DOBLE BRONCODILATACIÓN EN EPOC

AUTORA:

SALUD SANTOS PÉREZ

SERVICIO DE NEUMOLOGÍAHOSPITAL DE BELLVITGEBARCELONA

Esta monografía científica forma parte de la Serie ACTUALIZACIONES EN MEDICINA RESPIRATORIA.Coordinación científica: Dr. Vicente Plaza. Servicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

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© 2018, Medical Media , scp

Producción, diseño y edición:Medical Media, scp

C/ Salut, 20. 08960 Sant Just Desvern (Barcelona)

Primera edición: abril 2018

Impresión: SERPER, S.L.

Toda forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra sólo puede ser realizada con la autoriza-ción de sus titulares y autores, salvo la excepción prevista por la ley.

Dra. Salud Santos Pérez

Facultativo especialista. Responsable Unidad Funcional EPOC

Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge

Universidad de Barcelona, IDIBELL

Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

Dra. Ester Cuevas Sales

Facultativo especialista

Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge

Universidad de Barcelona, IDIBELL

Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

DOBLE BRONCODILATACIÓN EN EPOC

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La Enfermedad Pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representa un grave problema de salud a nivel mundial, por su alta prevalencia y elevada morbimortalidad1. Es la enfermedad respiratoria crónica más frecuente y conlleva un gran consu-mo de recursos sanitarios, sobre todo asociado a las agudizaciones de la enfermedad.

Se caracteriza por anomalías a nivel de los alvéo-los (enfisema pulmonar) y/o vía aérea, provocan-do obstrucción bronquial crónica, habitualmen-te poco reversible, que se manifiesta a través de la clínica del paciente (disnea de esfuerzo, tos, expectoración crónica) y cuyo diagnóstico se realiza a través de la espirometría forzada1.

La respuesta inflamatoria anómala a la inhala-ción de humos o gases nocivos (en nuestro me-dio, fundamentalmente, el humo de tabaco) es el mecanismo desencadenante principal, pero hasta la fecha, no se conocen con exactitud los mediadores implicados en esta patología. Ex-cepto dejar de fumar, ningún fármaco ha de-mostrado cambiar el curso evolutivo de la enfer-medad, ni modificar la pendiente de deterioro de la obstrucción bronquial. Por otro lado, es-tudios recientes demuestran que en el pulmón de pacientes con EPOC existe una destrucción de los bronquiolos terminales, incluso antes de

que se haya desarrollado enfisema, lo que indica un efecto potencial limitado y relativo de las te-rapias que tienen como diana estas estructuras, incluidos los broncodilatadores2.

Aunque el tratamiento broncodilatador inhala-do es la base fundamental del tratamiento en la EPOC, otras terapias dirigidas a mejorar aspectos sistémicos de la enfermedad (programas de re-habilitación y aumento de la actividad física, va-cunaciones, control de infecciones respiratorias, etc) inciden de manera directa en el pronóstico de los pacientes. También los corticoides inhala-dos (CI), administrados junto con un broncodi-latador, representan una terapia eficaz para el control de síntomas y agudizaciones en algunos pacientes con EPOC. Sin embargo, los nuevos fármacos broncodilatadores, especialmente di-señados para el tratamiento de la EPOC, admi-nistrados de manera individual o conjunta, han mostrado mejoras importantes en los principa-les outcomes de esta patología, como síntomas, calidad de vida y actividad física, situación que de manera indirecta repercute en un mejor pro-nóstico. Las novedades terapéuticas en los últi-mos años han puesto a disposición del médico mayor número de moléculas broncodilatadoras, más potentes, de un solo uso y con dispositivos más eficaces3-6.

1. INTRODUCCIÓN

2. Inervación de la vía aérea

La principal inervación vegetativa de las vías aé-reas en la especie humana es de tipo parasimpá-tico o colinérgico, de ahí que desempeñe un pa-pel esencial en la regulación del tono bronquial. Las fibras nerviosas colinérgicas presinápticas parten del núcleo motor del nervio vago, en el sistema nervioso central, y discurren a través del nervio vago hasta los ganglios parasimpáticos periféricos localizados en las paredes de las vías aéreas (sobre todo, en las de mayor calibre).

Desde los ganglios, donde se produce la sinapsis neuronal, surgen fibras postganglionares cortas, que inervan toda la musculatura lisa bronquial (provocando broncoconstricción), así como el sistema glandular y la microvasculatura de la vía respiratoria7. El principal neurotransmisor de esta vía es la acetilcolina (ACh).

Las fibras nerviosas simpáticas surgen de la médula espinal y producen ACh en el tronco sim-

pático localizado a cada lado de la columna es-pinal. Las fibras postganglionares son más largas y se extienden hacia el pulmón para sintetizar y liberar norepinefrina. En la especie humana, las fibras simpáticas inervan las glándulas submucosas, vasos sanguíneos y los ganglios parasim-páticos. A diferencia del sistema parasimpático, la inervación de la musculatura lisa bronquial por parte del sistema adrenérgico simpático es escasa o casi inexistente. A pesar de ello, en la vía aérea pulmonar existen receptores adrenérgicos que actúan como diana de fármacos broncodi-latadores.

3. Sistema colinérgico en la vía aérea e interac-ción farmacológica entre broncodilatadores anticolinérgicos y β2-adrenérgicos

Los receptores colinérgicos se dividen en dos ca-tegorías: muscarínicos y nicotínicos. A pesar de que los receptores nicotínicos están presentes

Figura 1. Receptores muscarínicos o colinérgicos (mAChRs) en los nervios parasimpáticos y en la musculatura lisa de la vía aérea.

Adaptado y modificado de: Ref. Belmonte, K. E. (2005). Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease.

Proceedings of the American Thoracic Society, 2(17), 297–304.

RsM1Ach ganglionares:Facilita la neurotransmisión

RsM3Ach sobre músculo de la vía aérea:Contracción de la célula muscular lisa

RsM2Ach sobre músculo de la vía aérea:Contrarresta la relajación muscular

de vía aérea

RsM2Ach neuronales:

Limita la liberación posterior de Ach

RsM1Ach : receptores muscarínicos M1 de acetilcolinaRsM2Ach : receptores muscarínicos M2 de acetilcolinaRsM3Ach : receptores muscarínicos M3 de acetilcolinaAch: acetilcolina

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en los pulmones y son cruciales para la neuro-transmisión entre los nervios parasimpáticos pre y postganglionares, los receptores muscarínicos (mAChRs) son los que tienen mayor relevancia fisiológica a este nivel. Los receptores muscarínicos (mAChRs) son re-ceptores transmembrana, de los que se cono-cen cinco subtipos. De ellos, sólo M1, M2 y M3 están expresados en el pulmón8 (Figura 1). Los receptores M1 están localizados en los ganglios parasimpáticos de la vía aérea, donde tienen la función de regular la transmisión ganglionar y posiblemente aumentan el reflejo broncocons-trictor. El músculo liso de la vía aérea contiene tanto receptores M2 como M3.

En la mayoría de las especies, la contracción del músculo liso de la vía aérea está mediada funda-mentalmente por la activación de los receptores M3 por parte de la ACh, los cuales se acoplan a

una proteína G heterotrimérica de membrana que activa la fosforilasa C, produciendo trifosfa-to de inositol9,10. Éste, eleva los niveles de calcio intracelular provocando la contracción del mús-culo liso9. A pesar del claro papel que tienen los receptores M3 en la contracción del musculo liso bronquial, el número de receptores M3 a este ni-vel es más bajo que el de M2.

Por otro lado, la importancia de los receptores M2 en la contracción de la vía aérea, aunque pro-bablemente juega un papel secundario, aún no está bien definida.

Estudios de farmacocinética han demostrado que los receptores M2 en la musculatura lisa de la vía aérea se acoplan también a la proteína G de mem-brana y tienen la función de actuar sobre la vía adrenérgica mediada por los receptores β2-adre-nérgicos, inhibiendo la generación y acumula-ción de adenosina monofosfato cíclico (AMPc)11.

Figura 2. Receptor muscarínico M2 en la musculatura lisa de la vía aérea; al reducir la acumulación de AMPc se produce inhibición de la relajación

mediada por los receptores β2-adrenérgicos.

Adaptado y modificado de: Ref. Belmonte, K. E. (2005). Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease.

Proceedings of the American Thoracic Society, 2(17), 297–304.

En un estudio experimental en ratas, se evaluó la respuesta relajante que tiene isoproterenol (β2-agonista) en presencia de un antagonista selectivo M2, objetivándose una relajación ma-yor usando la combinación de ambos que cuan-do se administraba únicamente isoproterenol12. Por tanto, los receptores M2 contrarrestan la re-lajación provocada por los receptores β2-adre-nérgicos y en consecuencia, el bloqueo de es-tos receptores podría favorecer la acumulación intracelular de AMPc y con ello la relajación del músculo liso (sinergia M2-β2)11 (Figura 2). Estos estudios, en parte, justifican el uso simultáneo de ambos tipos de broncodilatadores en la EPOC.

El control principal de las secreciones de la vía aérea también viene dado por el sistema coli-nérgico. La estimulación de sus receptores (so-bre todo los M3) produce secreción mucosa, y esto puede ser importante en la regulación hi-droelectrolítica sobre el epitelio9.

4. Fármacos broncodilatadores antimuscarínicos

Los fármacos anticolinérgicos actuales provie-nen de modificaciones químicas de la molécula de atropina, que preservan las propiedades far-macológicas originales, pero se absorben muy poco por las mucosas y apenas atraviesan la ba-rrera hematoencefálica13.

Entre los actuales fármacos antagonistas de los receptores muscarínicos empleados para el tra-tamiento de la EPOC, se distinguen los de acción corta (short acting mucarinic agents o SAMA), cuyo único representante es el bromuro de ipra-tropio. Se trata de un antagonista no selectivo de los receptores M1, M2 y M3. Su acción empieza tras unos 15-30 minutos después de su adminis-tración, provoca una broncodilatación máxima a los 90 minutos y tiene una duración de acción de aproximadamente 6 horas. En comparación con los agonistas β2 adrenérgicos de acción cor-ta (SABA), su acción es de inicio más lento, pero más prolongado14.

Además se dispone de fármacos antagonistas de los receptores muscarínicos de acción larga

(long acting muscarinic agents o LAMA). En este grupo se incluyen:

-Bromuro de tiotropio (TIO): se trata de un LAMA con una alta potencia de acción y con una selectividad cinética para los receptores musca-rínicos, con una afinidad entre 6 y 20 veces supe-rior que la que muestra el bromuro de ipratro-pio15.

A pesar de que el tiotropio se une a los tres re-ceptores muscarínicos presentes en el pulmón, se disocia mucho más rápido del receptor M2, lo que hace que su acción antagonista sea más se-lectiva hacia los receptores M1 y M3 (selectividad cinética). Su actividad farmacológica prolonga-da se deriva de la lenta disociación de dichos re-ceptores. La vida media del complejo bromuro de tiotropio-receptor M3 es de aproximadamen-te 35h16. La elevada duración de la unión con el receptor M3 provoca una mejoría prolongada en la función pulmonar, consiguiendo este efecto con una única dosis diaria. El pico de broncodi-latación ocurre entre la primera y tercera horas tras su administración15.

-Bromuro de glicopirronio (GLI): se trata de un antagonista colinérgico con un tiempo de diso-ciación más rápido para los receptores M2 que para los M3. La vida media de disociación de los receptores M3 es más corta que el bromuro de tiotropio17. Sin embargo, en estudios clínicos se ha demostrado que tiene un inicio de acción rá-pido (en 5 minutos) que se mantiene durante 24 horas18.

-Bromuro de aclidinio (ACL): estudios preclíni-cos han demostrado que este anticolinérgico muestra una cinética selectiva para los recepto-res M2 y M3. Se podría decir que tiene un inicio de acción igual de rápido que bromuro de ipratro-pio pero con una mayor duración19.

-Bromuro de umeclidinio (UME): in vitro, este anticolinérgico presenta una cinética selectiva más potente para los receptores M3 y tiene un tiempo de disociación mayor para los recep-tores M3 que para M2. Este fármaco se disocia de M2 cuatro veces más rápido que tiotropio.

Receptor muscarínico M2

Relajación músculo liso de la vía aérea

Receptor beta2 adrenérgico

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Estudios in vivo muestran que este perfil farma-codinámico genera una broncodilatación man-tenida durante >24 horas administrado una vez al día20.

5. Fármacos broncodilatadores agonistas β2-adrenérgicos

Los agonistas β2-adrenérgicos también se clasifi-can por la duración de su efecto broncodilatador, distinguiéndose entre short acting beta-agonists (SABA), representados por salbutamol y terbuta-lina, cuya acción puede prolongarse durante 6-8 horas y long acting beta-agonists (LABA) que in-cluyen salmeterol (SAL), formoterol (FOR) y, más recientemente, indacaterol (IND), vilanterol (VI) y olodaterol (OLO) cuyo periodo de acción se alar-ga de las 12 a las 24 horas.

6. Doble broncodilatación en EPOC. Presenta-ciones farmacológicas disponibles (LAMA+LA-BA)

Hasta la fecha han sido autorizadas en nuestro país 4 combinaciones fijas de broncodilatadores de vida media larga para a ser utilizadas como tratamiento a largo plazo de la EPOC de moderada a muy grave, cada una de cuales ha sido estu-diada en diversos ensayos con el fin de eviden-ciar un efecto favorable en cuanto a la función pulmonar, control de síntomas, utilización de medicación de rescate, número de exacerbacio-nes y perfil de seguridad. Estas combinaciones permiten aumentar el beneficio terapéutico, mi-nimizando los efectos colaterales dependientes de la dosis. Según algunos estudios, es equiva-lente en términos de eficacia funcional (FEV1), administrar los broncodilatadores por separado o en un mismo dispositivo21. Esto podría aumen-tar la adherencia del paciente a largo plazo y con ello mejorar el control de la enfermedad.

-Indacaterol/glicopirronio (IND/GLI): Esta com-binación, que contiene indacaterol a dosis de 110 µg y glicopirronio a dosis de 50 µg, formu-ladas en polvo seco y administradas en dosis única diaria mediante el dispositivo Breezhaler®, fue autorizada por la EMA a partir de 2013. Su desarrollo clínico es el más amplio y ha incluido

la realización de un número importante de en-sayos3.

-Tiotropio/olodaterol (TIO/OLO): Esta combi-nación ha sido autorizada por la FDA y la EMA a partir de 2015. Utiliza el dispositivo Respimat Soft Mist Inhaler® ya disponible para tiotropio. La dosis diaria única es de 5/5 µg que se obtiene tras la administración de dos inhalaciones6.

-Aclidinio/Formoterol (ACL/FOR): Se administra en una formulación de polvo seco en que cada dosis contiene 400 µg de FOR junto a 12 µg de ACL a ser administrada cada 12 horas mediante el dispositivo Genuair®. Una de las potenciales ventajas de ACL reside en que se inactiva por hi-drólisis en plasma lo que potencialmente podría reducir sus efectos secundarios5.

-Umeclidinio/vilanterol (UME/VI)4: Fue la prime-ra combinación fija en ser aprobada por la FDA a dosis diaria de 62.5/25 µg, dispensada como pre-paración en polvo seco y en dosis única median-te Ellipta®. Posteriormente también fue aproba-da en Europa a una dosis diaria distinta: 55/25 µg.

7. Efecto clínico de la doble broncodilatación en el tratamiento de la EPOC

La mayor parte de ensayos clínicos realizados en pacientes con EPOC muestran una comparativa entre la doble broncodilatación administrada en un mismo dispositivo, frente a los monocompo-nentes individuales (LAMA y LABA), placebo y algunos de ellos frente a y tiotropio, que repre-senta en el momento actual el goldstandard del tratamiento broncodilatador en EPOC. La mejo-ría de los principales outcomes frente a placebo es evidente en todas las combinaciones, pero no está tan claro cuando la comparativa se realiza entre la doble broncodilatación y sus monocom-ponentes.

7.1. Eficacia en términos de función pulmonar

El primer estudio publicado con más de 100 pa-cientes y más de 6 semanas de seguimiento es el de Mahler et al22, que compara el efecto de aña-dir un LABA (IND) versus placebo, al tratatamien-

to con LAMA (TIO). Se encontró una mejoría es-tadísticamente significativa del FEV1, expresado como área bajo la curva entre el minuto 5 y las primeras 8 horas al administrar doble bronco-dilatación. Sin embargo, en este estudio, no se analizaron cambios en grado de disnea o calidad de vida.

Estudios posteriores realizados con todas las combinaciones farmacológicas disponibles hasta la fecha durante un periodo de 24 a 52 semanas, en pacientes con EPOC de moderada a muy grave, han puesto de manifiesto una ma-yor eficacia entre doble broncodilatación versus sus monocomponentes, demostrando mejoría significativa en el FEV1 pico y/o FEV1 valle, en torno a 70-120 ml, aunque con gran varibilidad individual3-6,23-25. Estas diferencias, aunque esta-dísticamente significativas, en muchos casos no alcanzan una diferencia clínicamente relevante, estipulada en torno a diferencias de 100-140 ml con respecto a placebo26. Un cambio en el FEV1 en un rango entre 100-140 mL respecto al FEV1 pre-dosis, puede percibirse por los pacientes, se relaciona con menos recaídas tras la agudización y está en el rango que habitualmente consiguen alcanzar los broncodilatadores aprobados para la EPOC26.

La mayor parte de estudios no muestran cam-bios en otros parámetros funcionales entre la doble broncodilatación y la simple, como en la FVC3, siendo variable el cambio en la capacidad inspiratoria22.

Otros endpoints utilizados para valoración de la terapia con doble broncodilatación en EPOC, es la medida de la hiperinsuflación pulmonar, la ca-pacidad de ejercicio y la actividad física. En este sentido, un ensayo clínico comparativo entre ACL/FOR versus placebo, demostró mejoría en estos parámetros a las 4 semanas de tratamien-to27. Aunque la mejora en función pulmonar, no representa el doble por dar dos broncodilatado-res, lo cierto es que en general todos los estudios nos indican que nos acercamos al máximo grado posible de broncodilatación para un determina-do paciente.

7.2. Efecto en síntomas y calidad de vida

En pacientes con EPOC moderada-severa, los broncodilatadores administrados de manera in-dividual (LAMA o LABA) frente a placebo, han de-mostrado mejoría en el control de síntomas, sin observar diferencias significativas entre ambas clases28. Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha con doble bron-codilatación frente a los monocomponentes, recogen el control de la disnea (habitualmente medido como TDI-índice transicional de disnea) y los cuestionarios de calidad de vida (St Geor-ge’s Respiratory Questionnaire- SGRQ), como objetivos secundarios de los fármacos, siendo el objetivo primario función pulmonar3-6.

En estos estudios comparativos de disnea entre doble broncodilatación frente a los monocom-ponentes, tampoco se demuestran cambios estadísticamente significativos, y si lo son, nor-malmente no son clínicamente relevantes, pues suponen un incremento medio en torno a 0,5 puntos en el TDI (sólo diferencias de 1 punto se consideran clínicamente relevantes)26. De nuevo los estudios muestran amplia variabilidad en la respuesta individual. Para analizar la respuesta variable de los diferentes broncodilatadores y sus combinaciones, se calcula habitualmente el porcentaje de respondedores, que serían aque-llos pacientes que mejoran el TDI >1 punto en los diferentes grupos de tratamiento. Este por-centaje es mayor significativamente con IND/GLI que con TIO, pero no hay diferencias entre IND/GLI y los monocomponentes3, tampoco entre UME/VI y sus monocomponentes4,23. Y lo mismo ocurre con las otras combinaciones (ACL/FOR5 y TIO/OLO6).

Un único ensayo clínico hasta la fecha (estudio BLAZE) ha sido diseñado con el objetivo específi-co de analizar el efecto sobre la disnea, en el que de manera cruzada se administaron IND/GLI, placebo y TIO29. En el grupo IND/GLI se produ-jo una mejoría estadísticamente significativa en las escalas de disnea en términos de TDI de 0,49 contra TIO, de nuevo sin conseguir diferencias clínicamente relevantes. El IND/GLI obtuvo una mejoría significativa de las variables espirométri-cas y en la necesidad de medicación de rescate, siendo el perfil de seguridad similar29.

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7.3. Eficacia en el control de agudizaciones

Otro de los endpoints fundamentales en la EPOC es el control de las agudizaciones. En los prime-ros trabajos entre TIO y SAL, el TIO aumentó no-tablemente el tiempo hasta la primera exacerba-ción en 42 días (criterio primario de valoración) en comparación con SAL (187 frente a 145 días en el primer cuartil de pacientes, que eran los que habían presentado alguna agudización), correspondiente a una reducción del riesgo del 17%30. Cuando en otro estudio se analizó la tasa de agudizaciones con doble broncodilatación (TIO+SAL) vs TIO sólo, no se encontraron diferen-cias en el tiempo hasta la primera agudización entre ambos grupos31.

Varios estudios han comparado la eficacia en el control de agudizaciones entre la doble bronco-dilatación y sus monocomponentes en pacientes con EPOC moderado-grave no agudizadores fre-cuentes (≤1 agudización moderada-grave/año). La combinación IND/GLI demostró mejoría en la tasa de agudizaciones anuales respecto a mono-componentes y tiotropio en pacientes EPOC no agudizadores, a expensas de una mejoría en el control de agudizaciones leves (aquellas que no precisan corticoides orales o antibióticos)32.

Sin embargo, sólo demostró superioridad en las agudizaciones moderadas-graves frente a GLI, pero no frente a TIO32. Cuando se comparó la combinación de ACL/FOR en el control de agudi-zaciones anuales frente a monocomponentes no hubo diferencias significativas, sólo fue significa-tivo frente a placebo5. Tampoco en la combina-ción de UME/VI frente a sus monocomponentes (endpoint secundario, tiempo hasta la primera agudización) a las 52 semanas4.

Otros estudios con la combinación de TIO/OLO versus TIO para el control de agudizaciones mo-deradas-graves están en marcha y pendientes de próxima publicación (estudio DYNAGITO).

7.5 Perfil de seguridad

Todos los ensayos clínicos publicados hasta la fe-cha con la doble broncodilatación, no muestran más efectos secundarios que los monocompo-nentes y que el placebo, lo que indica un mar-

gen de seguridad adecuado. Sin embargo, hasta el momento actual no hay estudios publicados con doble broncodilatación que se extiendan mucho más allá de un año.

8. Efecto clínico del tratamiento con doble broncodilatación en la EPOC versus CIS/LABA

La eficacia y seguridad de la combinación ACL/FOR a dosis de 400/12 µg fue comparada con salmeterol/fluticasona (50/500 µg) en el es-tudio AFFIRM, realizado en pacientes con EPOC moderada/severa en un ensayo aleatorizado, doble ciego, double-dummy de 6 meses de du-ración en pacientes con EPOC moderado/grave en fase estable33. La variable principal fue la me-joría en el FEV1 en la semana 24 de tratamiento y además se analizaron los cambios en cuanto a disnea, calidad de vida, exacerbaciones y necesi-dad de medicación de rescate. Se concluyó que el FEV1 a las 24 semanas fue significativamente mayor en la rama ACL/FOR respecto a la otra combinación y de no inferioridad en cuanto al resto de variables. El número de efectos adver-sos resultó inferior en la rama ACL/FOR.

Y por último, nos referimos al estudio FLAME, en-sayo publicado sobre IND/GLI que ha tenido una repercusión importante en el posicionamiento de la doble broncodilatación. Se trata de un es-tudio aleatorizado, doble ciego, double-dummy y de no inferioridad llevado a cabo con una po-blación de 3.365 pacientes con EPOC modera-do-grave y que al menos hubieran presentado una agudización en el año previo34. Se comparó IND/GLI con la combinación salmeterol/flutica-sona (50/500 µg). La variable principal objeto de estudio fue el número de agudizaciones durante un periodo de seguimiento de 52 semanas. En la rama IND/GLI el tiempo hasta la primera agudiza-ción fue significativamente más largo para todas la agudizaciones (incluidas las leves) (71 frente a 51 días), pero también para las moderadas-gra-ves y lo que es más importante, el número total de agudizaciones moderadas/graves durante un año se redujo un 17% en la rama IND/GLI frente al grupo tratado con salmeterol/fluticasona.

Finalmente, el número de efectos adversos y la

mortalidad resultó similar en ambos grupos, ex-cepto en la incidencia de neumonía que fue sig-nificativamente mayor en los pacientes tratados en la rama de corticoides inhalados (salmeterol/fluticasona) frente a IND/GLI34.

9. Posicionamiento actual de la doble broncodilatación en guías clínicas

Las guías clínicas actuales determinan el uso de la terapia inhalada (broncodilatadores, corticoi-des) en función del grado de obstrucción al flu-jo aéreo, la sintomatología (medida mediante el cuestionario CAT o la escala de disnea mMRC), el número de agudizaciones y la gravedad de la enfermedad1,35.

La Guía española GESEPOC35 clasifica a los pa-cientes por riesgo, y en el caso de que este sea elevado, por fenotipos y la GOLD1 habla de ca-racterísticas clínicas tratables, argumentando que los fenotipos pueden no ser estables en el tiempo. Ambas se ponen de acuerdo en tratar a los fenotipos mixtos (GESEPOC) o síndrome As-thma- COPD overlap (ACO) (GOLD) con un LABA/CI desde el inicio, aunque tampoco está muy cla-ro cómo se llega a este diagnóstico.

En la nueva edición (2017) de la Global Strategy for the Diagnosis, Management amb Prevention of COPD1, la propuesta terapéutica incluye la prescripción inicial de doble broncodilatación en los pacientes del grupo D y como alternativa si la

LAMA + LABA

LAMA + LABA

LAMA + LABA LAMA + CILAMA

Broncodilatador de acción prolongada

LABA o LAMA

Exacerbación (es) aguda(s)

Exacerbación (es) aguda(s)

Exacerbación (es) aguda(s)

Síntomas persistentes

Síntomas persistentes/

Exacerbación (es) aguda(s)

Continuar, parar o seleccionar otro tipo de

broncodilatador

Considerar Roflumilast si

FEV1< 50 % y el paciente tiene

bronquitis crónica

Considerar un Macrólido en ex-fumadores

LAMA + LABA+CI

LAMA

LABA + CI

Un broncodilatador

Grupo C

Grupo A

Grupo D

Grupo B

Evaluar el efecto

Adaptado y modificado de: Ref. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. http://goldcopd.org.

Figura 3. Esquema de decisión terapéutica según recomendaciones GOLD-2017. Clasificación ABCD en función de síntomas (disnea y/o CAT) y agudizaciones.

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respuesta al tratamiento broncodilatador con un único fármaco (sea LAMA o LABA) no se consi-dera satisfactoria en los grupos B y C (Figura 3).

En cualquier caso, señalar que el tratamiento debe ser siempre individualizado, en función de la gravedad de los síntomas, la tolerancia del paciente, la disponibilidad de fármaco, el uso correcto del dispositivo y la presencia de agudi-zaciones1.

La Guía GesEPOC (2017) también ha sido modi-ficada recientemente, entre otras razones, para incorporar las potenciales aportaciones de los nuevos broncodilatadores34.

En lo referente al tratamiento broncodilatador de la EPOC estable se establece un algoritmo que tiene en cuenta la existencia de riesgo para presentar agudizaciones, progresión de la enfer-medad, futuras complicaciones, mayor consumo de recursos o mortalidad, así como la pertenen-cia a alguno de los fenotipos definidos de EPOC:

1) fenotipo no agudizador, 2) fenotipo agudizador con enfisema, 3) fenotipo agudizador con bronquitis crónica y 4) fenotipo mixto (ACO) (Figura 4).

De modo resumido, la propuesta GesEPOC 2017 consiste en prescribir como tratamiento bronco-

Adaptado y modificado de: Ref. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al. Spanish Guidelines for Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GesEPOC) 2017. Pharmacological Treatment of Stable Phase. Arch Bronconeumol. 2017 Jun;53(6):324-335.

CI: Corticoide inhalado

Figura 4. Esquema de las recomendaciones terapéuticas según la guía española GESEPOC-2017. Clasificación en función del riesgo (riesgo alto, si cumple al menos

un criterio de los siguientes: FEV1 postbroncodilatación <50%, disnea mMRC ≥2 y/o ≥2 agudizaciones moderadas o >1 grave) y el fenotipo clínico.

DIAGNÓSTICO

ESTRATIFICACIÓN

Riesgo bajo

LAMA

LABA/LAMA

Riesgo alto

Fenotipo clínico

No agudizador

+ Teofilina + CI*+ Mucolítico+ Macrólido+ Teofilina

+ CI*+Roflumilast+Mucolítico+ Macrólido+ Teofilina

Agudizador con enfisema

Agudizador bronquitis crónica

LABA/LAMA LABA/CI

LABA + CI + LAMA

Agudizador bronquitis crónica

dilatador inicial a la combinación LAMA/LABA para los primeros 3 fenotipos si pertenecen al grupo de alto riesgo. En el grupo de bajo riesgo la propuesta de prescripción inicial consiste en un único broncodilatador, preferiblemente un LAMA.

Finalmente, la evidencia científica obliga a una revisión constante de las diferentes guías clí-nicas. De esta forma, es probable que en los próximos años se produzcan cambios en el po-sicionamiento de estos fármacos, ya que existen todavía varios puntos a analizar. En primer lu-gar, no disponemos de estudios que muestren el efecto de la doble broncodilatación a largo plazo. También tendrá que clarificarse su indica-ción para el control de agudizaciones, y en este sentido es necesario disponer de más estudios comparativos con los LABA/CI y sobre todo con triple terapia (LABA/CI/LAMA). En tercer lugar, si bien la respuesta inicial a un único tratamiento broncodilatador puede dar lugar a una mejoría clínica considerada aceptable, habrá que aclarar si un tratamiento broncodilatador más intenso utilizando doble broncodilatación en una fase más inicial condiciona un mejor pronóstico a lar-go plazo.

Por último, apenas existen estudios compara-tivos entre combinaciones. En este sentido, un reciente estudio, único hasta la fecha, donde compara la eficacia en función pulmonar de dos combinaciones diferentes de doble broncodila-tación (UME/VI vs TIO/OLO), en un estudio abier-to y cruzado de 12 semanas, muestra que, más allá de la mejoría en valor medio del FEV1 valle del UME/VIL respecto a TIO/OLO (alrededor de 50 mL, objetivo primario del estudio), el 52% de los pacientes se muestra respondedor (>100 ml FEV1 valle respecto al basal) a UME/VIL y el 19% de los pacientes lo hace de manera clara a la otra combinación TIO/OLO, lo que significa que en cualquier caso hay una variabilidad individual en la respuesta a un determinado broncodilatador que es necesario aclarar en el futuro36.

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Conclusiones

•Los Broncodilatadores inhalados son la piedra angular para el tratamiento de manteni-miento de la EPOC.

•Estudios experimentales ponen de manifiesto una sinergia M2-β2 entre receptores anti-colinérgicos M2 y receptores β2-adrenérgicos. El bloqueo de receptores anticolinérgicos M2 puede favorecer la relajación del músculo liso bronquial.

•Las combinaciones de doble broncodilatación (LABA+LAMA) permiten aumentar el be-neficio terapéutico, minimizando los efectos colaterales dependientes de la dosis, acercán-donos al máximo techo terapéutico posible para el paciente.

•La doble broncodilatación ha demostrado mejoría en síntomas, calidad de vida, actividad física respecto a sus componentes individuales en pacientes con EPOC moderada-grave.

•En lo que a exacerbaciones se refiere, el estudio FLAME evidenció que el número total de agudizaciones moderadas/graves durante un año se redujo un 17% en el grupo IND/GLI versus salmeterol/fluticasona.

•La doble broncodilatación ha demostrado ser segura en todos los ensayos clínicos reali-zados.

•La decisión terapéutica debe ser siempre individualizada, en función de la gravedad de los síntomas, la tolerancia del paciente, la disponibilidad de fármaco, el uso correcto del dispositivo de inhalación y la presencia de agudizaciones.

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