Diagnóstico y tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar

Carlos Casasnovas Unidad de Neuromuscular. Servicio de Neurología

Hospital Universitari de Bellvitge

I curso de formación en enfermedades neuromusculares Hospital Sant Pau

20, 21 y 22 de Junio de 2012

Introducción •  Tres tipos de amiloidosis familiar

–  Apolipoproteina A-1 (tipo Iowa) •  Deposito amiloide en órganos •  Polineuropatía no es característica prominente

–  Gelsolina •  Cutis laxa. Distrofia corneal •  Benigna

–  Transtirretina (TTR) •  Descrita por Andrade 1952 en Povoa de Varzim •  Neuropatía axonal “length-dependent” sensitivo, motora y autonómica •  Mutación en gen que codifica la TTR. Transmisión dominante •  Descrita por todo el mundo

–  Focos en Portugal (1952), Japón (1968) y Suecia (1974) –  En España.

»  Mallorca »  Huelva (Valverde del Camino)

•  10-13 años

Patofisiología •  TTR producido en Hígado 95%

Saraiva MJ, 2001 Merlini, G 2003 Hou X, 2007 Benson, 2007 Sekijima Y, 2008

•  5% en plexo coroideo y retina •  Transporta tiroxina y retinol •  Su estructura normal es en

forma de tetrámeros

Patofisiología •  Gen TTR 4 exones •  Descritas unas 119 mutaciones de

(113 son amiloidogénicas) •  Point mutations (misense). Una

microdeleción •  Mutación más frecuente Val30Met

•  Dominante

•  La desestabilización del tetrámero de transtiretina produce proteínas mal plegadas que forman fibrillas de amiloide

Benson MD, 2007 Araki S, 2010

Variación geográfica

Drugge U,1993; Sousa A, 1995 Yamamoto K, 1998 Plante-Bordeneuve V, 1998 Almeida MR, 2000 Ikeda S, 2003 Plante-Bordeneuve V, 2011

Penetrancia •  Heterogeneidad fenotípica •  Se desconocen los factores que influyen en la

presentación y edad de inicio •  Val30Met y con 80 años

•  Portugal, Brasil y Francia: Penetrancia 85% •  Suecia: 69%

•  Val30Met y con 50 años: •  Portugal: Penetrancia 60% •  Francia: 18% •  Suecia: 11%

Plante-Bordeneuve V, 2003 Hellman U, 2008

Clínica Neuropatía sensitivo-motora-autonómica

•  Adultos •  Hacia los 30 años •  Afectación de fibra pequeña poco mielinizada

•  Dolor neuropático en pies (urente, nocturno…) •  Exploración disminucion pin-prick •  Preservación inicial de sensibilidad profunda

•  Afectación autonómica •  Afectación

–  Cardiocirculatoria –  Intestinal –  Genitourinaria

•  A excepción de los trastornos de conducción cardiacos, suele preceder a los síntomas sensitivo-motores

•  Afectación focal (STC, paresia cuerda vocal) Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000

Progresión de la PAF-TTR

•  La muerte tiene lugar normalmente unos 10 años después de aparecer el primer síntoma y se debe a:

–  Disfunción autónoma –  Insuficiencia renal –  Patología cardiaca

8 Coutinho P, 1980. Planté-Bordeneuve V, 2007 Benson MD, 2007 Merlini G, 2004

Signos  y  síntomas   Estadio  1   Estadio  2   Estadio  3  

Motores   Leves   Leves/Moderados   Graves  

Extremidades   Inferiores   Inferiores/Superiores   Inferiores/Superiores  

Autonómicos   Leves   Moderados   Graves  

Af.  ac<vidades  diarias   Nula/Mínima   Significa;va   Profunda  

Deambulación   No  precisa  ayuda   Precisa  ayuda   Silla  de  ruedas/En  cama  

Evolución media de 10 años

Clínica Inicio precoz vs inicio tardío

•  Décadas después de la descripción de los casos precoces •  Casos de inicio tardío (>50) •  Mutación Val30Met •  Hombres (10:1) •  Afectación inicial

•  Fibra sensitiva mielinizada (parestesias) 49/90 •  Afectación motora (17/90) •  Afectación cardíaca y gastrointestinal (5/90)

•  Poco prominante afectación autonómica •  Frecuente afectación cardíaca •  Se presenta como caso esporádico

•  Baja penetrancia •  Historia familiar únicamente en 1/3 de casos

Misu K, 1999 Misu K, 2000 Koike H, 2002 Koike S, 2012

Clínica Otras manifestaciones

•  SNC –  Deposito leptomeningeo, formas oculo-leptomeningeas

•  Cardíaca –  80% de PAF, Casos de afectación exclusiva cardíaca –  Frecuente en hombres con inicio tardío de no val30met

•  Oculares –  Opacidad vítrea, glaucoma de ángulo abierto, scalloped pupils

•  Renales –  Sdme nefrítico y fallo renal. 1/3 esporádicos y 6% de tardíos

•  Otras: Caquexia –  Perdida de >10% de peso corporal puede ser clinica inicial –  A los pocos años casi todos

Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000

Diagnóstico •  Clínica •  Electrofisiología

–  Pocas veces son estrictamente normales –  QST –  SSR –  R-R

•  Estudios no NRL –  Función renal –  Función cardíaca (Ecocardio, Holter)

•  Biopsia •  Estudios moleculares

Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000 Heldestad V, 2001 Planté-Bordeneurve, 2007 Denier C, 2007 Koike H, 2001

Diagnóstico Estudios ENG/EMG convencional

•  Al inicio pueden ser normales •  Estudian la fibra altamente mielinizada •  Con la evolución

–  Disminución de amplitudes de potenciales sensitivos –  Disminución de amplitud potenciales motores –  Disminución de las VCN y aumento de latencias

proporcional a la disminución de las amplitudes –  Polineuropatía AXONAL

Diagnóstico Estudios sistema nervioso autónomo

•  Variabilidad R-R –  Se mide en índice (R-R Mayor / R-R menor tras un minuto) –  Basal –  Maniobras

–  Tras Valsalva –  Tras inspiración profunda –  Tras cambio de cecúbito a sedestación

•  Respuesta simpático refleja

–  Estímulo –  Transmitido por fibras sensitivas finas a médula y niveles superiores –  La respuesta simpática se transmite a cadena simpática paravertebral

hasta activar glándulas sudoríparas –  La secreción de sudor cambia la resistencia de la piel a la conducción

eléctrica

Diagnóstico Estudios sistema nervioso autónomo

Patología y Patofisiología

•  Depósitos amiloides asimétricos en endoneuro y alrededor de vasos

•  Inicialmente se afectan fibras no mielinizadas (me) y se respetan fibras mielinizada

•  Efecto tóxico de fibrillas amiloide sobre membrana basal de células de Schwann

Patterson GA, 1993 Said G, 2003 Said G, 2009

Estudio molecular •  Gen TTR 4 exones •  Descritas unas 119 mutaciones de (113 son amiloidogénicas) •  Point mutations (misense). Una microdeleción

Benson MD, 2007 Araki S, 2010

Criterios diagnósticos

Planté-Bordeneurve, 2011

Pacientes de áres endémicas Historia familiar de PAF

Inicio precoz

Afectación de termoalgésica en pies Frecuente afectación autonómica

Biopsia no es obligada

Estudio DNA TTR

Posible diagnóstico precoz en portadores asintomáticos

Pacientes de áres no endémicas No Historia familiar de PAF Inicio tardío y esporádico

Polineuropatía sensitivo motora Frecuente afectación cardíaca

Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmuno- Histoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico

Estudio DNA TTR

Intervalo desde primer síntoma hasts diagnóstico es de 4 años

Características clínicas Diagnóstico

Diagnóstico diferencial

•  CIDP – 18/90

•  Amiloidosis de cadena ligera – Frecuente MGUS

Koike H, 2001 Planté-Bordeneurve, 2007 Denier C, 2007 Mathis S, 2012

Tratamiento •  Tratamiento del dolor neuropático •  Tratamiento del STC •  Afectación cardíaca: Marcapasos •  Ocular: vitrectomía, trabeculectomia (glaucoma) •  Hemodialisis •  Medidas higiénico-dietéticas

•  Polineuropatía •  Afectacion gastrointestinal •  Hipotensión ortostática

Tratamiento Transplante hepático

•  1991 primer transplante hepático •  El objetivo es:

–  Parar clinica polineuropática –  Prevenir complicaciones cardíaca

•  Pronóstico –  En Val30Met inicio precoz: Aumenta supervivencia (20 años)

92% a los 5 años –  En Val30Met inicio tardio: Supervivencia igual a no transplantados

Utilidad no está clara –  En noVal30Met: Supervivencia inferior a Val30Met

•  No efecto significativo en complicaciones de SNC ni oculares •  Puede haber progresión sintomas cardíacos (29%), SNC y oculares

Holmgren G 1991 Herlenius G, 2004; Okamoto S, 2009; Hara R, 2010 Ohya Y, 2011

Tratamiento Transplante Hepático

•  Considerarlo de forma precoz en PNP sintomática •  Si afectación de otro órgano, considerar el trasplante

combinado •  No considerado en asintomáticos (penetrancia) •  Contraindicado:

•  Polineuropatía severa •  Disautonomía severa •  Estado nutricional pobre •  Afectación cardiaca severa (si no es posible el combinado)

•  Posible progresión •  Cardíaco: Depósito de wTTR procedente de plexos coroideos

Yazaki M, 2007 Liepnieks JJ, 2010

Tratamiento Transplante hepático en dominó

•  En areas como Portugal con una prevalencia elevada: Aumento de la lista de espera

•  1993 First International Workshop in Liver Transplantation for FAP

•  1995 Portugal primer transplante en dominó (THD)

• Histologicamente normal • Normofuncionante • Clínica de PAF 20-30 años

(nunca antes de los 15a)

Tratamiento Transplante hepático en dominó

Takei Y, 2007 Stangou AJ, 2005

Código Tiempo de evolución Factores de riesgo Biopsia Recto EMG Biopsia Sural

PAF-1 97 DM; VHC Amiloide PNP A>S>M M/G Amiloide

PAF-2 94 DM Amiloide PNP A>S>M M/G Amiloide

PAF-3 91 DM; VHC Normal PNP A>S>M L Amiloide

PAF-4 88 DM Normal Normal -

PAF-5 84 DM; VHC Normal Normal -

PAF-6 80 Alcohol Normal PNP S>A>M L Amiloide

PAF-7 77 No Normal Normal -

PAF-8 75 VHC Normal STC D L -

PAF-9 72 No -Normal Normal -

PAF-10 70 Alcohol Amiloide Normal -

PAF-11 63 VHC Normal Normal -

PAF-12 62 VHC Amiloide Normal -

PAF-13 62 VHC Amiloide Normal -

PAF-14 58 VHC Normal STD D L -

PAF-15 40 VHC Normal Normal -

PAF-16 35 VHC Amiloide Normal -

PAF-17 32 VHC Normal Normal -

Tratamiento Transplante hepático en dominó

Olivé M, Ferrer I. Institut de Neuropatologia. HUB

Lladó L, 2010

•  23.5% (4/17) pacientes estudiados presentaron neuropatía amiloide yatrógena

•  Factores •  Tiempo desde THD (más de 80 meses) •  Otros factores de Riesgo de PNP (Alcohol o DM)

•  Los estudios clínicos y electrofisiológicos tuvieron una alta especificidad

•  La presencia de amiloide en mucosa rectal no precede a la polineuropatía

Tratamiento Transplante hepático en dominó

Lladó L, 2010

Pacientes de áres endémicas Historia familiar de PAF

Inicio precoz

Afectación de termoalgésica en piesç Frecuente afectación autonómica

Biopsia no es obligada

Estudio DNA TTR

Posible diagnóstico precoz en portadores asintomáticos

Pacientes de áres no endémicas No Historia familiar de PAF Inicio tardío y esporádico

Polineuropatía sensitivo motora Frecuente afectación cardíaca

Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmuno- Histoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico

Estudio DNA TTR

Intervalo desde primer síntoma hasts diagnóstico es de 4 años

Pacientes con antecdentes De receptor de higado domino Procedente de paciente con PAF No historia familiar

Polineuropatía sensitivo motora y algo autonómica

Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmuno- Histoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico

Estudio DNA TTR negativo

Características clínicas Diagnóstico

Tratamiento Transplante en dominó. Criterios diagnósticos

•  Estabilizadores de la TTR –  Tafamidis

•  60% de no progresión en 1 año en FAP vs 38% de placebo •  IMC se deterioro en placebo y no en Tafamidis •  52% menos deterioro neurológico en Tafamidis

–  Diflunisal •  A los 12 meses •  Placebo presentan empeoramiento de la neuropatía 3,25

veces más rápido que con diflunisal

•  Terapia génica

Tratamiento Médico

Coelho T, 2010 Berk JL, 2011

Conclusiones •  Enfermedad genéticamente determinada fatal •  Consejo genético

–  Estudios genéticos a miembros de la familia de riesgo –  Guías solapables a la de otros trastornos neurodegenerativos autosómicos

dominantes –  Tener en cuenta

Familias de inicio tardío Penetrancia variable e incompleta

–  Diagnóstico prenatal y diagnóstico preimplantacional •  Tiene tratamiento.

–  Terapias actuales mejoran supervivencia y calidad de vida

•  Diagnóstico precoz es imprescindible