DOF - Diario Oficial de La Federación

1/5/2015 DOFDiarioOficialdelaFederacin

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DOF:20/09/2013

NORMAOficialMexicanaNOM177SSA12013,Queestablecelaspruebasyprocedimientosparademostrarqueunmedicamentoesintercambiable.RequisitosaquedebensujetarselosTercerosAutorizadosquerealicenlaspruebasdeintercambiabilidad.Requisitospararealizarlosestudiosdebiocomparabilidad.RequisitosaquedebensujetarselosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicenlaspruebasdebiocomparabilidad.

AlmargenunselloconelEscudoNacional,quedice:EstadosUnidosMexicanos.SecretaradeSalud.MIKELANDONIARRIOLAPEALOSA,ComisionadoFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitariosyPresidentedel

ComitConsultivoNacionaldeNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,confundamentoenlosartculos39,delaLeyOrgnicadelaAdministracinPblicaFederal4,delaLeyFederaldeProcedimientoAdministrativo3o.,fraccionesXXIVyXXV,17bis,fraccionesIIIyVI,100,102,194,194bis,195,214,221,222,222Bis,257,258,259,260,fraccinI,376,376Bisy391Bis,delaLeyGeneraldeSalud3o.,fraccinXI,38,fraccinII,40,fraccionesI,V,XIyXII,41,43y47,fraccinIV,delaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin2o.,fraccionesVIIbis2yXIIIbisI,11,72,73,100,122,177Bis1,177Bis2,177Bis3,177Bis4,177Bis5y211,delReglamentodeInsumosparalaSalud28,delReglamentodelaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin2o.,ApartadoC,fraccinX,36y37,delReglamentoInteriordelaSecretaradeSaludy3,fraccionesI,literalbyII,10,fraccionesIVyVIII,delReglamentodelaComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios,y

CONSIDERANDO

Queen cumplimiento a lo previsto en el artculo 46, fraccin I, de la LeyFederal sobreMetrologa yNormalizacin, elSubcomitde Insumospara laSaludpresentel 10deabril de2013alComitConsultivoNacional deNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,elanteproyectodeestaNorma.

Queconfechadel6demayode2013,encumplimientodelacuerdodelComitydeloprevistoenelartculo47,fraccinI,delaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin,sepublicenelDiarioOficialdelaFederacinelproyectodelapresenteNorma, a efecto de que dentro de los siguientes sesenta das naturalesposteriores a dicha publicacin, los interesadospresentarnsuscomentariosalComitConsultivoNacionaldeNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario.

Queconfechaprevia,fuepublicadaenelDiarioOficialdelaFederacin,larespuestaaloscomentariosrecibidosporelmencionadoComit,enlostrminosdelartculo47,fraccinIII,delaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin.

Que en atencin a las anteriores consideraciones, contando con la aprobacin del Comit Consultivo Nacional deNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,hetenidoabienexpediryordenarlapublicacinenelDiarioOficialdelaFederacindela:

NORMAOFICIALMEXICANANOM177SSA12013,QUEESTABLECELASPRUEBASYPROCEDIMIENTOSPARADEMOSTRARQUEUNMEDICAMENTOESINTERCAMBIABLE.

REQUISITOSAQUEDEBENSUJETARSELOSTERCEROSAUTORIZADOSQUEREALICENLASPRUEBASDEINTERCAMBIABILIDAD.REQUISITOSPARAREALIZARLOSESTUDIOSDE

BIOCOMPARABILIDAD.REQUISITOSAQUEDEBENSUJETARSELOSTERCEROSAUTORIZADOS,CENTROSDEINVESTIGACINOINSTITUCIONESHOSPITALARIASQUEREALICENLASPRUEBAS

DEBIOCOMPARABILIDAD

PREFACIO

EnlaelaboracindelapresenteNormaparticiparonlassiguientesinstitucionesyorganismos:SECRETARADESALUD.COMISINFEDERALPARALAPROTECCINCONTRARIESGOSSANITARIOS.ComisindeAutorizacinSanitaria.ComisindeControlAnalticoyAmpliacindeCobertura.ComisindeOperacinSanitaria.ComisindeFomentoSanitario.ComisindeEvidenciayManejodeRiesgos.CoordinacinGeneralJurdicayConsultiva.CONSEJODESALUBRIDADGENERAL.ComisinInterinstitucionaldelCuadroBsicodeInsumosdelSectorSalud.GrupodeexpertosenpruebasdeIntercambiabilidad.INSTITUTOMEXICANODELSEGUROSOCIAL.DivisinInstitucionaldeCuadrosBsicosdeInsumosparalaSalud.



INSTITUTOPOLITCNICONACIONAL.CentrodeInvestigacinydeEstudiosAvanzados.EscuelaNacionaldeCienciasBiolgicas.EscuelaSuperiordeMedicina.INSTITUTODESEGURIDADYSERVICIOSSOCIALESDELOSTRABAJADORESDELESTADO.DireccinMdica.CuadrosBsicos.INSTITUTONACIONALDEENFERMEDADESRESPIRATORIASISMAELCOSOVILLEGAS.UnidaddeInvestigacinenFarmacologa.UNIVERSIDADNACIONALAUTNOMADEMXICO.FacultaddeQumica.FacultaddeMedicina.COMISINPERMANENTEDELAFARMACOPEADELOSESTADOSUNIDOSMEXICANOS.CMARANACIONALDELAINDUSTRIAFARMACUTICA.ACADEMIANACIONALDECIENCIASFARMACUTICAS,A.C.ASOCIACINFARMACUTICAMEXICANA,A.C.COLEGIONACIONALDEQUMICOSFARMACUTICOSBILOGOSMXICO,A.C.PRODUCCINQUMICOFARMACUTICA,A.C.ASOCIACINMEXICANADELABORATORIOSFARMACUTICOS.ASOCIACINMEXICANADETERCEROSAUTORIZADOSPARALAINTERCAMBIABILIDADDEMEDICAMENTOS,A.C.AxisClinicalsLatina,S.A.deC.V.CentrodeEstudiosdeBioequivalencia,A.C.ClnicadeEnfermedadesCrnicasydeProcedimientosEspeciales,S.C.InvestigacinFarmacolgicayBiofarmacutica,S.A.P.I.deC.V.Ipharma,S.A.deC.V.LaboratoriosClnicosdePuebladeBioquivalencia,S.A.deC.V.QuallyCorporacin,S.A.deC.V.RedFARMED.

NDICE

0.Introduccin1.Objetivos2.Campodeaplicacin3.Referencias4.Definiciones5.Smbolosyabreviaturas6.CriteriosyrequisitosgeneralesdeIntercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)7.Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin como prueba de intercambiabilidad para formas

farmacuticasdeliberacininmediata8.Criteriosyrequisitospararealizarpruebasdeintercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)enhumanos9.Criteriosyrequisitosparaelanlisisdemuestrasbiolgicasdeunestudiodebiodisponibilidadobioequivalencia10.CriteriosyrequisitosparalosTercerosAutorizadosquerealicenlosestudiosdeintercambiabilidad.11.CriteriosyrequisitosparalosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicen

losestudiosdebiocomparabilidad12.Concordanciaconnormasinternacionalesymexicanas13.Bibliografa14.ObservanciadelaNorma15.ProcedimientodeEvaluacindelaConformidad



16.VigenciaAPNDICEANORMATIVO.PROTOCOLOSCLNICOSPARAESTUDIOSDEINTERCAMBIABILIDAD.APNDICEBNORMATIVO.INFORMEFINALDEUNESTUDIODEINTERCAMBIABILIDAD.APNDICECNORMATIVO.ANLISISESTADSTICODEESTUDIOSDEBIOEQUIVALENCIA.APNDICEDNORMATIVO.PROTOCOLOPARAPERFILESDEDISOLUCIN.APNDICE E NORMATIVO. INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE INTERCAMBIABILIDAD POR PERFILES DE

DISOLUCIN.APNDICEFNORMATIVO.CONTENIDODELINFORMEFINALDEASEGURAMIENTODECALIDAD.APNDICEGNORMATIVO.LISTADEPROCEDIMIENTOSNORMALIZADOSDEOPERACIN.APNDICEHNORMATIVO.FORMATODEPROTOCOLOCLNICOPARAESTUDIOSDEBIOCOMPARABILIDAD.APNDICEINORMATIVO.FORMATOSDEPROTOCOLOPRECLNICO.0.IntroduccinEn la actualidad existen medicamentos con categora de genricos los cuales deben de cumplir con pruebas de

intercambiabilidad, as como medicamentos biotecnolgicos biocomparables que deben cumplir con pruebas debiocomparabilidad.

Losmedicamentosconlacategoradegenricos,sonlasespecialidadesfarmacuticasquecumplenconlaspruebasdeintercambiabilidadsealadasporelConsejodeSalubridadGeneral.

Paraestablecerlaintercambiabilidaddelosmedicamentosgenricosesnecesariorealizar,demaneracientfica,pruebasquedemuestrenquestossonequivalentesconrespectoalmedicamentodereferenciadentrodeunintervalodefinido.Entrelasprincipalespruebas,estnlasdebiodisponibilidad,bioequivalencia,ylacomparacindeperfilesdedisolucin,lascualesestn incluidas en esta Norma. Para asegurar la validezde los estudios, es necesario que stos se realicen de maneracientfica y tcnica, as comocon calidad y enapego a la regulacin, por TercerosAutorizados especficamente para estepropsito,queseancapacesdedemostrarsucompetenciatcnicaycumpliendoconloestablecidoenestaNormayenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.

Los medicamentos biotecnolgicos biocomparables, son aquellos medicamentos biotecnolgicos de prueba quedemuestranserbiocomparablesconunmedicamentobiotecnolgicodereferencia.

Para establecer la biocomparabilidad de los medicamentos biotecnolgicos se requieren llevar a cabo pruebas quedemuestrensuseguridad,eficaciaycalidad.Paraefectosdeloanterior,laSecretaraconbaseen laopinindelComitdeMolculasNuevas,previaconsultaquesterealicealSubcomitdeevaluacindeproductosbiotecnolgicosdeterminarlaspruebas de biocomparabilidad caso por caso.Para asegurar la validez de las pruebas preclnicas, clnicas y analticas esnecesarioquestasserealicen,demaneracientfica,tcnica,concalidadyapegoalaregulacin,porTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasqueseancapacesdedemostrarsucompetenciatcnicaycumpliendoconloestablecidoenestaNormayenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.

1.ObjetivosEstaNormaestableceloscriteriosyespecificacionesquedebenobservarseen:1.1 La realizacin de las pruebas para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos genricos, as como los

requisitosaquedebernsujetarselosTercerosAutorizadosquellevenacabodichaspruebas.1.2Larealizacindelaspruebasparademostrarlabiocomparabilidaddelosmedicamentosbiotecnolgicos,ascomolos

requisitosaquedebernsujetarselosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquellevenacabodichaspruebas.

2.Campodeaplicacin2.1 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los TercerosAutorizados que

realicenlaspruebasparademostrarlaintercambiabilidad.Laspruebasdebernrealizarseenterritorionacionalconpoblacinmexicana.

2.2EstaNormaesdeobservanciaobligatoria,entodoelterritorionacional,paratodoslosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicenlaspruebasparademostrarlabiocomparabilidad.Laspruebasdebernrealizarseenterritorionacionalconpoblacinmexicana.

3.ReferenciasParalacorrectaaplicacindeestaNormaesnecesarioconsultarlassiguientesnormasoficialesmexicanasolasquelas

sustituyan:3.1NormaOficialMexicanaNOM004SSA32012,Delexpedienteclnico.3.2NormaOficialMexicanaNOM007SSA32011,Paralaorganizacinyfuncionamientodeloslaboratoriosclnicos.3.3NormaOficialMexicanaNOM008SCFI2002,SistemaGeneraldeUnidadesdeMedida.3.4 Norma Oficial Mexicana NOM012SSA32012, Que establece los criterios para la ejecucin de proyectos de

investigacinparalasaludensereshumanos.



3.5 Norma Oficial Mexicana NOM016SSA32012, Que establece las caractersticas mnimas de infraestructura yequipamientodehospitalesyconsultoriosdeatencinmdicaespecializada.

3.6 Norma Oficial Mexicana NOM019STPS2011, Constitucin, integracin, organizacin y funcionamiento de lascomisionesdeseguridadehigiene.

3.7NormaOficialMexicanaNOM026STPS2008,Coloresysealesdeseguridadehigiene,eidentificacinderiesgosporfluidosconducidosentuberas.

3.8NormaOficialMexicanaNOM036SSA22012,Prevencinycontroldeenfermedades.Aplicacindevacunas,toxoides,faboterpicos(sueros)einmunoglobulinasenelhumano.

3.9NormaOficialMexicanaNOM051ZOO1995,Tratohumanitarioenlamovilizacindeanimales.3.10 Norma Oficial Mexicana NOM052SEMARNAT2005, Que establece las caractersticas, el procedimiento de

identificacin,clasificacinyloslistadosdelosresiduospeligrosos.3.11 Norma Oficial Mexicana NOM054SEMARNAT1993, Que establece el procedimiento para determinar la

incompatibilidad entre dos o ms residuos considerados como peligrosos por la Norma Oficial Mexicana NOM052SEMARNAT1993.

3.12NormaOficialMexicanaNOM059SSA12013,Buenasprcticasdefabricacindemedicamentos.3.13NormaOficialMexicanaNOM062ZOO1999, Especificaciones tcnicas para la produccin, cuidado y uso de los

animalesdelaboratorio.3.14NormaOficial Mexicana NOM073SSA12005, Estabilidad de frmacos ymedicamentos (modifica a laNOM073

SSA11993,Estabilidaddemedicamentos,publicadael3deagostode1996).3.15 Norma Oficial Mexicana NOM087SEMARNATSSA12002, Proteccin ambiental Salud ambiental Residuos

peligrososbiolgicoinfecciososClasificacinyespecificacionesdemanejo.3.16NormaOficialMexicanaNOM164SSA12013,Buenasprcticasdefabricacinparafrmacos.3.17NormaOficialMexicanaNOM176SSA11998,Requisitossanitariosquedebencumplirlosfabricantes,distribuidores

yproveedoresdefrmacosutilizadosenlaelaboracindemedicamentosdeusohumano.3.18NormaOficialMexicanaNOM206SSA12002,Regulacinde losserviciosdesalud.Queestableceloscriteriosde

funcionamientoyatencinenlosserviciosdeurgenciasdelosestablecimientosdeatencinmdica.3.19NormaOficialMexicanaNOM220SSA12012,Instalacinyoperacindelafarmacovigilancia.4.DefinicionesParaefectosdeestaNormaseentiendepor:4.1Aditivo,atodasustanciaqueseincluyaenlaformulacindelosmedicamentosyqueactecomovehculo,conservador

omodificadordealgunadesuscaractersticasparafavorecersueficacia,seguridad,estabilidad,aparienciaoaceptabilidad.4.2Alternativafarmacutica,a losproductosqueseadministranpor lamismava,contienen lamismadosismolardel

frmaco(s)osustancia(s)activa(s)quepuedendiferirenlaformafarmacutica(tabletasocpsulas),enlaformaqumicadelfrmacoosustanciaactiva (diferentessales,diferentessteres)oenambas y que cumplen con lasespecificacionesde laFEUM.(Lacualdebedeserpreviamenteautorizadaporlaautoridadsanitaria).

4.3Aseguramientodecalidad,aunsistemaplaneadodeactividadesqueprovee lacertezadeque losproductosy losservicios cumplen los requisitos de calidad y proporciona los elementos para la mejora continua. Esencialmente, elaseguramiento de calidad describe losmedios para hacer cumplir los estndaresdel control de calidad y se utiliza paraconfirmarqueunsistemaeseficaz.

4.4Biodisponibilidad,alaproporcindefrmacoqueseabsorbealacirculacingeneraldespusdelaadministracindeunmedicamentoyeltiempoquerequiereparahacerlo.

4.5Biodisponibilidadcomparativa,alarelacinentrebiodisponibilidadesdedosformasfarmacuticasadministradasporvaextravascular.

4.6 Bioequivalencia, a la relacin entre dos equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas cuando al seradministradosbajocondicionessimilaresproducenbiodisponibilidadessemejantes.

4.7 Biofrmaco, a toda substancia que haya sido producida por biotecnologa molecular, que tenga actividadfarmacolgica, que se identifique por sus propiedades fsicas, qumicas y biolgicas y que rena las condiciones para serempleadacomoprincipioactivodeunmedicamentobiotecnolgico.

4.Bioterio,alconjuntode instalaciones,mueblese inmueblesdestinadosalalojamientoymanutencindeanimalesdelaboratorioduranteunaovariasdelasfasesdesuciclovitalestoes,nacimiento,desarrollo,reproduccinymuerte.

4.9BuenasPrcticasClnicas, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre s, destinadas a regir losestudiosclnicosdesuertequesudiseo,ejecucinyelcorrespondiente informesobrelasactividades realizadasofrezcangaranta pblica que los datos son confiables y que los derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos han sidodebidamenteprotegidos.

4.10BuenasPrcticasdeLaboratorio,alconjuntodereglas,procedimientosoperacionalesyprcticasestablecidasparaasegurarlacalidadeintegridaddelasactividadesrealizadasenellaboratorioydelosdatosanalticosobtenidosdeensayosopruebas.

4.11Calibracin, a lademostracindequeun instrumentoparticularodispositivoproduce resultadosdentrode lmites



especificados,encomparacincon losproducidosporunareferenciaoestndar trazablesobreun intervalodemedicionesestablecido.

4.12 Calificacin de la ejecucin o desempeo de los equipos, a la evidencia documentada de que los equipos sedesempeancumpliendoloscriteriosdeaceptacinpreviamenteestablecidos.

4.13 Calificacin operacional de los equipos, a la evidencia documentada que demuestra que los equipos operanconsistentemente,deacuerdoalasespecificacionesdediseoestablecidas.

4.14Calificacindelainstalacindelosequipos,alaevidenciadocumentadadequelosequipossehan instaladodeacuerdoalasespecificacionesdediseopreviamenteestablecidas.

4.15Cegado,aldesconocimientodepacientesy/oinvestigadoresdesilossujetosestnrecibiendolasintervencioneseninvestigacinolasdecontrol(oestndar)enunensayoclnico.

4.16CentrosdeInvestigacin,atodasaquellasinstitucionesquerealiceninvestigacinenelreadelasalud.4.17Certificadodeanlisis,al resumende los resultadosobtenidosde lasdeterminacionesefectuadasamuestrasde

productos,materiasprimas,materialesocualquierotro insumo,queincluya lasreferenciasde losmtodosdeanlisisodepruebautilizadosy ladeterminacindelcumplimientoaespecificacionespreviamenteestablecidas,avaladopor lapersonaautorizada.

4.18 Certificado de Buenas Prcticas de Fabricacin, al documento emitido por la Autoridad Sanitaria de un pas,posterioraunavisitadeverificacinsanitariarealizadaaunestablecimiento,paraconfirmarsuestadodecumplimientodelasBuenasPrcticasdeFabricacinconformealmarcoregulatoriosanitarioaplicable.

4.19ComitdeBioseguridad,alencargadodedeterminarynormaralinteriordelestablecimientoelusoderadiacionesionizantesodetcnicasdeingenieragentica,conbaseenlasdisposicionesjurdicasaplicables.

4.20ComitdeticaenInvestigacin,alresponsabledeevaluarydictaminar losprotocolosdeinvestigacinenseres

humanos, formulando lasrecomendacionesdecarcterticoquecorrespondan,ascomodeelaborar lineamientosyguasticasinstitucionalesparalainvestigacinensalud,debiendodarseguimientoasusrecomendaciones.

4.21ComitdeInvestigacin,alresponsabledeevaluarydictaminarlosprotocolosdeinvestigacinensereshumanos,formulandolasrecomendacionesdecarctercientficoquecorrespondan.

4.22Comit Internopara el cuidadoyusode los animalesde laboratorio, al que tiene como funcin el asegurar laexistencia de unmecanismo institucional encargado de revisar que el cuidado y uso de losanimales de laboratorio conpropsitosdeinvestigacin,pruebasy/oenseanzaseademaneraapropiadayhumanitaria.

4.23 Comit de Molculas Nuevas, al rgano auxiliar de consulta y opinin previa a las solicitudes de registros demedicamentosydemsinsumosparalasaludqueseanpresentadosantelaSecretarayquepuedancontenerunamolculanuevaentrminosdelReglamentodeInsumosparalaSaludylanormatividadaplicableenlamateria.

4.24Concentracin,alacantidaddelfrmacopresenteenelmedicamentoexpresadacomopeso/peso,peso/volumenounidaddedosis/volumen.

4.25Confidencialidad,alagarantadenodivulgarlaidentidaduotrainformacindelossujetosdeinvestigacinsanosopacientes,conformealadisposicionesjurdicasaplicables,ascomolaidentidaddelosprofesionalesdelasalud,institucionesyorganismosque formulan lasnotificacionesde sospechade las reaccionesadversas.As comomantener confidencial lainformacinproporcionadaporelpatrocinador.

4.26Consentimiento informado, al acuerdo por escrito,mediante el cual el sujeto de investigacin o, en su caso, surepresentante legal autoriza su participacin en la investigacin, con pleno conocimiento de la naturaleza de losprocedimientosyriesgosalosquesesometer,conlacapacidaddelibreeleccinysincoaccinalguna.

4.27Contaminante,alasimpurezasindeseablesdenaturalezaqumicaomicrobiolgicaodemateriaextraa,introducidasa una materia prima, intermedio o frmaco durante la produccin, muestreo, empaque o reempaque, almacenamiento otransporte.

4.28Controldecalidad,aunsistemadeactividadesoperacionalesrutinariaspuestasenellugardondesedesarrollanlosprocesosparaidentificarycorregirlasdesviacionesdelosrequisitosestablecidos.

4.29Corridaanaltica,alconjuntodemuestrasanalizadasenformacontinua,bajolasmismascondicionesexperimentales.4.30Cromatogramaoespectrograma,alafiguragrficadelarespuestaanalticaderivadadelaaplicacindelatcnicay

elmtodoanalticocorrespondiente.4.31Curvadecalibracin,alconjuntodeconcentracionesquedescribenelintervaloenelcualsecuantificaelcompuesto

poranalizar.4.32 Denominacin Comn Internacional, al nombre que identifica una sustancia farmacutica o principio activo

farmacuticomedianteunnombrenicoqueesreconocidoanivelmundialyesdedominiopblico.4.33Documentofuente,alosdocumentos,datosyregistrosoriginalesoprimarios.4.34Efectodeacarreo,alefectogeneradoporlaaparicinoaumentodelasealdelanalitooestndarinternocausado

porlacontaminacindemuestrasanteriores.4.35Eficacia,algradoenqueunaintervencinotratamientooriginaunresultadoesperadoenciertascondiciones,medido

enelcontextodeunEnsayoClnicooPreclnicoControlado.



4.36Enmiendaalprotocolo,aladescripcinescritadeunamodificacinoclarificacinformaldeunprotocolo.4.37Equivalente farmacutico, a la especialidad farmacutica con el mismo frmaco y forma farmacutica, con igual

concentracinopotencia,queutilizalamismavadeadministracinyquecumpleconespecificacionesfarmacopeicasuotrosestndaresinternacionales.Losaditivospuedenserdiferentesquelosdelmedicamentodereferencia.

4.38 Estabilidad, a la capacidad de un frmaco, biofrmaco o un medicamento de permanecer dentro de lasespecificacionesdecalidadestablecidas,enelenvasequelocontienedurantesuperiododevidatil.

4.39 Estabilidad a largo plazo, a la propiedad del compuesto por analizar en unamatriz biolgica, de conservar suscaractersticas, desde el momento del muestreo hasta el anlisis de todas las muestras as como reanlisis (en caso derealizarseesteltimo).

4.40Estudiodebiocomparabilidad,a laspruebas,ensayosyanlisisquesean indispensablesparademostrar queun

medicamentobiotecnolgicodepruebatienelasmismascaractersticasdecalidad,seguridadyeficaciadeunmedicamentobiotecnolgicodereferencia.

4.41Estudiosclnicos,alaspruebasrealizadasensereshumanosparademostrarlacalidad,seguridadyeficaciadelosmedicamentos.

4.42Estudiospreclnicos,alosestudiosinvitrooenanimalesparademostrarlacalidad,seguridadyeficaciadelproductoycuyosresultadospudieranserextrapoladosaloshumanos.

4.43Estudiopiloto,alestudioconcarcterexploratorio(descriptivo,comparativooinformativo),cuyoobjetivoesinvestigaroconocer lascaractersticas farmacocinticasy/oseguridaddeun frmacoen lapoblacinenestudio, paraestablecer losprocesos, los tiemposdemuestreo, sensibilidaddelmtodoanaltico, determinacindel nmerode sujetosparticipantesoalgunaotranecesidadconbasealosobjetivosdelestudio,quequedarndefinidosenunprotocoloclnicofinal.

4.44Exactitud,alaconcordanciaentreelvalorobtenidoexperimentalmenteyelvalordereferencia.4.45Expedienteclnico,alconjuntonicodeinformacinydatospersonalesdeunpaciente,queseintegradentrodetodo

tipo de establecimiento para la atencinmdica, ya sea pblico, social o privado, el cual, consta de documentos escritos,grficos,imagenolgicos,electrnicos,magnticos,electromagnticos,pticos,magnetopticosydecualquierotrandole,enlos cuales, el personal de salud deber hacer los registros, anotaciones, en su caso, constancias y certificacionescorrespondientesasuintervencinenlaatencinmdicadelpaciente,conapegoalasdisposicionesjurdicasaplicables.

4.46Formatodereportedecaso,aundocumentoimpreso,pticooelectrnicodiseadopararegistrartodalainformacinrequeridadelsujetodeinvestigacinaserreportadaalpatrocinador.

4.47Gestindecalidad,alasactividadescoordinadasparadirigirycontrolarunaorganizacinenlorelativoalacalidadyqueestconformadaporcuatroelementos:planificacin,control,aseguramientoymejoracontinuadelacalidad.

4.48Inactivacinviral,alareduccindelaactividadviral,causadapormodificacinqumicaofsica.4.49Inmunogenicidad,alacapacidaddeunasustanciadeinducirunarespuestainmune.4.50Instalacin,alasreas,losequiposylosserviciosdestinadospararealizarunaoperacinoprocesoespecfico.4.51 Intervalode trabajo, al intervalo de unmtodo analtico definido por las concentraciones comprendidasentre los

nivelessuperioreinferiordelcompuesto,enelcualsehademostradoqueelmtodoespreciso,exactoylineal.4.52Justificacin,alinformequecontienelosdatostcnicosylaevaluacindeprofesionalesexpertosquefundamentan

lasdecisionescorrespondientes.4.53Linealidad,alacapacidaddeunmtodoanaltico,enunintervalodetrabajo,paraobtenerunarespuestaproporcional

alaconcentracindelcompuestoenlamuestra.4.54LneaCelular,altipodepoblacincelularoriginadaporsubcultivosconsecutivosdeunapoblacincelularquepuede

seralmacenada.4.55 Lmite inferior de cuantificacin de la curva de calibracin,a la concentracinms baja del analito quepuede

medirsecumpliendoconlaprecisinyexactitud,determinadaenfuncindelasnecesidadesdecuantificacindelestudio.4.56Lmitesuperiordecuantificacinde la curvadecalibracin, a la concentracinmsalta del analito quepuede

medirseconlaprecisinyexactitud,determinadaenfuncindelasnecesidadesdecuantificacindelestudio.4.57Lote,alacantidaddeunfrmacoounmedicamento,queseproduceenunciclodefabricacinycuyacaracterstica

esencialessuhomogeneidad.4.58 Lote de produccin, es la cantidad de unidades producidas en un solo ciclo de fabricacin y destinado para

comercializacin.4.59Materialdereferencia,almaterialosustancia,enlacualunoomsvaloresdesuspropiedadessonsuficientemente

homogneosybiendefinidos,paraserutilizadosparacalibracindeaparatos,laevaluacindeunmtododemedicinoparaasignarvaloresamateriales.

4.60Matrizbiolgica,almaterialdeorigenbiolgicoenelcualseencuentraelanalitoofrmacodeinters.4.61 Medicamento biotecnolgico de prueba, al medicamento biotecnolgico proveniente de un lote escalado o de

produccin,quesefabriqueconformealasbuenasprcticasdefabricacin,cuyosprocedimientoshayansidovalidadosyquecumplancon losatributosdecalidadestablecidosen laFarmacopeade losEstadosUnidosMexicanos,cuandoenstanoaparezcalainformacin,podrrecurrirseaotrasfarmacopeasobibliografasreconocidasinternacionalmente.

4.62MedicamentoBiotecnolgicodereferencia,almedicamentobiotecnolgico innovadorqueseutilicede referencia

paraelregistrodemedicamentosbiotecnolgicosbiocomparablesyqueseareconocidocomotalporlaSecretaradeSalud.



CuandoelmedicamentoBiotecnolgicoinnovadornoseencuentreregistradoenMxico,sepodrreconocercomotalaunmedicamentobiotecnolgicobiocomparablepreviamenteregistradoantelaSecretaradeSalud.

4.63Medicamentodeprueba,almedicamentoprovenientedeunlotedeproduccinodeuntamaonomenoral10%delmismocuandoste seamayora100000unidades,manteniendoel equipoyel procesodemanufactura, que se fabriqueconformealaNormaOficialMexicanaNOM059SSA12013,(vasepunto3.5,delcaptulodereferencias)yquecumplaconlosestndaresdecalidadoficialesestablecidosenlaFarmacopeadelosEstadosUnidosMexicanos.

4.64Medicamentodereferencia,almedicamentoindicadoporlaSecretaracomotal,quecuentaconelregistrodedichadependencia, que se encuentra disponible comercialmente y es seleccionado conforme a los criterios establecidos en lasNormas.

4.65Mejoradelacalidad,aincrementarlacapacidaddecumplirconlosrequisitosestablecidos.4.66Muestrablanco,alamatrizbiolgicasinlaadicindelanalitoosustanciadeintersysinelestndarinterno.4.67Muestracero,alamatrizbiolgicaconlaadicindelestndarinterno.4.68Muestrascontrol,alasmuestrasdematrizadicionadaconelanalitoenconcentracinespecficausadaparavalidary

monitoreareldesempeodeunmtodoanaltico.4.69Muestracontrolbaja,alamuestradelamatrizadicionadadeanalitoenconcentracinequivalentehasta3vecesel

lmiteinferiordecuantificacin.4.70Muestracontrolmedia,alamuestrade lamatrizadicionadadeanalitoenconcentracin intermediaentremuestra

controlbajaylamuestracontrolalta.4.71 Muestra control alta, a lamuestra de la matriz adicionada de analito en concentracin entre el 7585% de la

concentracindellmitesuperiordecuantificacin.4.72Muestracontroldiluida,alamuestradelamatrizadicionadadeanalitoenconcentracinmayorallmitesuperiorde

cuantificacindelacurvadecalibracin,quesediluyeconmatrizexentadelanalitoaunaconcentracindentrodelintervalodelacurvadecalibracin.

4.73Patrocinador,alapersonafsicaomoralqueaceptaresponsabilidadesqueseexpresanporescrito,paraparticiparyfinanciartotaloparcialmenteunproyectooprotocolodeinvestigacin.

4.74Placebo,alamuestraquecontienetodosloscomponentesdeunproductoaexcepcindelfrmaco.4.75Plandemanejoderiesgos,aldocumentoquedescribelasactividadeseintervencionesdesignadasparacaracterizar

yprevenirlospotencialesriesgospreviamenteidentificados,relacionadosconlosmedicamentos,incluyendolamedicindelaefectividad de dichas intervenciones. Se llevan a cabo en las fases preclnica, clnica y de comercializacin. Deben tenerobjetivosprcticos,especficosymediblesparapoderalcanzarlametayestodependerdeltipo,frecuenciayseveridaddelriesgo.Constadetrespartes:1)especificacinsobre laseguridaddelproductoycaractersticasepidemiolgicasa tratar,2)plan de farmacovigilancia y 3) actividades de minimizacin de riesgos (acciones propuestas de cmo minimizar laspreocupacionesrelacionadasaasuntosdeseguridad).

4.76Perfil dedisolucin, a la determinacin experimental de la cantidad de frmaco disuelto a diferentes tiempos, encondicionesexperimentalescontroladas,apartirdelaformafarmacutica.

4.77Polifrmaco,aaquelmedicamentoqueensuformulacincontienedosomsfrmacos.4.78 Precisin, al grado de concordancia entre resultados analticos individuales cuando el procedimiento se aplica

repetidamenteadiferentesporcionesdeunamuestrahomogneaseevalacomorepetibilidadyreproducibilidad.4.79Productosbioequivalentes,alosequivalentesfarmacuticosenloscualesnoseobservadiferenciasignificativaenla

velocidadycantidadabsorbidadelfrmaco,cuandosonadministradosyaseaendosisnicaodosismltiplebajocondicionesexperimentalessimilares.

4.80Productointermedio,almaterialobtenidoduranteetapasdelaproduccindeunfrmaco,quesufreotroscambiosmolecularesopurificacinantesdeconvertirseenunfrmaco.Puedeonoestaraislado.

4.81Proporcionalidaddefrmulas,alarelacinconstanteentreelfrmacoylosexcipientesdentrodeunaformulacincondistintasdosisymismaformafarmacutica.

4.82Protocolo,aldocumentoquedescribeelobjetivo(s),justificacin,diseo,metodologa,consideracionesestadsticas,organizacindeunestudio, la formaenquesecumplircon los requerimientosregulatorios y, en su caso, las enmiendascorrespondientes.

4.83Protocolodevalidacin, al documentodonde sedefinen y describen laspruebas, criterios y procedimientospara

realizarydemostrarqueunmtodoanalticocumpleconloestablecido.4.84PruebasToxicolgicas, a los ensayos que evalan las relaciones nocivas entre la cantidad de unmedicamento

administradoyelefectotxicoqueproduce.4.85Reaccinadversa,acualquierefectoperjudicialynodeseadoquesepresentaalasdosisempleadasenelhombre

paralaprofilaxis,eldiagnstico,lateraputicaolamodificacindelafuncinfisiolgica.4.86Repetibilidad,alaprecisinbajolasmismascondicionesdeoperacinenunintervalocortodetiempo.4.87Reproducibilidad intralaboratorio, a la precisin bajo las variaciones que comnmente puedenocurrir dentro del

laboratorio:diferentesdas,diferentesanalistas,diferentesequipos.4.88Requisito,alanecesidadoexpectativageneralmenteimplcitauobligatoria.



4.89Seguridad,alavaloracindelbeneficioqueproduceunmedicamentofrenteasusposiblesriesgosenunmomentodado.

4.90 Selectividad, a la capacidad de un mtodo analtico para diferenciar y cuantificar el compuesto a analizar, enpresenciadeotroscompuestosenlamuestra.

4.91Sistemadegestin, a laestructuraaprobadapara lagestinymejoracontinuade laspolticas, procedimientos yprocesosdelaorganizacin.

4.92SistemadeGestindeCalidad,alconjuntodeactividadescoordinadasparadirigirycontrolarunaorganizacinconrespectoalacalidad.

4.93 Sistema vectorhospedero, al elemento gentico capaz de introducir cido desoxirribonucleico y causar sureplicacinyexpresinenunaclulahospedera.

4.94 Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos, al Subcomit del Comit de Molculas Nuevasresponsable de la evaluacin de la informacin cientfica presentada para el proceso de solicitud de registro sanitario demedicamentosbiotecnolgicosinnovadoresybiotecnolgicosbiocomparables,conformealartculo177Bis2,delReglamentodeInsumosparalaSalud.

4.95 Sustancia de referencia, a la sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse en comprobacionesanalticas,fsicas,qumicasomicrobiolgicaseneltranscursodelascualessuspropiedadessecomparanconlassustanciasenevaluacin.

4.96Sujetodeinvestigacin,alsujetosanoopacientedeinvestigacinquehayaexpresadolibrementeyporescritosuconsentimientoinformadoparaparticiparenelestudio.

4.97TerceroAutorizado,alapersonaautorizadaporlaSecretaradeSaludpararealizarconprobidad,imparcialidadydemaneracalificadaactividadesenapoyoalcontrolsanitario,ascomolaevaluacintcnicadeactividades,establecimientos,procedimientosyserviciosenel territorionacionaloenelextranjero,ascomoproporcionar informaciny realizarestudiosrespecto del cumplimiento de requisitos establecidos por la propia Secretara de Salud o en las disposiciones jurdicasaplicables,cuyosinformestcnicospodrnauxiliaralaautoridadsanitaria.

4.98Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medicin o del valor de un estndar, por la cual sta puederelacionarse por unmaterial de referencia reconocido a travs de una cadena ininterrumpida de comparaciones, teniendotodaslasincertidumbresdeterminadas.Susrequisitosdebenespecificarseparaunciertoperiodoodesdeunciertomomentodelapartida.

4.99UnidadesAnalticas,aaquellasquecuentanconlacapacidadparaimplementarelprocesoanalticodeacuerdoalapresenteNorma.

4.100UnidadesClnicas,aaquellasquecuentanconlacapacidadparaimplementarelprocesoclnicodeacuerdoalapresenteNorma.

4.101UnidadesPreclnicas,aaquellasquecuentanconlacapacidadparaimplementarelprocesopreclnicodeacuerdoalapresenteNorma.

4.102Verificacin, a la constatacin ocular o comprobacin mediante muestreo, medicin, pruebas de laboratorio, oexamendedocumentosqueserealizanparaevaluarlaconformidadenunmomentodeterminado.

4.103VerificacindelSistema,alaverificacindequeelsistemaanalticooperaconbaseencriteriospreestablecidos,quepermitanasegurarsudesempeoptimo.

5.Smbolosyabreviaturas.CuandoenestaNormasehagareferenciaalassiguientesabreviaturas,seentender:5.1GradoCelsius.5.2+Ms,menos.5.3%Porciento.5.4Mayoroigualque.5.8mMicrmetro.5.9%desv.Porcientodeladesviacinrelativa.5.10AgsVHBAntgenodesuperficiedelVirusdelaHepatitisB.5.11ABCreabajolacurva.5.12ABC0reabajolacurvadeconcentracinplasmticaextrapoladaainfinito.5.13ABC0treabajolacurvadeconcentracinplasmticadesdelaadministracinhasta

eltiempot.

5.14ABC0taureabajolacurvadelaconcentracinsrica,plasmticaoensangretotalduranteunintervalodedosificacinenestadoestacionario.

5.15ABC072reaBajolaCurvade0a72horasdemuestreoenestudiostruncados.



5.16AddonEstudiosecuencialendosetapas.5.17AetExcrecinurinariaacumuladadelfrmacoinalteradodesdelaadministracin

altiempot.5.18AeExcrecinurinariaacumuladadelfrmacoinalteradoextrapoladaainfinito.5.19Aex/tTasa(velocidad)deexcrecinurinaria,expresadacomoelcambiodela

cantidadexcretadaconrespectoaltiempo.5.20ANADEVAAnlisisdevarianza.5.21BPCBuenasPrcticasClnicas(ICHGCPE6)5.22CONBIOTICAComisinNacionaldeBiotica.5.23BPLBuenasPrcticasdeLaboratorio.5.24CaveeConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalpromedioalestado

estacionario.

5.25CCAYACComisindeControlAnalticoyAmpliacindeCobertura.5.26CmxeeConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmximaenestado

estacionario.

5.27CmneeConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmnimaenestadoestacionario.

5.28ClDepuracinoaclaramiento.5.29CMECuadradoMediodelError.5.30CNFVCentroNacionaldeFarmacovigilancia.5.31CmxConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmxima.5.32CmnConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmnima.5.33COFEPRISComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios.5.34CV%Coeficientedevariacin.5.35DCIDenominacinComnInternacional.5.36dLDecilitro.5.37EIEstndarinterno.5.38f2Factordesimilitud.5.39FEUMFarmacopeadelosEstadosUnidosMexicanos.5.40FMNFactorMatrizNormalizado.5.41FTMFluctuacionesatravsdelmximo(CmxeeCmnee)/Cavee.5.42hHora.5.43HPLCCromatografaLquidadeAltaResolucin.5.44ICIntervalodeconfianza.5.45ICHInternationalConferenceonHarmonisation.5.46IPPInformacinparaprescribir.5.47KeConstantedeeliminacin.5.48kg/m2Kilogramopormetrocuadrado.5.49LCMSCromatografadelquidosacopladaaunespectrmetrodemasas.5.50LCMSMSCromatografadelquidosacopladaaunespectrmetrodemasas/masas.5.51LICLmiteinferiordecuantificacindelaCurvadeCalibracin.5.52LSCLmitesuperiordecuantificacindelaCurvadeCalibracin.5.53LogterminalFaseterminalparaobtenerlaconstantedevelocidaddeeliminacin.5.54m/sMetrosobresegundo.5.55m3Metrocbico.5.56M.B.Medicamentobiotecnolgico.5.57M.B.B.Medicamentobiotecnolgicobiocomparable.5.58MCMuestracontrol.5.59MCAMuestracontrolalta.5.60MCBMuestracontrolbaja.5.61MCDMuestracontroldiluida.5.62MCMMuestracontrolmedia.5.63mgMiligramo.5.64mLMililitro.



5.65mmMilmetro.5.66NNormalidad.5.67NOMNormaOficialMexicana.5.68OGMOrganismoGenticamenteModificado.5.69OMSOrganizacinMundialdelaSalud.5.70pHPotencialdehidrgeno.5.71PK/PDFarmacocintica/farmacodinamia.5.72PNOProcedimientonormalizadodeoperacin.5.73rCoeficientedecorrelacin.5.74r2Coeficientededeterminacin.5.75RmxProporcinmximadeexcrecinurinaria.5.76RpmRevolucionesporminuto.5.77SSegundo.5.78SecretaraSecretaradeSalud.5.79tVidamediadeeliminacin.5.80tmxTiempoenelquesealcanzalaconcentracinplasmticamximadesdela

administracindelmedicamento.

5.81Tmx,eeTiempoenalcanzarlaconcentracinplasmticamximaenestadoestacionario.

5.82TMRTiempomedioderesidencia.5.83UVUltravioleta.5.84VdVolumenaparentededistribucin.5.85VDRLPruebadeutilidadeneldiagnsticodesfilis.5.86VHCVirusdelaHepatitisC.5.87VIHVirusdelaInmunodeficienciaHumana.6.CriteriosyrequisitosgeneralesdeIntercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)6.1PruebasdeIntercambiabilidad.6.1.1ParaelcumplimientodeestaNorma,lostiposdepruebaquepuedenpracticarseestnbasadosenelAcuerdoque

determinaeltipodepruebaparademostrarlaintercambiabilidaddemedicamentosgenricosysusactualizaciones.6.1.2LaspruebasdeintercambiabilidaddebernrealizarseporTercerosAutorizadosenterritorionacionalconpoblacin

mexicana.6.2Medicamentos.6.2.1Laspruebasdeintercambiabilidadsedebenrealizarconunlotedeproduccin,elaboradodeacuerdoconlaNOM

059SSA12013(vasepunto3.12,delcaptulodereferencias),yquecuenteconuncertificadodeanlisisdeacuerdoa laFEUMcuandoenstanoaparezcalainformacin,puederecurrirseafarmacopeasdeotrospasesoutilizarmtodosanalticosvalidados.

6.2.2Elmedicamentodereferenciaserel indicadopor laautoridadsanitariacompetenteydeberseradquiridoporelpatrocinadoroporelTerceroAutorizado,contenidoensuenvaseoriginalyconcopiadelafacturadecompra.LasguasdecriteriosparaladeterminacindelosmedicamentosquesernconsideradoscomoMedicamentosdereferencia,seencuentrandisponiblesenhttp://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Registros%20Sanitarios/RegistroSanitarioMedicamentos.aspx.

6.2.2.1Encasodequenosecomercialiceelmedicamentodereferencia,sepodrutilizarotromedicamentodereferenciaasreconocidoanivelinternacional,siempreycuandosteseencuentreenelprotocoloautorizadoporlaCOFEPRIS.

6.2.3 Cuando el medicamento de prueba contenga ms de un frmaco de efecto sistmico, realizar la prueba deintercambiabilidadparacadaunodeellos,deacuerdoaestaNorma.

6.2.4Elmedicamentodepruebaydereferenciadebentenerunafechadecaducidadvigentealmomentodeserutilizadosenelestudioclnico,de talmaneraquesuvigenciaabarque toda laduracindelestudio,asmismoparaelmedicamentoempleadoenelestudiodeperfildedisolucin.

6.2.5LosmedicamentosdepruebaydereferenciadebenproporcionarsealTerceroAutorizadoencantidadsuficientepararealizarunavezelestudioyquemantengaenresguardootrotanto.

6.2.6Losmedicamentosdepruebaydereferenciadebencontarconuncertificadodeanlisisenelquesesealen laspruebasdecontroldecalidadrealizadas,yaseaproporcionadoporelpatrocinadoroporunlaboratoriodeprueba,TerceroAutorizado.

6.2.7 Las pruebas de control de calidad de los medicamentos de prueba y de referencia, entre las que se incluyenvaloracinyuniformidaddedosisexpresadacomouniformidaddecontenidoysiaplica,disolucindebenrealizarsesiguiendolosmtodosdescritosenlaFEUM,enfarmacopeasreconocidasinternacionalmenteomtodosanalticosvalidados.

6.2.8Elporcentajedevaloracindelmedicamentodepruebadebeestardentrode los lmitesfarmacopeicosynodebe



diferirenmsdel5%delmedicamentodereferencia.6.2.9Lasconclusionesdelapruebadeintercambiabilidadslosonvlidasparaloslotessubsecuentesdelmedicamento

de prueba que se elaboren de acuerdo con la NOM059SSA12013 (vase punto 3.12, del captulo de referencias), queincluyanlavalidacindelprocesodeproduccinynopresentencambiosenlaformulacinoenelprocesodeproduccindelmedicamentoquepuedanmodificarlafarmacocinticadelmedicamento.

6.3Pruebadebioequivalenciaparaotrasconcentraciones.6.3.1Encasodequenosecomercialicelaconcentracinacomparardelmedicamentodereferencia,sepodrutilizaruna

concentracin proporcionalmente mayor o menor, siempre y cuando est definido como referencia y previa consulta a laCOFEPRIS.

6.3.2 Para salvaguardar la integridad de los sujetos de investigacin participantes en un estudio, la prueba debioequivalenciasepodr realizaraunadosisdiferentea lamxima,cuandoseestablezcaqueelusode la dosismximaprovocareaccionesadversasconocidas,quepodranponerenriesgolaintegridaddelossujetosdeinvestigacin.Estodebeestablecerseclaramenteenelprotocolo.

6.4Exencindelapruebadebioequivalenciaparaotrasconcentraciones.6.4.1Paraaquellosmedicamentosquesepresentanenmsdeunaconcentracin,en lamismaformafarmacutica, se

puede realizar el estudiodebioequivalencia conunade las concentraciones, siempre y cuandoestn consideradasenelmedicamento de referencia. Los resultados pueden ser extrapolables para las otras concentraciones, cumpliendo con lossiguientesrequisitos:

6.4.1.1Existeproporcionalidadenelcontenidodel(os)frmaco(s)yaditivo(s)enlafrmulacualicuantitativaconrespectoalmedicamentoquefuedeclaradobioequivalente.Laproporcionalidadsedeterminabajolossiguientescriterios:

6.4.1.1.1Elolosfrmaco(s)yelolosaditivo(s)seencuentranenlamismaproporcinentrelasdiferentesconcentraciones.6.4.1.1.2Elolosfrmaco(s)yelolosaditivo(s)noseencuentranexactamenteenlamismaproporcinentrelasdiferentes

dosis,perolarelacindeingredientesactivosconrespectoalpesototaldelaformadedosificacinpuedevariarhastaun10%sinqueexistaimpactoenlavelocidaddedisolucindelfrmaco.

6.4.1.1.3Para frmacosdealtapotencia,endonde lacantidaddestosdentrode la formadedosificacinesmuybaja(menoresa10mg),yelpesototaldelaformadedosificacinesigualentodaslasdosis,existeproporcionalidad,sistasnovaranenmsdel10%delpesototaldelaformadedosificacin.

6.4.1.1.4Enelcasodeformulacionesdeliberacininmediata,loscomponentesdelarecubierta,colorantes,saborizantesycubiertadelacpsulanodebenserconsideradosenlosclculosparaestablecerlaproporcionalidaddelasfrmulas.

6.4.1.2El perfil dedisolucines similar entreelmedicamentobioequivalente yelmedicamento con la concentracinaexentar,mismoquedeberserrealizadoporunTerceroAutorizado.

6.4.1.3 Deber presentar la evidencia cientfica suficiente, para demostrar que el medicamento presenta unafarmacocinticalinealenelintervalodelasconcentracionessolicitadas.

6.4.1.4Losprocesosdefabricacinestnvalidados.7.Criteriosyrequisitosparalaevaluacindeperfilesdedisolucincomopruebadeintercambiabilidadparaformas

farmacuticasdeliberacininmediata7.1Verificacinycalibracindelequipodedisolucin.7.1.1Elequipoylarealizacindelapruebadedisolucindebecumplirconlasespecificacionesdescritasenlosmtodos

generalesdeanlisisMGA0291oMGA0521delaedicinvigentedelaFEUMysussuplementos.7.2Perfildedisolucincomopruebadeintercambiabilidad.7.2.1Todoslosmtodosanalticosempleadosparalacuantificacindemuestrasprovenientesdeunperfildedisolucin,

debenservalidadosporelTerceroAutorizado,enelsitiodeanlisis.7.2.2LascondicionesparalapruebadeperfilesdedisolucindebenserlasestablecidasenlaFEUMysussuplementos

vigentes.Cuandoenstosnoaparezcalainformacin,podrrecurrirseafarmacopeasdeotrospasescuyosprocedimientosdeanlisisse realicenconformeaespecificacionesdeorganismosespecializadosy,enltima instancia,aotrabibliografacientficareconocidainternacionalmente.

7.2.3Elestudiodelperfildedisolucinsedeberegistrarenunprotocoloantesdesurealizacin.ElprotocolodebecontenerloindicadoenelApndiceDNormativo.LainformacincontenidaendichoApndice,seactualizarenelsitiooficialde laCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).

7.2.4 En los casos donde se especifiquen estudios de perfiles de disolucin en tresmedios se llevarn a cabo conelaparatoI(canasta)a100rpmoelaparatoII(paletas)a50rpmempleando900mLdelosmediosdedisolucinsiguientes:

7.2.4.1Solucin0.1NdecidoclorhdricopH1.2ofluidogstricosimuladosinenzima.7.2.4.2SolucinreguladorapH4.5.7.2.4.3SolucinreguladorapH6.8ofluidointestinalsimuladosinenzima.



7.2.5Enelcasodequesejustifique,sepuedeutilizarfluidogstricoointestinalsimuladoconenzima.7.2.6Realizarlosperfilesdedisolucincon12unidades,tantodelmedicamentodepruebacomoeldereferencia,encada

unodelosmediosdedisolucin.7.2.7 Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse por lo menos 5 tiempos de muestreo, que permitan

caracterizarapropiadamentelacurvaascendenteylafasedemeseta.nicamentedospuntosestarnenlamesetadelacurvaylosotrostresdistribuidosentrelafaseascendenteydeinflexin.

7.2.8En losmedios de disolucin en los que tanto elmedicamento de prueba comoelmedicamento de referencia sedisuelvaenmsdel85%en15minutosomenos,noesnecesarioemplearelf2yporlotantonoesnecesariocaracterizarlacurvaascendente.

7.2.9Encadaunodelosmediosdedisolucinutilizarunacurvadecalibracindelestndardereferenciaparacalcularporinterpolacinlaconcentracindelfrmacodisuelto.

7.2.10Elvolumenextradopuedeonoreemplazarsecuandonosereemplaceelvolumen,nosedebeextraermsdel10%delmediodedisolucin.Encualquiercasoparaelclculodeporcentajedisueltosedebeconsiderarelvolumendelaalcuotatomadaencadamuestreo.

7.3Perfildedisolucinparaexencin.7.3.1Elmedicamentodepruebacuyaconcentracinsebuscaexentardebecumplirconlosealadoenelpunto6.2,de

estaNorma,enlosrequerimientosqueaplique.7.3.2 El perfil de disolucin se debe realizar entre la concentracin del medicamento de prueba que demostr

bioequivalenciaylaconcentracindelmedicamentodepruebaquesesolicitaexentar.7.3.3LascondicionesparalapruebadeperfilesdedisolucindebenserlasestablecidasenlaFEUMysussuplementos

vigentes.Cuandoenstanoaparezcalainformacin,podrrecurrirseafarmacopeasdeotrospasescuyosprocedimientosdeanlisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografa cientfica reconocidainternacionalmente.

7.3.4 El informe de perfil de disolucin para exencin debe contener lo sealado en el Apndice E Normativo. LainformacincontenidaendichoApndice,seactualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).

7.4Validacindelmtodoanalticoparacuantificarel(los)frmaco(s)disuelto(s).7.4.1LosmtodosdeanlisisparalacuantificacindelfrmacodeintersdebenvalidarseporelTerceroAutorizadode

acuerdoaestaNorma.7.4.2. Lavalidacindelmtododebeestardescritaenunprotocolo,aprobadoporel responsabledelreaanaltica, el

mtodoanalticoparacuantificarmuestrasdeperfilesdedisolucin,debecumpliralmenosconlossiguientesparmetrosdedesempeo:

7.4.3Parmetrosdevalidacinconelfrmaco.7.4.3.1Linealidad.Prepararunacurva,porduplicado,almenoscon5puntosdeconcentracin,sinincluirelpuntocero.7.4.3.1.1r>0.99.7.4.3.1.2Errorrelativodebidoalaregresinnomayorqueel2%.7.4.3.2Precisin.ConlosdatosdelinealidaddelsistemacalcularelCV%delfactorderespuesta.7.4.3.2.1CV%delfactorderespuestamenoroigualal2%.7.4.3.3Estabilidaddelamuestra.Determinarlascondicionesdetemperaturaytiempoentreotros,enlasqueelcompuesto

permanezcaestable.7.4.3.3.1Ladiferenciaabsolutadelpromediodelporcentajecuantificadoenelanlisisinicialyfinaldebesermenoroigual

a3%.7.4.3.4Influenciadelfiltro.Determinarquenoexistaadherenciadelfrmacoalfiltro.7.4.3.4.1Ladiferenciaabsolutaentreelpromediodelosdatosdeporlomenos6muestrasdesolucinfiltradaysinfiltrar

debeserigualomenoral2%.7.4.4Parmetrosdevalidacinconelmedicamento.Validarelmtodo,tantoparaelmedicamentodepruebacomoparaelmedicamentodereferencia.7.4.4.1 Linealidad. Elmtodo debe demostrar una linealidad con almenos 5 puntos (que incluya lospuntosextremos

exceptoelcero)portriplicado,conuncoeficientederegresinmayoroigualque0.99yunerrorrelativodebidoalaregresinnomayorqueel3%.

7.4.4.2Exactitud.Calcularelpromediodelporcentajedelarecuperacindelosdatosdelinealidad,elcualnodebevariarenmsdel3%conrespectoalacantidadnominalencadapunto.

7.4.4.3Precisin.7.4.4.3.1Repetibilidad.Conlosdatosdeexactituddelmtodo,calcularelCV%delporcentajecuantificado.7.4.4.3.1.1ElCV%delporcentajecuantificadodebesermenoroigualal3%.



7.4.4.3.2Reproducibilidad.Encasodequeparticipendosomsanalistasevaluarsuefectoen laprecisindelmtodo.Para cada condicin de inters analizar, como indica elmtodo propuesto, unamuestrahomognea de la disolucin delproducto,portriplicadoycalcularelporcentajecuantificado.

7.4.4.3.2.1ElCV%global,delporcentajecuantificado,debesermenoroigualal3%.7.4.4.4Selectividad.Sedebedemostrarlaselectividaddelmtodoparaelfrmacoanteotroscomponentesdelamuestra,

cualquierinterferencianodebeproducirunerrormayoralaceptadoenprecisinyexactitud.7.5Evaluacindeperfilesdedisolucin.7.5.1Elporcentajedisueltodebecalcularseconrespectoaladosisnominaldelfrmaco.7.5.2Sedebenreportarlosporcentajesdisueltosacadatiempodemuestreoencadaunidaddedosificacin,ascomolos

porcentajesdisueltospromedio, loscoeficientesdevariaciny losvaloresmximoymnimoencadaunode losmediosdedisolucin.

7.5.3Sedebengraficarlosporcentajesdisueltospromedioencadaunodelosmediosdedisolucin.7.5.4SielCV%delporcentajedisueltoesmenoroigualqueel20%paraelprimertiempodemuestreoymenoroigualque

el10%paralostiempossubsecuentes,secomparanlosperfilesdedisolucinusandoelf2definidoenlasiguienteecuacin:

Donde:t=nmerodetiemposdemuestreo.Ri=Promediodelporcentajedisueltodelmedicamentodereferenciaenelisimotiempodemuestreo.Pi=Promediodelporcentajedisueltodelmedicamentodepruebaenelisimotiempodemuestreo.7.5.5Calcularel valorde f2encadaunode losmediosdedisolucin, comparar los valorespromediodesdeel primer

tiempodemuestreohastamximountiempodemuestreodespusdequeelmedicamentodereferenciahaalcanzadoel85%delfrmacodisueltoconunmnimode3puntos,sielvalordef2esmayoro iguala50,enelmediooen los3mediosdedisolucin,segnapliquelosperfilesdedisolucinsonsimilares.

7.5.6A otros valores de pH, en caso de no existir disolucin suficiente para aplicar elmodelo de f2, podrnutilizarsemodelosalternativossoportadoscondiferenciasdenomsdel10%yensucasojustificarlarelevanciadelpHenlaabsorcinuotrosfactoresquepudieranafectarcomoladescomposicinqumicalostiemposdemuestreodebernserlosmismosdelamuestradealtadisolucin.

7.5.7Enelcasoquetantoelmedicamentodepruebacomoelmedicamentodereferenciasedisuelvan85%omsen15minutosomenostiempo,enelmediodedisolucin,noesnecesarioemplearelf2ylosproductosseclasificancomodemuyrpidadisolucin.

7.5.8SielCV%delporcentajedisueltoesmayoralestablecidoenelpunto7.5.4,deestaNorma,realizarlacomparacinutilizandounprocedimientoderegindecertezamultivariadoindependientedemodelo,unenfoquedependientedemodeloomodelodeseriesdetiempo.

7.6InformedelEstudiodeperfildedisolucin.7.6.1ElinformedebecontenerloindicadoenelApndiceENormativo.LainformacincontenidaendichoApndice,se

actualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).8.Criteriosyrequisitospararealizarpruebasdeintercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)enhumanos.8.1Estos criterios y requisitos aplican para los medicamentos con prueba "C" de intercambiabilidad sealados en el

Acuerdoquedeterminaeltipodepruebaparademostrarintercambiabilidaddemedicamentosgenricos.8.2Los estudios deben realizarse con base en lo dispuesto en la LeyGeneral deSalud, en elReglamentode la Ley

General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en las Normas Oficiales Mexicanas (vase captulo dereferencias),enlodispuestopor laCONBIOTICA,enlasBPC,enlasBuenasPrcticasdeDocumentacinyen lasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.

8.3LaspruebasdeintercambiabilidaddeterminadasporelConsejodeSalubridadGeneral,queserealicenenhumanos,sepodrn llevar a caboen sujetosde investigacin, sanosoenpacientes, acordea las caractersticas de los frmacos aevaluaryalasrecomendacionesdelaSecretara.

8.4Diseoexperimental.8.4.1El diseo del estudio debe estar basado en el anlisis del frmaco inalterado, a menos que no seaposible su

cuantificacinporlimitacionesanalticas,debidoaunabiotransformacinrpidaonecesidadesespecficasdelestudio,encuyocaso,sedebeincluirunajustificacincientficaapropiadaenelprotocoloclnicocorrespondiente,parael(los)analito(s)que



ser(n)evaluado(s).8.4.2Eldiseodelestudiodebeserrealizadodetalmaneraqueelefectodelaformulacinpuedaserdistinguidodeotros

efectosydebeestarpreviamenteestablecidoyjustificadocientficamenteenelprotocolo.8.4.3Elprocedimientoestadsticoutilizadodebeevitarlaposibilidaddeaceptarerrneamenteunabioequivalenciaqueno

existeylimitarelriesgodenegarunaequivalenciareal,esdecirunniveldesignificancia=0.05yunapotencia(1)mayoroiguala0.8paraelclculodeltamaodemuestra.

8.4.4Sepodr realizar unestudiopiloto antesdeproceder conunestudio completodebioequivalencia, el tamaodemuestraestardefinidoconbaseenelobjetivodelestudioynopodrsermenorde8sujetosdeinvestigacin.

8.4.5Enelcasodenoexistirreferenciabibliogrficasobrelavariabilidadintrasujeto,eldiseodelestudiopilotodeberserundiseoreplicadocualquierotrodiseoempleadodeberserjustificadocientficamente.

8.4.6Unestudiopilotonopuedeemplearseparadictaminarlabioequivalencia.8.4.7Los estudios podrn realizarse mediante un diseo cruzado, cuando esto no sea posible puedenelegirse otros

diseoscuyoempleodebejustificarseenelprotocolo.8.4.8Sepuedenaplicardiseosalternativos,como:8.4.8.1Losdiseoscruzadosoparalelosconmuestreotruncadoaunmnimode72hparafrmacosconvidamedialarga.8.4.8.2Losdiseosreplicadosparafrmacosdealtavariabilidad(CV%intrasujetomayoroigualal30%).8.4.8.3DiseosdeWilliamparacompararmsdedosformulaciones.8.4.8.4Diseospararealizarelestudiodebioequivalenciaenmsdeunaetapa.8.4.8.5Diseosadosismltiplehastaalcanzarelestadoestacionario.8.4.9Cuandoporrazonescientficamentejustificadasysustentadasenelprotocolo,nosepuedallevaracaboelestudiode

bioequivalenciamedianteelanlisisdevariablesfarmacocinticas,podrnseradmitidosestudiosfarmacodinmicosyclnicoscomparativos.VerpuntosC.7yC.8,delApndiceCNormativo.

8.4.10Laasignacindesujetosdeinvestigacinalasecuenciadetratamientooalproductodeinvestigacin,debehacersedeacuerdoconunatabladealeatorizacinomedianteotromtododealeatorizacindocumentadoenunPNO.

8.4.11Laadministracindelosmedicamentosdebeserdeacuerdoaloindicadoenelprotocolo.8.4.12Enunestudiocruzadodedosisnicalaadministracindelosmedicamentosdebeestarseparadaporunperiodode

lavado,paragarantizarlaeliminacindeladosispreviadelfrmacoresidualantesdeadministrarlasiguienteelperiododelavadodebeserporlomenosdesietevidasmediasdelfrmacobajoestudio.

8.4.13Engeneralessuficientellevaracaboestudiosdedosisnica.8.4.13.1Cuandonoesfactiblediferenciarconcentracionesbasalesaunadosisconvencional,elincrementodeunadosis

nicaparafinesdecuantificacinpodrseraceptadoencasosexcepcionales,siempreycuandoestadosisnosobrepaseladosismximatoleradaporda,locualdebeestarpreviamentejustificadoenelprotocoloclnicoyautorizadoporlaCOFEPRIS.

8.4.14Enestudioscondosismltiplesparaasegurarqueelestadoestacionariosehaalcanzado,acadasujetodeinvestigacin,seledebentomarcomomnimotresmuestrasenCmnantesdelintervalodetiempoenelcualsevaaestudiarlabioequivalencia.

8.4.14.1Las tresmuestrasdeben tomarseen intervalosde tiempo iguales,paraque losresultadosde laestimacindelclculodelapendienteseanconfiablesentreestostrespuntossedebecorrerunaregresinlinealycalcularelestimadordeintervaloal95%delapendiente,enesteintervalodeberestarincluidoelcero.

8.4.14.2Lafaltadesensibilidaddelmtodoanalticoporssola,nojustificaunestudioendosismltiples.8.4.14.3EnelcasodeestudiosdedosismltipleelparmetroparadeterminarlacantidadabsorbidaserelABC0tau,aquellossujetosdeinvestigacinquenoalcancenelestadoestacionariosern

excluidosdelanlisisestadstico.

8.4.15Paramedicamentosdeliberacininmediataconvidamediadeeliminacinlarga(>24h)sepodrnrealizarestudiostruncadosdeABC,obteniendomuestrasporunmnimode72h.

8.4.16Ladietadelossujetosdeinvestigacinduranteelestudiodebeserlamismaenlosdosperiodosycongruenteconeldiseodelmismoylascaractersticasdelfrmacoenestudio.

8.4.16.1 Los estudios de bioequivalencia para medicamentos de liberacin inmediata deben ser realizados bajocondiciones de ayuno a excepcin de aquellos casos en donde el esquema de dosificacin establecido en la IPP delmedicamentodereferenciarecomiendeunaadministracindespusdelaingestadealimentos.

8.4.16.2La administracin de losmedicamentos debe efectuarse a los 30minutos de haber iniciado la ingestade losalimentos.

8.4.16.3Paramedicamentosdeliberacinmodificada,elestudiodebioequivalenciasellevaracaboconformealaGuadenominada Disposiciones para los estudios de bioequivalencia que se encuentra disponible en(http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Ensayos%20Cl%C3%ADnicos/Temas/MarcoJur%C3%ADdico.aspx).

8.4.17Sielsujetodeinvestigacinpresentavmitoenunperiododetiempocomprendidoentre0y2veceseltmx,medianadelvalorobtenidoenelperododeltratamientoodelsujetoenelperiododeltratamiento,deberserretiradodelestudioyeliminadodelanlisisestadstico.

8.4.18Enelcasodemedicamentosdeliberacinmodificadasielvmitosepresentadentrodelintervalodedosificacin



teraputico,elsujetodeinvestigacindebeserretiradodelestudioyeliminadodelanlisisestadstico.8.5Tamaodelamuestra.8.5.1Elnmerodesujetosdeinvestigacinaincluirenunestudioconvencionaldebioequivalencia(enparalelo,cruzado,replicado,Williamosecuencial)debeestarbasadoenunclculoapropiadodel

tamaodemuestra,elcualdebeobtenerseapartirdelCV%intrasujetodelparmetrofarmacocintico(Cmx,ABC0toABC0)conmayorvariabilidad,elcualasuvezdebeobtenersedelCMEobtenidoenelANADEVAestainformacinsepodrobtenerdeunestudiopilotooenlabibliografacientficareconocidainternacionalmente.

8.5.1.1Eltamaodelamuestradebesatisfacerloscriteriosacumplirconrespectoalniveldesignificanciadeseadooerrortipo I (), el error tipo II () y una diferencia mnima a detectar, con relacin a la biodisponibilidad promedio entre elmedicamentodepruebayelmedicamentodereferencia,lapotenciaestadsticanodebesermenoral80%,elerrortipoIdebesermenoroigualal5%.

8.5.2Elnmerodesujetosdeinvestigacinevaluablesnodebesermenora12ysedebeespecificarpreviamenteenelprotocoloyenelinforme.

8.5.3Enloscasosenloscualesnosedictaminebioequivalenciaylapotenciaseamenoral80%sepodrcorrerunestudio(addon),elnmerodesujetosdeinvestigacinaagregarenesteestudiodebesercalculadoapartirdelCV%intrasujeto.

8.5.4Enelcasodeestudiosde interaccinfarmacocintica,estudiosconuncarcterdescriptivo,estudiosenpacientes,estudiosclnicosdefarmacodinamia,estudiosdenoinferioridadoalgnotro,elclculodeltamaodemuestradeberealizarsecon tcnicas estadsticas apropiadas y debe justificarse previamente enel protocolo, indicando los errores tipo I y tipo IIesperadosenelestudio.

8.5.5Todoslossujetosdeinvestigacintratadosdebenserincluidosenelanlisisestadstico,sinembargo,lossujetosdeinvestigacin que en un diseo cruzado no proporcionen datos evaluables, tanto del medicamento de prueba como delmedicamentodereferencia,oquenopresentandatosevaluablesenelnicoperiododeundiseoenparalelo,nodebenserincluidosenelanlisisestadsticodeacuerdoaloestablecidoenelApndiceCNormativo.

8.5.6Nosepermitelasustitucinoreemplazodesujetosdeinvestigacin.8.6ProtocoloClnicoparalasPruebasdeBioequivalencia.8.6.1. Cada protocolo de un estudio clnico, debe ser previamente evaluado y dictaminado por el Comit de tica en

InvestigacinyporelComitdeInvestigacin,ascomoautorizadoporlaCOFEPRIS.8.6.2ElprotocolodebecumplirconlosealadoenlaLeyGeneraldeSalud,enelReglamentodelaLeyGeneraldeSalud

enMateriadeInvestigacinparalaSalud,enlasNormasOficialesMexicanas(vasecaptulodereferencias),enlasBPC,enlasBuenasPrcticasdeDocumentacinyenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.

8.6.3LosprotocolosdebensersupervisadosporelInvestigadorPrincipalyautorizadosporelResponsableSanitario.8.6.4ElprotocolodebecontenerloindicadoenelApndiceANormativoycumplirconlosealadoporlasBPCyenlas

GuasqueseencuentrandisponiblesenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(http://www.cofepris.gob.mx).8.6.5Todalainformacinydatosgeneradoseneldesarrollodelestudioclnicodebenregistrarseeneldocumentofuente

entiempoyformaestosdatosserntrasladadosalosformatosdereportedecaso.8.7Seleccindesujetosdeinvestigacin.8.7.1LossujetosdeinvestigacindebenserregistradosenelprogramadesujetosdeinvestigacindelaCOFEPRISantes

deiniciarelprimerperiododelestudio.8.7.2Nodeberexistirrelacindesubordinacinentrelossujetosdeinvestigacinylosinvestigadores.8.7.3Paraobtenerelconsentimientoinformadodelossujetosdeinvestigacin,sedebeinformardemaneraclarayobjetiva

los riesgos, beneficios y todos los aspectos relevantes de participar en el estudio y firmar el formato del consentimientoinformado.Lossujetosdeinvestigacinmujeresdebenfirmarademsunacartacompromisodenoembarazo.

8.7.4Todos losdocumentosen losque lossujetosde investigacinautoricen larealizacinde laspruebasdebenestarpreviamentedictaminadosporelComitdeticaenInvestigacinyelComitdeInvestigacin.

8.7.5Lossujetosdeinvestigacindebenserremuneradosenfuncindelriesgoytiempoempleadoenelestudio.8.7.6Laseleccindeunsolognerodesujetosdeinvestigacinparaparticiparenunestudiodebeestarjustificadaenel

protocolo(diferenciasfarmacocinticas,aspectosticos,etc.).8.7.7Loscriteriosdeinclusin,exclusinyeliminacindebenestablecerseenelprotocolocorrespondientedeacuerdoal

perfildelmedicamentoaestudiar.8.7.8Antesdeparticiparenelestudiosedebecontarconunadescripcindetalladadelascaractersticasantropomtricasy

exploracinfsicadelossujetosdeinvestigacin,ascomounahistoriaclnicacompleta,conformealasdisposicionesjurdicasaplicables.

8.7.9Elsujetodeinvestigacinslopodrparticiparenunestudiocada3meses.8.7.10 Los sujetos de investigacin deben ser personas clnicamente sanas y sin antecedentes dehipersensibilidado

alergiasalfrmacobajoestudio.8.7.11Lossujetosdeinvestigacindebentenerunaedadentre18y55aos,conunndicedemasacorporalentre18.0a

27.0 kg/m2. El estado de salud de los sujetos de investigacin se determina por medio de historia clnica, pruebas delaboratorioygabinete.



8.7.12Laspruebasclnicasdelaboratoriodebensercomomnimo:8.7.12.1Examengeneraldeorina8.7.12.2Qumicasanguneaqueevalelafuncinheptica,larenal,lpidosyglucosaenayunas8.7.12.3Biometrahemticacompletaconcuentadiferencial,y8.7.12.4LosestudiosparadescartarlapresenciadehepatitisByC,VIHyVDRL.8.7.12.5Lavigenciadeestaspruebassercomomximode3mesessiemprequenoexistandatosclnicosqueindiquen

algncambioenelestadodesaluddelossujetosdeinvestigacin.8.7.13Laspruebasdegabinetedebenincluir:electrocardiogramaconvigenciade3meses,amenosquehayapatologa

reportadaeneseperiodo.8.7.14Laspruebascualitativasdeabusodedrogasydeembarazosedebenrealizarduranteelprocesodeselecciny

previoalingresoencadaperiododelestudio.8.7.15Estaspruebasdebenrealizarseenlaboratoriosclnicosydegabinetequecumplanconlasdisposicionesjurdicas

aplicables previamente auditado por el Tercero Autorizado y que cuenten con su Licencia Sanitaria y permisoscorrespondientes.

8.7.16 Los sujetos de investigacin no deben tener antecedentes de abuso y dependencia de alcohol, sustanciaspsicoactivasousocrnicodemedicamentos.

8.7.16.1Nodebenhaberconsumidocaf,tabacoobebidasquecontenganxantinascomocafena,teobromina, teofilina,entreotros,queafectenlafarmacocinticadelfrmacoenevaluacin,almenos10hantesdeliniciodelestudio.

8.7.16.2Losprotocolosdebenprever y justificar lasmodificacionesde la temporalidad, deacuerdoa la naturalezadel

medicamento.8.7.17Encasoderequerirpruebasespecialesdebidoalascaractersticasdelfrmacooparademostrarelestadodesalud

delossujetosdeinvestigacin,antes,duranteodespusdelestudio,stasdebenestarclaramentejustificadasenelprotocolo.8.7.18CuandolanaturalezadelfrmacoaslodetermineydeacuerdoalasrecomendacionesdelaSecretara,elestudio

deberealizarseenpacientessujetosdeinvestigacin.8.8Administracindelmedicamento.8.8.1Losmedicamentosqueseadministrenporvaoraldebeningerirsecon250mLdeaguaatemperaturaambiente.8.8.1.1Encasoderequerirseunvolumendiferenteuotrolquido,debejustificarsecientficamenteenelprotocolo,ascomo

lostiemposdeingestadeaguaantesydespusdelaadministracin.8.8.1.2Lascondicionesdeayunodebenserporlomenos10hantesdelaadministracindelmedicamentoypor2hcomo

mnimodespusdelaadministracin.8.8.1.3El ayuno previo al estudio debe asegurarsemediante internamiento de los sujetos de investigacinunanoche

previaaliniciodelestudio.8.9Tomademuestras.8.9.1 El mtodo de recoleccin de las muestras y las precauciones que deben tomarse durante el proceso deben

establecerseenelprotocolo.8.9.2Lostiemposparalatomadelasmuestrasdebendisearsedetalmaneraquesepuedancaracterizarlosparmetrosfarmacocinticos,particularmenteABCyCmx,definiendoeltiempode

toleranciaenelprotocolo.

8.9.3 Cualquier desviacin debe ser documentada y reportada a la unidad analtica, ser considerada en el anlisisestadsticoeincluirseenelreportefinal.

8.9.4Debeserrecolectadounnmerosuficientedemuestrasparadescribirelperfildeconcentracinplasmticarespectoaltiempo.

8.9.5ElhorariodemuestreodebeincluirmuestreosfrecuentesalrededordelvalordetmxesperadoparaproporcionarunestimadoconfiabledelCmxydebeserplaneadoparaevitarqueelprimertiempodemuestreocorrespondaalCmx,detalmanera,quepermitacaracterizarel80%delABC(mnimo4t1/2deeliminacin,conalmenoscuatromuestrasdurantelafaselogterminalparaobtenerlaconstantedevelocidaddeeliminacin)aexcepcindeestudiostruncados.

8.10Manejodemuestras.8.10.1Lasmuestras debenmanejarse de acuerdo a los PNOs establecidos y aprobados en la unidad respectiva, que

aseguren su correcta separacin (preproceso), identificacin, almacenamiento, trazabilidad, manejo, conservacin eintegridad,ascomotrasladoydisposicinfinaldelasmismas.

8.11Estudioclnico.8.11.1 Los estudios deben ser realizados de acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de

InvestigacinparalaSalud,lasNormasOficialesMexicanas(vasecaptulodereferencias),lasBPCydemsdisposicionesjurdicasaplicables.

8.11.2Enlosestudiosdebenregistrarsetodosloseventosadversosquesepresenten.8.11.2.1ElregistrodebehacerseenlasformasdereportedecasoqueempleelaunidadclnicayenapegoconlaNOM



220SSA12012(vasepunto3.19,delcaptulodereferencias).8.11.3 Durante la realizacin del estudio debe haber vigilancia mdica continua debe existir un PNO en donde se

establezcanconclaridadlasmedidasaseguirencasodeunacontingenciamdica,deacuerdoconloqueseestablezcaenelprotocoloyconlascaractersticasdelmedicamentoenestudio.

8.11.4TodaslasmaniobrasrealizadasencasodeunacontingenciamdicadebenserregistradasyreportadasdeacuerdoaloqueestablezcaelolosPNOsparaesteefecto.

8.11.5Sedebecontarconunmdicocompetenteparaatendercualquiereventualidadquepongaenpeligrolaseguridadolaintegridadfsicadelossujetosdeinvestigacin,debecontarasimismoconunequipocompletoderesucitacinytransporteauncentrohospitalariooaunserviciodeurgenciasconquiensetengafirmadouncontratodeservicios.

8.11.6ElpatrocinadordelestudioesresponsabledeasegurarsedequeelTerceroAutorizadorealizaelestudiodeacuerdo

alasBPC,aestaNormayalprotocoloautorizado.8.11.7Elpatrocinadordeberealizarelmonitoreoclnicodelestudio,apropiadoparacadadiseo,cuyoreportedebeser

parteanexadelinformefinaldelestudiodeintercambiabilidad.8.11.8LosTercerosAutorizadosquerealicenlafaseclnicadelosestudiosdebioequivalenciadebencontarconlosPNOs,

personal, instalaciones, equipo y la infraestructura necesaria para asegurar el bienestar y la seguridad de los sujetos deinvestigacinparticipantes.

8.11.9LosTercerosAutorizadosdebenllevaracaboelestudiodeacuerdoalprotocolocontarconlosmecanismosqueasegurenlaconfidencialidaddelosdatosdelossujetosdeinvestigacin,delosestudiosyeladecuadoresguardoymanejodelosmedicamentosylasmuestras.

8.11.10Alconcluirelestudioclnico,sedebeemitiruninformeclnico.ElinformedebecontenerloindicadoenelApndiceBNormativoelcualseintegrarcomopartedelinformefinal.

8.12Estudiodeexcrecinurinaria.8.12.1Para llevaracaboestudiosdeexcrecinurinaria,el frmacosedebeeliminarporva renalenproporcindeal

menos50%enformainalterada.8.12.2Sedebeadministrarunacantidaddeaguatalqueprovoquediuresisyobtenerunnmerosuficientedemuestrasde

orinadurante lasprimerashoras se recomiendaunaadministracinde400mLdeaguaenayuno1hantesde iniciar elestudioy250mLdeaguaconelmedicamento,seguidode200mLcadahdurantelassiguientes4h.

8.12.3Elesquemadeadministracindelquidosadoptadodebesersiempreelmismoenlasdiferentesfasesdelestudio.8.12.4Hayquevaciar lavejigaantesdelaadministracindelmedicamentoyguardarunamuestradeorinaqueservir

comoblancoparaelanlisis.8.12.5Paracadatiempodemuestreo,esnecesarioanotarelvolumendeorinaexcretado.8.12.6 Se deben colectar y analizar todas las muestras de orina. Si una muestra se pierde, se invalidan los datos

provenientesdelsujetodeinvestigacin.8.12.7Laorinadebecolectarseporalmenos7tdeeliminacinohastaunmximode72h.

8.12.8Siserequiereconocerlafarmacocinticadelosmetabolitoseliminadosporvarenal,sedebecumplircontodoslosrequisitosanterioresenrelacinalosmetabolitos,paraobtenerdatosadecuadosyconfiables.

8.13Parmetrosfarmacocinticosadeterminar.8.13.1Despusdelaadministracindeunasoladosisdelmedicamento,sedebencalcularlossiguientesparmetrosfarmacocinticos:ABC0t,ABC0,Cmx,tmx,Keylatestimadaenlafase

terminal.

8.13.2EnestudiosconperiodosdemuestreotruncadoseobviarelclculodeABC0,Keyt.

8.13.3Encasodeliberacinmodificada,tambindebereportarseelTMR.8.13.4Enlosestudiosdebioequivalenciarealizadosenestadoestacionario,unavezalcanzadoste,debencalcularse losparmetrosfarmacocinticosapartir

delacurvadeconcentracincaracterizadaenelltimointervalodedosificacinyreportarselosparmetrosABC0tau,Cmxee,Cmnee,tmxee.8.13.5EnestudioscondatosdeexcrecinurinariasedebendeterminarelAetyRmx.

8.13.6Enestudiosfarmacocinticossedebenusarmtodosnocompartimentalesparaladeterminacindelosparmetrosfarmacocinticos,elusodemtodoscompartimentalesnoseraceptable.

8.14Parmetrosfarmacodinmicosadeterminar.8.14.1En los casos justificados en los que se emplee como parmetro de bioequivalencia lamagnitud de losefectos

farmacodinmicos,lasmedicionesdebentenerunaevolucintemporaldetalladaylosvaloresbasalesdebensersimilares.Elmtodoestadsticoempleadoparaelclculodelasconstantesfarmacodinmicasdebequedarasentadoenelprotocolo.

8.14.2Slo son aplicables los mtodos farmacodinmicos, que demuestren especificidad, precisin y reproducibilidadmediantelavalidacindeestasdeterminaciones,entodosloscasosdebernserdeterminacionesparamtricas.

8.14.3 Los protocolos especficos para la conduccin de estudios farmacodinmicos sern revisados y, en su caso,autorizadosporlaCOFEPRIS.



9.Criteriosyrequisitosparaelanlisisdemuestrasbiolgicasdeunestudiodebiodisponibilidadobioequivalencia9.1Validacindemtodosanalticos(caractersticasdedesempeo).9.1.1Los mtodos de anlisis para la cuantificacin del frmaco de inters deben cumplir con las caractersticas de

desempeosealadasenestaNorma.9.1.2Lascaractersticasdeldesempeodelmtodopodrnactualizarsetomandoenconsideracineltipodetcnica,el

avance tecnolgico y la actualizacin que de dichas caractersticas se prevea en la bibliografa cientfica reconocidainternacionalmente.

9.1.3Antesdeiniciarlavalidacin,debeelaborarseunprotocolodevalidacin,queincluya:9.1.3.1Ladescripcindetalladadelmtodoanaltico9.1.3.2Lascaractersticasdedesempeoaevaluarenlavalidacin,y9.1.3.3Loscriteriosdeaceptacinyrechazo.9.1.4Todoslosmtodosanalticosempleadosparalacuantificacindemuestrasbiolgicasdebenservalidadosenelsitio

deanlisisyalcanzarelpropsitoparaelquehansidodesarrollados,independientementesisonmetodologasdesarrolladasporlaunidadanalticaoseadquierencomercialmente,comoeselcasodelosmtodosbasadosentcnicasinmunolgicasuotras.

9.1.5Lascurvasdecalibracinylasmuestrasdecontroldecalidadsedebenprepararenlamismamatrizbiolgicaquelasmuestrasaanalizar.

9.1.6Lasmuestrascontroldebenserdiferentesalasdelacurvadecalibracinydebenestarincluidasenelintervalodetrabajo.

9.1.7Alprepararlassolucionespatrndelfrmacoenlamatrizbiolgica,elporcentajedeldisolventeutilizadonodebesermayoral5%delvolumenfinalpreparadocualquierdesviacinaestecriteriodebesustentarsecientficamente.

9.1.8Sedebeanalizarelfrmacoinalteradoexceptoenloscasosmencionadosenelpunto8.4.1,deestaNorma.9.1.9Unavezestablecidaslascondicionesanalticaslavalidacindelmtododebeincluircomomnimo:9.1.9.1Selectividad.9.1.9.1.1Demostrarlanointerferenciadecompuestosendgenosdelamatrizbiolgica,mediantelaevaluacinindividual

de al menos 6 unidades de sta. Analizar la matriz biolgica normal, la lipmica y la hemolizada. Considerar posiblesinterferenciasdefrmacosdeusocomn,metabolitos,anticoagulantesuotrassustanciasquepuedanestarpresentesenlamatrizbiolgica.

9.1.9.1.2Larespuestaanalticadelasinterferenciasprximasaltiempoderetencindebesermenoral20%paraellmiteinferiordecuantificacindelanalitoydel5%paraelEI.

9.1.9.1.3Enelcasodemtodosdondeelfrmacodeintersseaunaentidadendgena,laevaluacindelaselectividadsecentraenqueelmtodoseacapazdediferenciar lacuantificacindel frmacode intersadicionado intencionalmentedelendgeno,presenteenlamatrizbiolgicaquepuedainterferirenlacuantificacin.

9.1.9.2Efectodematrizparamtodosporespectrometrademasas.9.1.9.2.1Analizar individualmente, al menos 6 unidades de matriz blanco, adicionalmente considerar almenos matriz

biolgicalipmicayhemolizada.9.1.9.2.2Extraer cadamuestrablancodematriz, posteriormenteadicionarel analito yelEIensolucinparaobtener la

respuestaanalticacorrespondiente.CompararlasrespuestasanalticasobtenidasrespectoalasrespuestasdelanalitoyelEIensolucin.ParacadaunidadsedebeobtenerunFMNporelEI,conformealasiguientefrmula:

FMN =[Respuestadelanalitoenlamatriz/Respuestadelestndarinternoenlamatriz]

[Respuestadelanalitoensolucin/Respuestadelestndarinternoensolucin]

9.1.9.2.3ElCV%delFMNcalculadodelas6unidadesdelamatriznodebesermayorqueel15%.Estadeterminacindebe

serrealizadaconlaMCByMCA.9.1.9.3Efectodeacarreoparamtodosporespectrometrademasas.9.1.9.3.1Realizar un mnimo de 3 inyecciones de la mismamuestra blanco siendo una antes y dosdespus de una

inyeccindellmitesuperiordecuantificacin.Losresultadosdebensercomparadosrespectoalarespuestadellmiteinferiordecuantificacin.

9.1.9.3.2Larespuestaanalticadelasinterferenciasprximasaltiempoderetencindebesermenoral20%paraellmiteinferiordecuantificacindelanalitoydel5%paraelEI.

9.1.9.4Lmiteinferiordecuantificacin.9.1.9.4.1Sedebedeterminarconbaseenel5%delCmxreportadoparaelanalitodeinters,amenosquelosobjetivosdelestudioespecifiquenotracosa,por

ejemplounmuestreotruncado,unadistribucinrpidaoaltavariabilidadfarmacocintica.



9.1.9.5Curvadecalibracin.9.1.9.5.1Establecerelintervalodelacurvadecalibracinenfuncinalasconcentracionesesperadasdel(os)analito(s)a

cuantificarduranteelanlisisdelasmuestras.9.1.9.5.2Caracterizarporlomenosseisconcentracionesdistintassinincluirlasmuestrasblanco.9.1.9.5.3Definirunmodelomatemticoquedescribaadecuadamentelarelacinentrelaconcentracinylarespuesta,la

cualdebesercontinuayreproducibleenelintervalodetrabajodelacurvadecalibracin.9.1.9.5.4Cadacurvadecalibracindebe incluirunamuestradeblancodematriz (muestraprocesadasinlaadicindel

analitoydelEI)ymuestracero(muestraprocesadaconlaadicindelEI).9.1.9.5.5Debenserevaluadasunmnimode3curvasdecalibracineincluirlosresultadosdelaconcentracinrecuperada

yelporcientodedesviacin.9.1.9.5.6Losdatosdeconcentracinrecuperadadelacurvadecalibracindebenestardentrodel15%delaconcentracin

nominalencadaniveldeconcentracin,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,yaquepuedesermenoroigualqueel20%.Almenosel75%delasconcentracionesdelacurvadecalibracinconunmnimode6puntosdebencumplirconestecriterio.

9.1.9.5.7Cuandounpuntodelacurvadecalibracinnocumplaconelcriteriodeaceptacin,debeserrechazadoylacurvadecalibracindebeserrecalculadasinmodificarelmodelomatemtico.

9.1.9.5.8Deltotaldelascurvasevaluadas,almenosel50%decadaniveldeconcentracindebecumplirconelcriteriodel15%delaconcentracinnominaly20%paraellmiteinferiordecuantificacin.

9.1.9.5.9Paramtodosinmunolgicoslacurvadecalibracinseconsideravlidasielvalorabsolutodel%deladesviacinrelativasonmenoresoigualesqueel20%,encadaniveldeconcentracin,exceptoparaelnivelmsbajo,yaqueparaestepuntoelvalorpuedesermenoroigualqueel25%.

9.1.9.6Precisin.9.1.9.6.1Repetibilidad.9.1.9.6.1.1AnalizarenunmismodaalmenosporquintuplicadolassiguientesmuestrascontrolLIC,MCB,MCM,MCAy

MCD.Calcularlaconcentracinobtenidaparacadanivelinterpolandosurespuestaanalticaenlacurvadecalibracin.9.1.9.6.1.2LaMCDdebeserrealizadaparacadafactordedilucinqueseraplicadoalasmuestrasduranteelestudio.La

dilucindebeserrealizadaconlamatrizbiolgicaexentadelfrmaco.9.1.9.6.1.3ElCV%delvalorpromedionodebesermayorqueel15%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,el

cualdebesermenoroigualque20%paramtodoscromatogrficosyparamtodosinmunolgicos,nodebesermayorqueel20%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,elcualdebesermenoroigualque25%.

9.1.9.6.2Reproducibilidad.9.1.9.6.2.1Analizaralmenosporquintuplicadoen trescorridasanalticasdiferentesyenalmenos2das,lasmuestras

controlLIC,MCB,MCMyMCA.9.1.9.6.2.2 Para cada MC calcular la concentracin recuperada interpolando la respuesta analtica en la curva de

calibracin.Laadicindeotroanalistaoelusodeotroequipo,debecumplirconloscriteriosdereproducibilidad.9.1.9.6.2.3ElCV%delvalorpromedionodebesermayorqueel15%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,el

cualdebesermenoroigualque20%paramtodoscromatogrficosyparamtodosinmunolgicos,nodebesermayorqueel20%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,elcualdebesermenoroigualque25%.

9.1.9.7Exactitud.9.1.9.7.1Delosdatosderepetibilidadyreproducibilidadcalcular ladesviacinde laconcentracinobtenidarespectoal

valornominal(%dedesviacin)empleandolasiguienteecuacin.

%desviacin=100x ConcentracinadicionadaConcentracinobtenida

Concentracinadicionada

9.1.9.7.2 El valor promedio del % de desviacin no debe ser mayor que el 15%, excepto para el lmite inferior de

cuantificacin,elcualdebesermenoroigualque20%.Paramtodosinmunolgicos,nodebesermayorqueel20%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,elcualdebesermenoroigualque25%.

9.1.9.8Estabilidaddelamuestra.9.1.9.8.1Determinarlascondicionesdetemperaturaytiempoentreotros,enlasqueelfrmacopermanezcaestableenla

matrizbiolgica,durantesumanejo,tomademuestra,almacenamientoyprocesamientoanaltico.9.1.9.8.2EvaluarportriplicadolarespuestadelanalitoalasconcentracionesdelasMCByMCA,lascualessonanalizadas

inmediatamentedespusdesupreparacinydespusdesersometidasalascondicionesdelensayoevaluadas.9.1.9.8.3 Las muestras control son interpoladas en una curva de calibracin recin preparada y las concentraciones



obtenidassoncomparadascontralaconcentracinnominal.Laconcentracinpromediodecadaniveldebeestardentrodel15%delaconcentracinnominal.

9.1.9.9Estabilidadacortoplazo.9.1.9.9.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamatrizbiolgicaalatemperaturaytiempodeprocesamientodela

muestra.9.1.9.10Estabilidadalargoplazo.9.1.9.10.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamatrizbiolgica,bajolascondicionesdealmacenamientoenlas

quesemantendrnlasmuestras,porunperiododetiempoporlomenosequivalentealquetranscurredesdelaobtencindelamuestrahastasuanlisis.

9.1.9.11Estabilidaddelamuestraprocesada.9.1.9.11.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamuestraprocesadaatemperaturaambienteobajolascondiciones

dealmacenamientoaserusadasduranteelestudio.9.1.9.12Estabilidadenelautomuestreador.9.1.9.12.1 Evaluar la estabilidad del (os) analito(s) en la muestra procesada a la temperatura del inyector o

automuestreador.9.1.9.13Estabilidadciclosdecongelacindescongelacin.9.1.9.13.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamatrizbiolgica,almacenadasalatemperaturadecongelacinen

queestarnlasmuestrasrealesporalmenos12h,descongelarlascompletamenteatemperaturaambienteyvolveracongelarporalmenos12hbajolasmismascondiciones.Elnmerodeciclosdecongelacindescongelacindebeseralmenosde3ciclos.

9.1.9.14Estabilidadensolucin.9.1.9.14.1 En caso de no utilizar una solucin de referencia de manera inmediata, demostrar la estabilidad del (os)

analito(s)yEI(siaplica),enalmenosunamuestrainyectadaportriplicadodeunasolucindereferenciaprincipal(demayorconcentracin)ydeunasolucindetrabajo(demenorconcentracin)portriplicadoporuntiempoigualomayoralperiododeusooalmacenamientoqueserutilizadoduranteelanlisisdelasmuestras.

9.1.9.14.2Las estabilidades de la solucin de referencia principal y de trabajo deben ser evaluadas conuna dilucinapropiada,teniendoenconsideracinlalinealidadydetectordemedicinutilizado.

9.1.9.14.3Elvalorpromediodelarespuestaanalticadelolassolucionesenestudiodebensercomparadasconrespectoalvalorpromedioobtenidoporelanlisisportriplicadodeunasolucinrecinpreparada.

9.1.9.14.4Enel caso de que seaempleadoun isotopoestable comoEI en espectrometra demasas, noesnecesariorealizarunestudiodeestabilidadensolucin,siempreycuandosecompruebelaausenciadereaccionesdeintercambiodeisotoposalasmismascondicionesdeestabilidadquefuerondemostradasparaelanalitodeinters.

9.1.9.14.5Lassolucionessernconsideradasestablessiladesviacindelarespuestaanalticapromedioconrespectoala

obtenidaconmuestrasrecinpreparadas,noesmayorque10%.9.1.9.14.6Todaslasrespuestasanalticasobtenidasdebenserincluidasenelclculodelvalorpromedioyslosepueden

eliminaraquellasquepresentaronproblemasporalgunacausaasignable,exclusivamentealsistemaanaltico.9.1.10Lasespecificacionesestablecidasanteriormentepodrnactualizarsetomandoenconsideracineltipodetcnica,el

avance tecnolgico y la actualizacin que de dichas especificaciones se prevea en la bibliografa cientfica reconocidainternacionalmente.

9.1.11Informedelavalidacindelmtodoanaltico.9.1.11.1Elaboraruninformedelavalidacindelmtodoanaltico.Elinformedebepresentarlosparmetrossealadosen

estaNorma,evaluadosensutotalidadycontenerlosindicadosenelApndiceBNormativo.LainformacincontenidaendichoApndice,seactualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).

9.2Validacinparcial.9.2.1Ensituacionesendondeserealizancambiosmenoresaunmtodoanalticovalidado,sedeberealizarunavalidacin

parcialylascaractersticasdedesempeoaevaluardependerndelamagnituddeloscambiosrealizados,como:9.2.1.1Cambioenelintervalodeconcentracin.9.2.1.2Procesamientodemuestras.9.2.1.3Cambiodeequipo.9.2.1.4Volumenlimitadodemuestra.9.2.1.5Presenciadeinterferenciaspormedicacinconcomitanteometabolitos(cuandoaplique).9.2.2Informedelavalidacinparcialdelmtodoanaltico.9.2.2.1 Elaborar un informe de la validacin parcial del mtodo analtico. El informe debe presentar los parmetros

sealados en esta Norma, evaluados en su totalidad y contener lo indicado en el Apndice BNormativo. La informacin



contenidaendichoApndiceseactualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).9.3Anlisisdelasmuestrasbiolgicas.9.3.1Antesdeiniciarelanlisisdelasmuestrassedebecontarconlavalidacincompletadelmtodoencadaunodelos

parmetrossealadosenestaNorma.9.3.2El anlisis de lasmuestras debe cumplir con los requerimientos sealados, en estaNorma,mismosqueestarn

sujetosaactualizacindeacuerdoaltipodetcnica,alavancetecnolgicoyalaactualizacinquededichosrequerimientosserealiceconformealabibliografacientficareconocidainternacionalmente.

9.3.3Lasmuestrasbiolgicasrecibidasdelaunidadclnica,debenestaridentificadasconuncdigoqueevitealanalistarelacionarlasconlaidentidaddelosmedicamentosenestudio.

9.3.4Realizarantesdelanlisisdemuestrasbiolgicasunplandetrabajodondeseindique:9.3.4.1Elresponsabledelanlisis9.3.4.2Lasactividadesasignadasacadapersona9.3.4.3Elordendeanlisisdelasmuestras,y9.3.4.4Loscriteriosdeaceptacin,rechazodelacorridaanalticayreanlisis.9.3.5Realizarelanlisisde lasmuestrasbiolgicas,muestrascontrolycurvadecalibracinen lasmismascondiciones

analticasestablecidasenlavalidacindelmtodoanaltico.9.3.6Lasmuestrascontrolsirvencomocriteriodeaceptacinorechazodeunacorridaanaltica.9.3.7Cada corrida analtica consiste de unamuestra blanco,muestra cero, curva de calibracin (mnimo 6niveles de

concentracin)yalmenos3nivelesdeconcentracindemuestrascontrol(MCB,MCMyMCA)porduplicado(oalmenosel5%delnmerodelasmuestrasdelestudio,loqueresultemsalto)ylasmuestrasaanalizar.

9.3.8Lasmuestrascontroldebenserdistribuidasdemanerahomogneaalolargodelacorridaanalticadetalmaneraquelaprecisinyexactitudseaasegurada.

9.3.9Enelcasodecorridasanalticasdereanlisisconmuestrasdiluidas,sedebeincluirlasMCD.9.3.10Todaslasmuestrasdeunsujetodeinvestigacinymuestrascontrol(MCB,MCMyMCA)debenserprocesadasde

forma subsecuente, bajo condiciones homogneas y analizadas bajo lamisma curva de calibracin, en la misma corridaanaltica,enelmismoequipoyconlosanalistasquehayandemostradosureproducibilidad.Aexcepcindelimitacionesporlaestabilidadacortoplazo,encuyocasosedebejustificarporgrupospequeosdemuestras,cadagrupodemuestrasdesujetosdeinvestigacindebeincluirMCB,MCMyMCA.

9.3.11Sedebecontarconcriteriosdeaceptacinorechazodeunacorridaanalticacompletayenelcasodecontarconcorridasanalticasconvariosgruposdemuestras,considerarcriteriosparacorridacompletaygruposindividuales.

9.3.12Larespuestadeinterferenciademuestrasblancoymuestraceronodebesermayoral20%delLICparaelanalitoy5%paraelEIcuandosteseaempleado.

9.3.13La concentracin obtenida de cadapunto de la curva de calibracin debe cumplir con el criterio de15%paramtodoscromatogrficos (20%paramtodos inmunolgicos)de laconcentracinnominal, exceptoel LICquedebeestardentrodel20%(25%paramtodosinmunolgicos).Almenosel75%delosestndaresdelacurvadecalibracinconunmnimode6puntosdebecumplirconestecriterio.

9.3.14LacurvadecalibracindebecubrirlasMCB,MCMyMCA.9.3.15LasMCparamtodoscromatogrficosdebencumplirconlaexactituddel15%(paramtodosinmunolgicos20%)

respectoalaconcentracinnominal.Almenosel67%delasMCyel50%decadaniveldeconcentracindebencumplirconestecriterio.

9.3.16Duranteelanlisisdelasmuestras,almenosdosMCsedebenencontrardentrodelintervalodeconcentracionesdelasmuestrasdelestudio.

9.3.17Lasespecificacionesestablecidasanteriormentepodrnactualizarsetomandoenconsideracineltipodetcnica,elavance tecnolgico y la actualizacin que de dichas especificaciones se prevea en la bibliografa cientfica reconocidainternacionalmente.

9.4Reanlisisdemuestrasbiolgicas.9.4.1Establecer en un procedimiento los casos y el criterio a aplicar en los que se podr considerar el reanlisis de

muestrasbiolgicas.9.4.2Sepuedeconsiderarelreanlisisenlossiguientescasos:9.4.2.1CuandolaconcentracincuantificadaseamayoralLSC.9.4.2.2Cuandoserechaceunacorridaanalticapornocumplirconloscriteriosestablecidosparalamisma.9.4.2.3Cuandoelreanlisisdeunciertonmerodemuestras,seconsiderecomopartedelcontroldelmtodoanaltico.9.4.2.4MuestraspredosisconrespuestaporarribadelLIC.9.4.2.5SilarespuestadelEI,cuandosteseautilizado,difieresignificativamentedelarespuestadelosestndaresdela

curvadecalibracinylasmuestrascontrol.



9.4.2.6Falladelequipo,inyeccininadecuadadelamuestraopobresealcromatogrfica.9.4.2.7LaconcentracinobtenidaestporarribadelLICoLSCencorridasanalticasdonde fuenecesarioeliminar los

estndaresoriginalesdelacurvadecalibracin.9.4.2.8

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