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UNIDAD TEMTICA: Manipulacin del Sistema InmuneDiciembre, 2014UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCINFACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

CTEDRA DE INMUNOLOGA CLNICA

11OBJETIVOSDiferenciar los conceptos de inmunosupresin e inmunopotenciacinCaracterizar las drogas inmunosupresoras segn su mecanismo de accinComparar las formas de potenciacin del sistema inmune entre hormonas y citocinasCONTENIDOS Conceptos de inmunointervencinInmunosupresin y drogasInmunopotenciacin por hormonas y citosinasInmunoglobulinas intravenosasTerapia con anticuerpos monoclonalesInteracciones entre el sistema inmune y el sistema neuroendcinoInmunizacinIntroduccin En esta unidad se vern los mecanismos mediante los cuales puede manipularse o controlarse el sistema inmunitario, tanto para :suprimir las respuestas inmunitarias desfavorables en problemas como autoinmunidad, alergias, tumores y rechazo de injertosestimular las respuestas inmunitarias que confieren proteccin.4Conceptos de Inmunointervencin: Inmunosupresin e Inmunopotenciacin

5Inmunointervencin Las sustancias inmunomoduladoras tienen la capacidad de modular la respuesta inmune, ya sea estimulndola o suprimindola. 6Inmunosupresin Lainmunosupresinse define como la inhibicin de uno o ms componentes delsistema inmunitarioadaptativo o innato, que puede producirse como resultado de una enfermedad subyacente o de forma intencional mediante el uso demedicamentos.7InmunopotenciacinAumento de la capacidad del sistema inmunitario para producir una respuesta efectiva; se obtiene con la aplicacin de determinadas sustancias.8Inmunosupresin y drogas: Mecanismos de Inmunosupresin Inmunopotenciacin por hormonas y citoquinas Citoquinas y derivados como reguladores biolgicos del sistema inmune

9Frmacos inmunosupresoresCorticoides: antiinflamatorios

Citotxicas: ciclofosfamida, MTX, Azatioprina

Inhiben proliferacin o funcin linfocitos: Ciclosporina

Inhibicin sntesis nucletidos- Micofenolato)Indicaciones:- trasplantes- enfermedades autoinmunes

Efectos secundarios:- infecciones (oportunistas)- tumores (linfomas)10CORTICOESTEROIDESMECANISMO DE ACCION

Los glucocorticoides se unen a receptores nucleares, que modifican la expresin de genes de la clula diana.

Los efectos inmunosupresores se deben principalmente a la disminucin en la produccin de Interleucina 2 y el Bloqueo de la migracin de macrfagos.

11Accin de corticosteroides12

CORTICOESTEROIDESInhibicin de la sntesis de

Disminucin de

IL-1, IF gammaMolculas adhesin endotelialesReclutamiento celularIL3, IL5, GM-CSFMigracin de eosinfilos y basfilosActivacin de eosinfilosSobrevida de eosinfilosHematopoyesis eosinfilos y basfilosLiberacin de mediadores de eosinfilos y basfilosCitotoxicidadIL-2Respuesta linfocitariaIL-4, IL-13VCAM-1 endotelialQuimiotaxis de eosinfilos, basfilos y linfocitosQuemoquinas: RANTES, IL-8, MCP-1, MCP-3, MCP-4, eotaxinaQuimiotaxisEnzimas: Colagenasa Elastasa Activador plasmingeno xido Ntrico sintetasa inducibleCiclooxigenasa inducible (COX2)Fosfolipasa A2 inducibleInflamacinRemodelacin13Accin inmunosupresoresSntesisDNAMitosisRec IL-2IL-2ActivacinCiclosporinaFK-506RapamicinaAzatioprinaMicofenolato14Accin de inmunosupresores15

Accin de Inmunosupresores16

Inmunopotenciadores.

Los inmunopotenciadores son sustancias capaces de potenciar los mecanismos inmunitarios de formano especfica.1717Se les atribuyen funciones importantes en las inmunodeficiencias de algunos tipos de infecciones virales y bacteriana.

Tratamiento contra el cncer cuando las radiaciones y los medicamentos rompen el equilibro del sist. Inmune.1818Potenciacin con HormonasLos ensayos clnicos con hormonas y factores tmicos en Cncer, inmunodeficiencias, enfermedades autoinmunes ha revelado su efecto inmunomodulador.Estos factores no slo potencian por si solos sino que potencian la accin de citocinas, de las drogas quimioteraputicasReduce la toxicidad hematolgica asociada a tratamientos quimioteraputicos19Potenciacin por HormonasHORMONAS TMICASTimopoyetinaTimoestimulinaTimosinaTimulina maduracin de clulas pre-T aumento de la produccin de IL diferenciacin de precursores no funcionales en clulas T inmunocompetentes20Potenciacin con hormonasAplicaciones Tratamiento del SIDA, cncer y hepatitis. En inmunodeficiencias y secundarias provocando la diferenciacin de precursores no funcionales en clulas T inmunocompetentes. Enfermos de cncer21Potenciacin con citocinasSu papel regulatorio dirigiendo la respuesta Inmune los hace inmunomoduladores ideales.

22Han sido empleadas en la profilaxis y en terapia, para el control de enfermedades virales, tumorales.

22 CITOCINASSon protenas solubles producidas por las clulasinmunocompetentes regulando la respuesta inmune.

INTERFERONES INTERLEUCINAS FACTOR DE NECROSIS TUMORAL FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS

23Citocinas Se pueden agrupar en diferentes categoras basadas en sus funciones o su fuente.Mediadores de la inmunidad natural (respuesta inmune innata)TNF-, IL-1, IL-10, IL-12, interferones de tipo I (IFN- y IFN-), IFN-, Quimiocinas. Los mediadores de la inmunidad adaptativaIL-2, IL-4, IL-5, el TGF-, IL-10 IFN-24pero es importante recordar que debido a que puede ser producida por muchas clulas diferentes y actuar en muchas clulas diferentes, cualquier intento de categorizar estar sujeto a limitaciones.

24 Interferones: producidos luego de la exposicin a virus.3 clasesAlfa secretado por leucocitosBeta secretado por fibroblastosGamma secretado por LT estimuladosIndicaciones: hepatitis B, herpes simple, leucemia mieloide,linfomas, mielomas, artritis reumatoide, esclerosis mltiple.Mecanismo: inhibe la replicacin de ADN y ARN virus. inhibe la replicacin de clulas normales y malignas aumenta la actividad citotxica de NK, macrfagos y LT 25 Interleucinas: la ms usada es la IL-2.Se fija a los receptores en la superficie da las clulas reactivas.Induce proliferacin y diferenciacin de clulas Th, Tc y clulas B.estimula la actividad de los macrfagos.intensifica la toxicidad de NK.Indicaciones: melanoma metastsico. carcinoma de clulas renales.26Factor de necrosis tumoral: en pacientes con leucemia y tumores slidos gastrointestinales y de vejiga. Factor estimulante de coloniasGranulocticasMonocticasGranulocticas - monocticastratamiento de los procesos que cursan con deficiencia de eritropoyetina.anemia ocasionada por neoplasias.mielosupresin por quimioterapia.recuperacin de neutrfilos y monocitos luego del trasplante de mdula sea.27

Regulacin de Citocinas2828Inmunoglobulinas intravenosas como reguladores biolgicos del sistema inmune .

29Inmunoglobulinas intravenosas Las preparaciones de inmunoglobulina humana intravenosa (IGIV) han sido utilizadas tanto como terapias de reemplazo en inmunodeficiencias como en tratamientos inmunomoduladores o antiinflamatorios.30Igs intravenosas (IVIG) en diferentes patologasPTIGuillain-BarrAnemiasMiastenia GravisKawasakiVasculitisLupus Eritematoso SistmicoEnfermedad injerto contra huspedInfecciones con HIV en niosLa eficacia teraputica de las IGIV en distintas condiciones patolgicas, con distintos mecanismos, sugiere la existencia de diferentes modos de accin.31Efectos de las IGIVBloqueo de los receptores para el Fc (FcR).

Aumento del catabolismo de las Igs patognicas

Activacin de los receptores Fc inhibidores (FcRIIb)

Atenuacin del dao tisular mediado por C.

Disminucin de la respuesta del linfocito B.

Interferencia con el interferon gamma (INFg).

32Terapia con anticuerpos monoclonales: Anticuerpos quimricos y humanizados

33 Anticuerpos Monoclonales

Los anticuerpos monoclonales sugiri la posibilidad de elegir como objetivo tumores y destruirlos con anticuerpos contra antgenos especficos de tumores .

El anticuerpo monoclonal humanizado de nombre trastuzumab( Anti-HER-2), que se dirige de forma especfica al receptor HER-2/neu, el cual se expresa de forma excesiva en casi una cuarta parte de los pacientes con cncer de mama; fue uno de los primeros en utilizarse.

34Desarrollo de Anticuerpos MonoclonalesNo modificados (No conjugados)InmunogenicidadRatnQuimricoHumanizadoHumanoModificados (Conjugados)DrogasToxinasRadionclidosEC/2004/2235Funciones de mAc Bloqueo de una respuesta, previniendo el acceso de mediadores solubles

Marcacin de clulas tumorales por unin a antgenos especficos.

Desencadenamiento de seales intracelulares, inductoras de apoptosis

Transporte de sustancias radiactivas o citostticas.

Potenciacin de la respuesta inmune de clulas T, dirigida contra antgenos tumorales no especficos de tumor

36Anticuerpo QuimricoEs creado de manera tal que incorpora parte animal y parte humana.La parte animal(invariante)---30%La parte humana (70%)37Anticuerpo Monoclonal HumanizadoPosee 90% de material humano, lo cual reduce la inmunogenicidad de los anticuerpos, por tanto el rechazo inmunitario.38Anticuerpos monoclonales39

Tipos anticuerposmonoclonales que reconocen antgenosespecficos de tumores

4041

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Interaccin sistema inmune-sistema neuroendocrino

Existe una interrelacin porque se asume que la relacin es bidireccional. El estrs o una infeccin pueden activar y modificar el equilibrio de las citoquinas pro-inflamatorias, y activar tanto al eje hipotlamo-hipfisisadrenal (HPA) como al sistema simptico-adrenal43Sistema Neuro-endocrino y Sistema Inmune: Receptores y molculas secretadasReceptorespara hormonasy neuropptidosSISTEMANEUROENDOCRINOSISTEMA INMUNEReceptorespara hormonasy neuropptidosReceptores para citoquinasSecrecin decitoquinasSecrecin dehormonasSecrecin decitoquinas44

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47Muchos de los efectos generales de la fase aguda se deben a la activacin combinada de IL-1, TNF . Alfa e IL-6. Cada una de estas citocinas acta sobre el hipotlamo para inducir una reaccin febril. 12 a 24 horas despus del inicio de la reaccin inflamatoria de fase aguda, se induce la produccin de protena de fase aguda por los hepatocitos.TNF : factor de necrosis tumoral4748

INMUNIZACIN

Proceso destinado a inducir inmunidad mediante la administracin de una sustancia biolgica

49INMUNIZACINLa capacidad de protegerse contra una enfermedad ha sido denominada inmunidad

Hay 2 formas de adquirir estas defensas: Activa y Pasiva50Inmunizaciones activa y pasivaLos agentes empleados para inducir la I.P. son Ac de seres humanos o animales

La I.A. se logra al inocular agentes microbianos que inducen la inmunidad, pero no causa la enfermedad o componentes antignicos de los microorganismos5151La inmunizacin pasiva consiste en transferencia de anticuerposNatural: Transferencia de anticuerpos maternos

Artificial: inyeccin se suero con anticuerpos preformados

La I.P. no activa el sistema inmune por tanto la proteccin es transitoria5252La inmunizacin activa confiere inmunidad prolongadaI.A. natural: con infeccin natural con microorganismo

I.A. artificial: mediante administracin de vacuna La inmunizacin activa confiere inmunidad protectora y memoria inmunolgica.5353INMUNIZACIN ArtificialArtificialACTIVA NaturalPASIVA Natural5454BibliografaFundamentos de Inmunologa Bsica y Clnica. Palomo I, Ferreira A, Rosemblatt M, Seplveda C, Vergara U. 4ta. Edicin. Editorial Universidad de Talca, 2002. Ferreira A, Afani A, Lanza P, Aguilln JC, y Seplveda C. Inmunologa Bsica y Clnica. 4ta edicin. Editorial Mediterrneo, 2005. Janeway, C.A. y Traves. Inmunologa de Janeway. 7ma. Edicin. Editorial McGRAW-HILL INTERAMERICANA, 2009Kindt, T.J; Goldsby, R; Osbone, B.A. Inmunologa de Kuby. 7ma.edicin. Editorial McGRAW-HILL INTERAMERICANA, 2014Abbas, A. K.; H.; Pillai, S. Inmunologa Celular y Molecular. 7ma.edicin. Editorial Elsevier, 2014

55GRACIAS por su atencin

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