían matriz y lograban distri-buirse con normalidad en el espaciodiscal. Nishimura y cols.40 han crea-

do un modelo de enfermedad dege-nerativa discal intervertebral en ra-tas, y han observado un retraso en ladegeneración de los restos de núcleopulposo, de anillo fibroso y de la pla-ca terminal tras la inserción percutá-nea de núcleo pulposo autólogo fres-co o crioconservado. Se ha demostra-do que el cultivo conjunto de célulasdel núcleo pulposo y del anillo fibro-so potencia el crecimiento de las cé-lulas del anillo fibroso, de forma quese retrasa considerablemente la dege-neración in vivo cuando las célulasdel núcleo pulposo son activadasmediante el cultivo conjunto con cé-lulas del anillo fibroso.41 Nomura ycols.42 han demostrado en conejosque la inyección de núcleo pulposoautólogo intacto es más eficaz que elde células aisladas de dicho núcleo.Los mencionados autores defiendenque la matriz extracelular es impor-tante para frenar la degeneración deldisco intervertebral.

Las estrategias terapéuticas que seestán investigando incluyen la tera-pia génica, la terapia de factor de cre-cimiento y la inhibición de mediado-res químicos del dolor. Sin embargo,dichas estrategias todavía están ensus fases iniciales, por lo que no sepueden aplicar globalmente para eltratamiento del dolor lumbar o de ladegeneración del disco interverte-bral. La terapia biológica de la dege-neración discal intervertebral tal vezno sea útil para pacientes con cam-bios graves, puesto que la esclerosisde la placa terminal afecta a la nutri-ción tisular local, que provoca un

ambiente local demasiado hostil parala reparación. Igualmente, la repara-ción biológica puede no ser una op-ción viable cuando la estabilidad deun segmento móvil esté seriamenteafectada a causa de las continuas car-gas que actúan sobre el tejido discal.

Terapia génicaEl papel de la terapia génica en el

tratamiento del dolor lumbar se havalorado mucho para la prevenciónde la enfermedad degenerativa dis-cal, para la regeneración de discos in-tervertebrales degenerados y para laestimulación de la artrodesis de co-lumna. Los genes regulan la síntesisde un ARN específico y la síntesis delas moléculas proteicas, de formaque su manipulación mediante tera-pia génica es una forma atractivapara inducir la expresión de factoresde crecimiento. La terapia génica im-plica la transferencia de un determi-nado gen dentro de una célula pormedio de un vector, que conducirá ala transcripción del gen en el ARNm.Después, los ribosomas traducirán elARNm en proteínas específicas.

La liberación de genes puede lo-grarse mediante vectores víricos ovectores no víricos. Los vectores novíricos que inducen la transferenciagénica mediante transfección son losliposomas, las pistolas génicas y lasmatrices activadas por genes. Di-chos vectores son más fáciles de pro-ducir que los víricos y son química-mente más estables, aunque tienenuna capacidad limitada de transfec-ción celular. Es decir, puede que no

Dolor lumbar: fisiopatología y tratamiento

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Tabla 3Estrategias futuras de tratamiento del dolor lumbar

Método

Celular

Aumentar el metabolismo

Disminuir el catabolismo

Estrategias terapéuticas

Disminución de la apoptosisTrasplante de condrocitosTrasplante de células madre Terapia génicaFactores de crecimiento Inhibir la mediación química del dolor:

ITMPInhibición del FNT-α

ITMP = inhibidor tisular de la metaloproteinasa; FNT = factor de necrosis tumoral.

sea posible una expresión génica du-radera.43

Los genes pueden ser transferidosal genoma celular mediante técnicasex vivo o técnicas in vivo. Se consideraque la terapia ex vivo es más segura,puesto que no se introduce el vectordirectamente en el paciente y ademásel gen manipulado puede ser evalua-do en el laboratorio con respecto a suseguridad antes de ser transferido asujetos vivos. Los retrovirus son pe-queños virus-ARN que se suelen uti-lizar para la transferencia génica exvivo. Dichos virus infectan sólo lascélulas que se están replicando acti-vamente en el momento de la trans-ducción. De esa forma, en el genomacelular se integra un gen exógeno,que transmitirá el transgen a las célu-las hijas. La técnica ex vivo de transfe-rencia génica es una técnica coadyu-vante útil para la terapia basada encélulas y en la ingeniería tisular. Lastécnicas in vivo utilizan la transferen-cia directa del gen a las células con laayuda de adenovirus, que infectantanto a las células que se están divi-diendo como a las que están es repo-so. Como ocurre en la transducciónretrovírica ex vivo, la integración delADN en el genoma celular no tienelugar con las técnicas in vivo queusen adenovirus.

Se considera que la liberación degenes es beneficiosa para la ingenie-ría y la reparación tisulares. La men-cionada liberación de genes a los te-jidos tiene varias ventajas sobre laadministración de productos genéti-cos. La liberación genética permiteque localmente se produzcan altasconcentraciones sostenibles del pro-ducto génico durante largos perío-dos de tiempo. De hecho, la libera-ción de productos genéticos especí-ficos es posible, lo que maximiza elpotencial terapéutico y minimizasus efectos secundarios. Además, lasproteínas producidas de forma en-dógena pueden tener mayor activi-dad biológica que las proteínas re-combinantes administradas de for-ma exógena.44 Sin embargo, su ex-presión transgénica suele disminuircon el paso del tiempo.

La elección del vector vírico de-penderá de diversos factores, inclu-yendo la duración de la expresión

génica que se requiera, del tipo celu-lar que haya de ser transducido y dela inmunogenicidad del entorno enel tejido del huésped. El ritmo tem-poral apropiado dependerá de la ra-zón por la que se lleva a cabo la ex-presión genética. Una expresión ge-nética a largo plazo sería claramentebeneficiosa para la prevención de ladegeneración discal. En los discos in-tervertebrales del conejo se han iden-tificado marcadores de la expresióngenética prolongada, como la lacZ yla luciferasa. Un tiempo más corto deexpresión puede ser apropiado parala regeneración de unos discos inter-vertebrales degenerados.45

Una posible estrategia para preve-nir o tratar la degeneración discalpuede ser la modificación genéticadel disco intervertebral, de formaque su contenido de proteoglicanosno disminuya en el núcleo pulposo.Nishida y cols.46 han publicado unaumento importante de la síntesis deproteoglicanos tras la transferenciagénica en animales. La terapia génicapuede alterar el curso del procesodegenerativo. Cualquier tratamientoque retrase la degeneración del discointervertebral mediante terapia géni-ca también podría retrasar la degene-ración discal natural, que es una im-portante causa de dolor lumbar enfases posteriores de la vida.45

El disco intervertebral está muypoco vascularizado y está compuestopor células poco caracterizadas y delenta división, en un entorno inmu-noprotegido. Dicho tejido relativa-mente encapsulado y avascular pue-de mantener vectores víricos inyecta-dos durante largos períodos de tiem-po. La transferencia genética in vivocon vectores adenovíricos parece sermás apropiada para el núcleo pulpo-so, sobre todo para la prevención dela degeneración discal. Los métodosex vivo de terapia génica, con ayudade un biorreactor de andamiaje tisu-lar, suelen ser preferibles para la re-generación discal. Sin embargo, el vi-rus puede salir por fisuras existentesen el anillo fibroso del disco interver-tebral degenerado y producir unarespuesta inmune. El programa detratamiento ideal de la enfermedaddegenerativa discal debe permitir lasinyecciones repetidas de terapia gé-

nica en un determinado nivel discalo en diferentes niveles.45

Factores de crecimientoLos recientes avances de la biolo-

gía molecular han conducido a la clo-nación y caracterización de las proteí-nas morfogenéticas óseas (PMO), in-cluyendo la PMO-2, la PMO-7 y lasmoléculas similares a las PMO, comoson las proteínas morfogenéticas de-rivadas del cartílago. La PMO-7, tam-bién llamada proteína osteogénica-1(PO-1), es uno de los miembros de lasuperfamilia de factores beta trans-formadores del crecimiento (FTC-β),que estimulan la diferenciación de lascélulas madre mesenquimales en lasvías condrogénicas y osteogénicas.Las PMO han proporcionado unosresultados prometedores con respec-to a la estimulación de la artrodesisde columna en diversos estudios47,48 yensayos clínicos en fases iniciales.49

También se están realizando estudiospara valorar si bajo la influencia defactores de crecimiento como la PO-1,las células del disco intervertebralafectadas metabólicamente (con cam-bios degenerativos o relacionadoscon el envejecimiento) pueden repa-rar su propia matriz y estructura dis-cal. La PO-1 parece tener un efectoanabolizante sobre la síntesis de pro-teoglicanos y colágeno. Este efecto es-timulador parece ser más pronuncia-do en las células del núcleo pulposoque en las del anillo fibroso.

Inhibición de los mediadoresquímicos del dolor

Un mejor entendimiento de losmediadores bioquímicos del dolorpuede facilitar el desarrollo de técni-cas farmacológicas para inhibirlos. Elpapel de las MPM (metaloproteina-sas de la matriz) en la fisiopatologíadel dolor lumbar es bien conocido.Existen dos formas fundamentalesde disminución de los niveles deMPM: la inhibición de la actividadenzimática y la inhibición de su sín-tesis. El FTC-β parece detener la sín-tesis de las MPM mediante la supre-sión de su transcripción. Los antago-nistas de los receptores de la IL-1también pueden bloquear la síntesisinducida por IL-1 de las MPM, y po-drían desempeñar un papel impor-

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tante en el tratamiento. Se ha consta-do que las macroglobulinas alfa2 y elITMP exógeno no son efectivas niaplicables. Una opción alternativamás atractiva podría ser el aumentode la producción local de ITMP consustancias que regulen su expresión.

Recientemente se han comenzadoensayos clínicos iniciales con anti-cuerpos quiméricos humanizadosmonoclonales contra el FNT-α, conresultados iniciales esperanzadores.50

Otras citocinas también pueden serbeneficiosas, como el factor-1 de cre-cimiento similar a la insulina y el fac-tor de crecimiento derivado de las

plaquetas, que reducen in vitro laapoptosis celular en las células disca-les humanas51 mediante algún meca-nismo todavía desconocido.

Resumen

La última década ha sido testigode un mejor entendimiento de la fi-siopatología del dolor lumbar y delas nuevas posibilidades terapéuticascon modalidades tales como la tera-pia génica, la inhibición de los me-diadores químicos del dolor y losfactores de crecimiento, que estimu-

lan la artrodesis de columna y la re-generación del material discal. Losnuevos métodos farmacológicos decontrol del dolor lumbar, mediantesustancias como el factor de creci-miento derivado de las plaquetas ylos anticuerpos quiméricos monoclo-nales contra el FNT-α, se están estu-diando clínicamente. Las futuras in-vestigaciones sobre terapia génicaprobablemente se centrarán en la se-lección adecuada del gen y del méto-do de liberación, de forma que en eltejido diana se exprese una suficientecantidad de gen durante un tiempoadecuado.

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186 Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española) 62

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