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Sección Hepatología, División Gastroenterología

Esteban Gonzalez Ballerga

Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA

5ta. Reunión Científica y 18va. Reunión anual de

Unidades Centinela para Hepatitis Virales

Sobrecarga de Hierro

Breves Comentarios

• Introducción • Clasificación de la sobrecarga de Hierro

• HCV y sobrecarga de hierro. mecanismos

• Hemocromatosis hereditaria y HCV• Hepatotoxicidad de la sobrecarga de hierro

• Rol de la depleción de hierro en la hierro en la historia natural y respuesta

viral• Diagnóstico. Rol del gen en nuestro medio

• Breves conclusiones

HCV y sobrecarga de Hierro

Forma parte de los sistemas biológicos y en estado libre es altamente tóxico.

Ingresa al organismo con los alimentos.

Metabolismo del Hierro.Introducción.

La homeostasis celular del hierro depende de una regulación coordinada de las proteínas involucradas en su captación, almacenamiento, utilización y exportación.

I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)

Síndromes por sobrecarga de hierro

II- Sobrecarga de hierro adquirida

Sobrecarga de hierro. Clasificación (I)I- Hemocromatosis hereditaria (HH o HG)

Tipo 1. Relacionada con el gen HFE• Homocigocis C282Y • Heterocigocis compuesta C282Y/H63D

JN Feder. Nat Genet 1996;13:399-408. M Franchini. Am J Hematol 2006; 81:202–209. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006.

No relacionadas con el gen HFE

• Tipo 2B:

• Tipo 4:

• Tipo 3:

• Tipo 2A:

• Otras

Ferroportina B (Cromosoma 2 - Autosómica dominante)

Receptor 2 de transferrina (Crom. 3 – Gen TfR2)Hepcidina (Cromosoma 19 – Gen HAMP)

Hemocromatosis Juvenil (Cromosoma 1 - Gen HJV)

• Homo-heterocigocis H63D, S65D, V53M, H63H, Q217P, Q283P, P168X, E168X, W169X y otras mutaciones


Tipo 1. Relacionada con el gen HFE• Homocigocis C282Y • Heterocigocis compuesta C282Y/H63D

JN Feder. Nat Genet 1996;13:399-408. M Franchini. Am J Hematol 2006; 81:202–209. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006.

No relacionadas con el gen HFE

• Tipo 2B:

• Tipo 4:

• Tipo 3:

• Tipo 2A:

• Otras

Ferroportina B (Cromosoma 2 - Autosómica dominante)

Receptor 2 de transferrina (Crom. 3 – Gen TfR2)Hepcidina (Cromosoma 19 – Gen HAMP)

Hemocromatosis Juvenil (Cromosoma 1 - Gen HJV)

• Homo-heterocigocis H63D, S65D, V53M, H63H, Q217P, Q283P, P168X, E168X, W169X y otras mutaciones

Sobrecarga de hierro. Clasificación (I)

OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man database, 2006.

II- Sobrecarga de hierro adquirida

• Talasemia mayor, sideroblástica, diseritropoyesis congénita

• Transfusiones de glóbulos rojos

• Alcohol, HCV, NASH, PCT, shunt portocava, cirrosis

Anemia por eritropoyesis inefectiva

Enfermedades hepáticas

• Excesiva ingesta de hierroMisceláneas

• Hemodiálisis

S. sobrecarga de hierro. Clasificación (II)

II- Sobrecarga de hierro adquirida relacionada al HCV


Vs


Ante la posible sobrecarga de hierro.¿Es importante saber?


¿Modifica la historia natural de la hepatitis crónica C ?

¿Modifica la respuesta al tratamientode la hepatitis crónica C ?

¿ Siempre el hierro es fortaleza ?

Disfunciónmitocondrial

Hepatotoxicidad hierro. MecanismoSobrecarga tisular de hierro

Peroxidación de lípidos de membrana de las organelas

Fragilidadlisosomal

Activación cel. Kuppfer

Activación de células estrelladas

Lesión del DNA

HCCFibrogénesis

GA Ramm, RG Ruddell. Semin Liver Dis 2005;25:433–449.


30-40 % elevada saturación de transferrina concentración de hierro hepático

Di Bisceglie AMGastroenterology 1992;102:2108–2113

Bonkowsky HL. Am J Gastroenterol 2002;97:1–4

Algunas evidencias


Índices de concentración de hierro elevados

Van Thiel DH. J Hepatol 1994;20:410–415

Olynyk JK. Gastroenterology 1995;108:1104–1109.

Mayor progresión de la enfermedad

Menor respuesta antiviral


Disminuye los niveles de hepcidina que inhibe la absorción intestinal de Hierro

Aumenta la absorción intestinal de Hierro

Aumenta las niveles del receptor 2 de transferrina

Aumenta la entrada de Hierro al hepatocito

Kageyama F. Am J Gastroenterol 2000;95:1041–1050.

Hepatitis crónica HCV


¿Qué influencia tiene el gen HFE en la hepatitis C y su historia natural?

¡ Controversial !

Tung BY Hepatitis C. Gastroenterology 2003;124:318–326.

Thorburn D. Gut 2002;50:248–252


¿Qué efecto tendría la depleción de hierroen el status de la hepatitis C ?

Franchini M Hepatol Int (2008) 2:335–340


¿Qué efecto tendría la depleción de hierroen el status de la hepatitis C ?

Disminuye los niveles promedio ALTPreviene la progresión de la fibrosis

No modifica la carga viral HCV

Disminuye los marcadores serológicos de fibrosisDisminuye aparición de HCC

Kaito M. J Gastroenterol 2006;41:921–922.

Kimura F. Hepatogastroenterology2005;52:563–566.

Kato J. Cancer Res 2001;61:8697–8702.

Kato J. J Gastroenterol 2007;42:830–836.


¿Qué efecto tendría la depleción de hierroen el tratamiento de la hepatitis C ?

Franchini M Hepatol Int (2008) 2:335–340


¿Qué efecto tendría la depleción de hierroen el tratamiento de la hepatitis C ?

La depleción de hierro mejoraría la respuesta

Datos muy heterogéneos

Fong TL. J Hepatol 1998;28:369–374.

Fontana RJ Hepatology 2000;31:730–736.

Hofer H. J Hepatol 2004;40:1018–1022.

Desai TK. Dig Dis Sci 2008;53:815–822.

Definición• Grupo de trastornos hereditarios vinculados

con una síntesis disminuida de hepcidina, que ocasionan un incremento progresivo del metal en los parénquimas

Hemocromatosis hereditaria

• Determinados genéticamente

• Transmisión autosómica recesiva y penetrancia incompleta

• Expresión variable

Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr. J Millet y col. Am J Hum Genet 2007; 81:799–807. J Alexander, KV Kowdley. Genet Med 2009:11:

307–313.

http://www.hassante.fr/

error congénito del metabolismo del hierrosobrecarga lenta y progresiva en las células

articulaciones, hígado, páncreas, piel, corazón y otros tejidos

hemocromatosis hereditaria

• Diagnóstico


HH. Diagnóstico

Manifestaciones clínicas

Pruebas de laboratorio

Imágenes - Evaluación clínica completa

Biopsia hepática

HH. DiagnósticoPruebas de laboratorio

Primer nivel: análisis bioquímicos

Ferritina: M >200 µg/l - V >300 µg/l

Saturación de transferrina: >45%

Segundo nivel: análisis genético

Ferremia: normal o elevada

A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. M Schranz y col. Diagn Mol Pathol 2009;18:53–

60.

• Mutación C282Y en población blanca caucásica: 0,8 - 2% (Francia, Irlanda, Australia, Alemania, USA, Italia, Sudáfrica).

HH C282Y. Epidemiología• Prevalencia variable

• Penetrancia

Bioquímica: 75-100%

Fibrosis hepática: 10-25%

Cirrosis: 2-10%

A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. KV Kowdley. Gastroenterology 2004;127(S1):S79–S86. Haute Autorité de Santé, 2005;

www.hassante.fr. J Millet y col. Am J Hum Genet 2007; 81:799–807. MJ Wood y col. Blood 2008;111:4456-4462

http://www.hassante.fr/

¿Solicitamos el gen en nuestro medio?


Prevalencia en hemodonantes

En 1/2 se comprobó heterocigosis H63D

Gen HFe

En 11/ 2255 (0.49%) DVSS del sexo masculino la ferritina fue >300 ug/dl y la saturación de transferrina >50%

Ferritina y saturación de transferrina

En el sexo femenino (0/815) no se detectó aumento de los niveles ferritina ni de la saturación de transferrina

J Daruich y col. ALEH, 2000

En 1 de cada 205 varones DVSS (11/2255) se detectó aumento de los niveles de ferritina y de la saturación de transferrina; por lo tanto, pueden ser considerados portadores potenciales de HH

Prevalencia en hemodonantes

J Daruich y col. ALEH, 2000

HH. Mutaciones

Homo C282Y/C282Y

Hetero C282Y/WT

Hetero C282Y/H63D

Homo H63D/H63D

Hetero H63D/WT

Hetero H63D/S65C

WT/WT

26.9%

10.1%

8.9%

12.3%

22.4%

1.1%

18.3%

Mutación %

G Fernández y col, AAEEH 2009.

N= 89

Pruebas de laboratorio

Primer nivel: análisis bioquímicos

Ferritina: M >200 µg/l - V >300 µg/l

Saturación de transferrina: >45%

Segundo nivel: análisis genético

Ferremia: normal o elevada

A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. M Schranz y col. Diagn Mol Pathol 2009;18:53–

60.

Evaluación clínica completa

HH. Diagnóstico

A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. WJH Griffith. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342. NF

Schwenzer. Invest Radiol 2008;43: 854–860.

RM (T2 “estrella”)

TAC

Imágenes

HH. Diagnóstico

A Pietrangelo. N Engl J Med 2004;350:2383-97. J O’Neil, L Powel. Semin Liver Dis 2005;25:381–391. P Brissot, F de Bels. American Society of Hematology, 2006. WJH Griffith.

Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:331–342.

Grado de sobrecarga

Estadio de la lesión hepática

Indicación en <40 años: controversial

Biopsia hepática

HH. Diagnóstico

Biopsia hepática

HH. Diagnóstico

HH. Manifestaciones clínicas

Triada clásica

Diabetes mellitus

Cirrosis

Piel oscura

10-30%

M Krayeski y col, 2008.

HH. Motivo de consulta


N= 98

%

HH. Manifestaciones clínicas


N= 98%

Predisposición genética

Sobrecarga bioquímica

Síntomas

Lesiones orgánicas

Modificadores

ambientales

Tiempo

Historia natural de la HHA

sinto

máti

caS

into

máti

ca

Factores del huésped y

genéticos

0

1

2

3

4

STf STf STf STf

Ferritina Ferritina Ferritina

QoL QoL

Riesgo de vida

A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, 2005; www.hassante.fr

Hemocromatosis hereditaria C282Y

Estadios

HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005.

HH C282Y. Estadios

0

1

2

3

4

STf STf STf STf

Ferritina Ferritina Ferritina

QoL QoL

Riesgo de vida

Fase subclínica Fase clínica

Inicio de la flebotomía o EA antes de la aparición de lesiones orgánicas irreversibles: expectativa de vida

normal

Tratamiento


Hemocromatosis. Terapéutica

¿Quiénes deben evaluar a estos pacientes?

Equipos multidisciplinarios

Hepatólogos

A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy.

Genetic haemochromatosis, 2000.

Reumatólogos

Hematólogos

Cardiólogos Endocrinólogos

Clínicos

Educar al paciente y su grupo familiar


Objetivo primarioReducir la sobrecarga tisular de hierro

Objetivos secundarios

Modificar la historia natural de la HH

Prevenir o revertir las lesiones tisulares vinculables a la sobrecarga férrica

British Society for Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy. Genetic haemochromatosis, 2000. A Brissot y col. Curr Hematol Rep 2004;3:107-115. HAS. Haute

Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts, 2005. M Franchini y col. Am J Hematol 2006 81:202–209.


Objetivo primario

Reducir la sobrecarga tisular de hierro

Saturación de transferrina <45%

Ferritina sérica 20 - 40 ng/ml


Genetic haemochromatosis, 2000. A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45.

• Eritroaféresis

Hemocromatosis.

• Flebotomías periódicas

• Eritroaféresis + rHu EPO

• Quelantes: sc, infusión continua, oral

Alternativas terapéuticas


Genetic haemochromatosis, 2000. A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45.

Eritroaféresis + rhEPO periódicas

Sesiones: 1 por semana (30% masa globular)

EA: depleción de 0,75 g de hierro

Tiempo de tratamiento: 4 - 6 meses (18 g)


El volumen de glóbulos rojos extraído no debe exceder el 30% de la masa globular circulante

A Kohan y col. Vox Sang 2000;79:40-45. J Muncunill y col. J Clin Apheresis 2002;17:88-92. HAS. Haute Autorité de Santé, Consensus formalisé d’experts,

2005.

1 año de tratamiento = 36 g de hierro deplecionado

Contraindicaciones transitorias

Flebotomía y eritroaféresis.

• Hipotensión arterial (TAS <100 mmHg)

• Frecuencia cardíaca <50 o >100 x´• Artreriopatía de MMII, trombosis o ACV recientes

• Prueba de embarazo positiva• Accesos venosos inadecuados• Enfermedad intercurrente con deterioro del

estado general

• Hemoglobina <11 g/dl

hh. alternativas terapéuticas

flebotomías periódicas

1 – 2 sesiones por semana (180 a 220 ml)

flebotomía: depleción de 180 a 220 mg

nivel de hb no vuelve a la normalidad en 7 días

tiempo de tratamiento: 1 a 3 años

eficacia terapéutica sobreestimada

hh. terapéutica

Deferasirox (Exjade) 20-30mg/Kg/dïa

Promisorio quelante oral mas efectivo que desferoxiamina

Conclusiones

Se debería incluir el estudio de la saturación de transferrina y de la ferritina en los pacientes con hepatitis C.

La sobrecarga de hierro siempre es potencialmente toxica.


Conclusiones

La depleción de hierro mejoraría la respuesta viral

La depleción de hierro mejoraría la historia natural de la Hepatitis C

La depleción de hierro sería una alternativaterapéutica para no respondedores


Conclusiones

La HH tiene en nuestro medio, probablemente, tenga una mayor prevalencia .


La ausencia de mutaciones no invalida el diagnóstico de HH.

En estos últimos, se debe investigar otras comorbilidades que pueden presentar sobrecarga de hierro.

Hemocromatosis Hereditaria.Conclusiones

En estos últimos, se debe investigar otras comorbilidades que pueden presentar sobrecarga de hierro.

Es necesario educar a los pacientes con HH y al grupo familiar, para lograr una mayor adherencia y mejores resultados terapéuticos.

El estudio genético, en nuestro medio, debe indicarse a los familiares directos de casos índices.

Muchas Gracias

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