ACTUALIDAD

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Año 2016/Nº2

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La importancia de una alimentación saludableen las personas con diabetes

ARTÍCULO COMENTADO

Coordinador

Dr. José Javier MediavillaMédico de FamiliaCoordinador Grupo de Trabajode Diabetes SEMERGEN

Sin perjuicio de la financiación que BOEHRINGER INGELHEIM ofrece para la redacción del presente documento, las opiniones,manifestaciones, conclusiones, y, en general, cualquier contenido de dicho documento son de la exclusiva responsabilidaddel autor o autores. Por consiguiente, BOEHRINGER INGELHEIM respeta la independencia del autor o autores, y no asumeresponsabilidad alguna, presente o futura, sobre el contenido del newsletter («Diabetes Hoy»).

Estudios de seguridad cardiovascularcon inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4)

Novedades más importantes en las recomendacionesde la Asociación Americana de Diabetes (ADA) 2015

La alimentación es un importante determinante delriesgo de padecer diabetes y otras enfermedadescardiovasculares, de tal manera que, algunos tipos

de patrones dietéticos se han asociado con una reducciónde la morbimortalidad1.

La alimentación saludable es parte integral de la prevención,el tratamiento y la educación para el autocontrol de ladiabetes, tanto de la diabetes mellitus tipo 1, como tipo 2.

En personas con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2(personas con sobrepeso u obesidad) la reducción depeso es la estrategia más efectiva para retrasar la apariciónde la enfermedad.

La Preventive Service Task Force Americana, recomienda alos sistemas sanitarios y comunitarios proveer de consejosy apoyo institucional a largo plazo a aquellos individuoscon un riesgo incrementado de presentar diabetes, ya que,según diversos estudios, los programas que permitenalcanzar una pérdida de peso del 2,5% al año generan unareducción del riesgo de presentar una diabetes del 60% aseis años, con aproximadamente la mitad de los pacientesque normalizan su glucemia. Estas prácticas son ademáscoste-efectivas2.

Los objetivos del tratamiento dietético en las personas condiabetes, recomendados por la Asociación Americana deDiabetes3, son:

Promover y apoyar patrones alimenticios saludables,subrayando una variedad de alimentos ricos en nutrientes,con un tamaño adecuado de las porciones, al fin de mejorarla salud general y específicamente para lograr alcanzarlos objetivos glucémicos, de presión arterial y lípidos, con-seguir y mantener los objetivos de peso corporal y retrasaro prevenir las complicaciones de la diabetes.

Abordar las necesidades dietéticas individuales deacuerdo a las preferencias personales y culturales, elnivel de educación, acceso a los alimentos, etc.

Mantener el placer de comer proporcionando mensajespositivos sobre las opciones de alimentos y limitaraquellos que la evidencia científica así lo indique.

Proporcionar a la persona con diabetes instrumentosprácticos para planificar la alimentación cotidiana, enlugar de centrarse en macronutrientes, micronutrientes oalimentos únicos.

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La importancia deuna alimentación saludableen las personas con diabetes

La alimentación saludable

es parte integral

de la prevención,

el tratamiento y

la educación para

el autocontrol de la diabetes,

tanto de la diabetes mellitus

tipo 1, como tipo 2

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En personas con diabetes con so-brepeso u obesidad, una reducciónde peso de 2-8 kg puede proporcio-nar beneficios clínicos4,5.

Los estudios de reducción de pesohan utilizado una variedad de patronesalimenticios con limitación de caloríasy no hay datos claros de que unpatrón alimenticio o una distribuciónóptima de macronutrientes sea laideal, lo que sugiere que las propor-ciones de macronutrientes deben serpersonalizadas3.

Para conseguir/mantener la pérdidade peso se aconseja utilizar dietas hi-pocalóricas junto con un programaadecuado de ejercicio físico e inter-vención motivacional. Las dietas altaso bajas en hidratos de carbono secomportan igual en reducción de peso,aunque, según algunos estudios, lasbajas en hidratos lograrían un mejorcontrol metabólico6.

La totalidad de Guías de Práctica Clínicareconocen la necesidad de adoptardiversas estrategias de alimentación yhacen hincapié en el concepto de queun consumo adecuado de energía totaly una alimentación baja en sal, en laque predomine el aporte de frutas,verduras, cereales integrales y proteínas,con escasez de grasas, es más impor-tante que las porciones exactas deenergía total aportada por los principalesmacronutrientes7.

Diversos patrones alimenticios son efi-caces para tratar la diabetes, comoson: la dieta mediterránea4, la dietaDASH8 y otras9.

Solo la introducción de programasestandarizados que incluyan cambiosen el comportamiento, dieta y ejercicio,es capaz de reducir el peso corporaly mejorar los objetivos metabólicosen los pacientes con diabetes mellitustipo 26.

Los programas de control de pesoque incluyen consejo dietético, en es-pecial los que son de carácter intensivo,han demostrado grandes beneficios

no solo en la reducción de peso, sinotambién en el control glucémico y deotros factores de riesgo cardiovascularen las personas con diabetes obesas.

Estas intervenciones no solo son im-portantes al comienzo de la enferme-dad, sino que debe mantenerse eintensificarse oportunamente a lo largode la misma en pacientes que noconsiguen un control glucémico ade-cuado con tratamiento dietético es-tándar y fármacos, en aquellos conpresencia de otros factores de riesgoo con enfermedad cardiovascular6,10.

Hoy por hoy, no existe una norma oplan de comidas que funcione paratodas las personas con diabetes, porlo tanto, la terapia nutricional debeser individualizada para cada per-sona en función de sus objetivos desalud, preferencias culturales y per-sonales, educación sanitaria, accesoa las opciones saludables y su pre-paración, voluntad y capacidad parael cambio11.

Las intervenciones nutricionales debenproporcionar a la persona con diabetesherramientas prácticas para el plande comida del día a día y para elcambio de comportamiento, de maneraque este pueda mantenerse a largoplazo.

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Índice

Solo la introducción

de programas

estandarizados que

incluyan cambios en

el comportamiento,

dieta y ejercicio, es capaz

de reducir el peso corporal

y mejorar los objetivos

metabólicos

en los pacientes

con diabetes mellitus tipo 26

1. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, MonjaudI, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet,traditional risk factors, and the rate of car-diovascular complications after myocardialinfarction: final report of the Lyon Diet He-art Study. Circulation 1999;99(6):779-85.

2. Pronk NP, Remington PL, on behalf of theCommunity Preventive Services Task Force.Combined Diet and Physical Activity PromotionPrograms for Prevention of Diabetes: Com-munity Preventive Services Task Force Re-commendation Statement. Ann Intern Med2015;163(6):465-8.

3. American Diabetes Association. Standards ofMedical Care in Diabetes 2015. Diabetes Care2015;38 (suppl 1):s20-s30.

4. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al.; PRE-DIMED Study Investigators. Primary preventionof cardiovascular disease with a Mediterraneandiet. N Engl J Med 2013;368:1279-90.

5. Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, et al.;Look AHEAD Research Group. Reduction inweight and cardiovascular disease risk factorsin individuals with type 2 diabetes: one-yearresults of the Look AHEAD trial. DiabetesCare 2007;30:1374-83.

6. Rock CL, Flatt SW, Pakiz B, et al. Weight loss,glycemic control, and cardiovascular diseaserisk factors in response to differential dietcomposition in a weight loss program in type2 diabetes: a randomized controlled trial. Dia-betes Care 2014;37(6):1573-80.

7. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Gui-delines on diabetes, pre-diabetes, and car-diovascular diseases developed in collaborationwith the EASD: the Task Force on diabetes,pre-diabetes, and cardiovascular diseases ofthe European Society of Cardiology (ESC)and developed in collaboration with the Eu-ropean Association for the Study of Diabetes(EASD). Eur Heart J 2013;34(39):3035-87.

8. Azadbakht L, Fard NRP, Karimi M, et al. Effects ofthe Dietary Approaches to Stop Hypertension(DASH) eating plan on cardiovascular risks amongtype 2 diabetic patients: a randomized crossoverclinical trial. Diabetes Care 2011;34:55-7.

9. Stern L, Iqbal N, Seshadri P, et al. The effectsof low-carbohydrate versus conventionalweight loss diets in severely obese adults:one-year follow-up of a randomized trial. AnnIntern Med 2004;140:778-85.

10.Coppell KJ1, Kataoka M, Williams SM, ChisholmAW, Vorgers SM, Mann JI. Nutritional inter-vention in patients with type 2 diabetes whoare hyperglycaemic despite optimised drugtreatment--Lifestyle Over and Above Drugsin Diabetes (LOADD) study: randomised con-trolled trial. BMJ 2010; 341:c3337.

11.Evert AB, Boucher JL, Cypress M, et al. Nutritiontherapy recommendations for the managementof adults with diabetes. Diabetes Care. 2013;36(11):3821-42.

Estudios de seguridadcardiovascular con inhibidoresde la dipeptidilpeptidasa 4(iDPP-4)

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Índice

Tras el debate surgido con la retirada de la rosiglita-zona por el aumento de riesgo cardiovascular en laspersonas en tratamiento con la misma, y la publica-

ción de grandes estudios sobre el impacto del control glu-cémico intensivo en variables clínicas cardiovasculares, enlos que no se encontró beneficio e incluso se produjo unaumento de la mortalidad1-3, el tema de la seguridad car-diovascular de los fármacos para el tratamiento de la hiper-glucemia ha tomado gran notoriedad.

Dados estos hechos, las agencias reguladoras, a finales dela pasada década, cambiaron las condiciones necesariaspara la aprobación de nuevos fármacos hipoglucemiantes,lo que hace que actualmente se exija demostrar que losnuevos fármacos son capaces de disminuir la glucemia,pero además se debe efectuar una evaluación sólida de suseguridad cardiovascular. Por esto se modificaron los en-sayos en fase tres, de manera que permitieran realizarmetaanálisis sobre los efectos cardiovasculares másconsistentes y se pusieron en marcha mega-ensayosposcomercialización que permitieran descartar el exceso

de riesgo cardiovascular, que quedó definido como unlímite superior del intervalo de confianza del 95% (IC95%)para eventos cardiovasculares mayores (MACE) de menosde 1,80 en estudios preaprobación y menos de 1,30 en es-tudios posaprobación4. A los fármacos ya comercializadoscon anterioridad no se les ha exigido cumplir estas normas.

Los criterios de inclusión de los pacientes en estos estudiosde seguridad cardiovascular suelen ser bastante diferentes alos estudios que evalúan eficacia hipoglucemiante a medio/cor-to plazo, puesto que incluyen pacientes de más alto riesgocardiovascular, siendo más representativos de la diana tera-péutica real de estas intervenciones farmacológicas.

Hasta la fecha se han publicado tres estudios de seguridadcardiovascular con iDPP-4, son los estudios SAVOR-TIMI(saxagliptina)5, EXAMINE (alogliptina)6 y TECOS (sitagliptina)7.Aproximadamente en el 2018 se publicarán otros dos estudiosen marcha actualmente, que evaluarán la seguridad cardio-vascular de linagliptina, son el CARMELINA8 y el CAROLINA9,10

(Tabla 1).

Tabla 1. Estudios de seguridad cardiovascular con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4)

Estudio iDPP-4 Comparador Númerode pacientes Principal criterio de inclusión Objetivo primario

SAVOR-TIMI 535 Saxagliptina Placebo 16.492 Alto riesgo de eventos CVMuerte cardiovascular, IAM nofatal, accidente cerebrovascularisquémico no fatal

EXAMINE6 Alogliptina Placebo 5.380

Historia de síndrome coronarioagudo o angina inestable querequiere hospitalización 15- 90días antes de la inclusión

Muerte cardiovascular, IAM nofatal, accidente cerebrovascularno fatal

TECOS7 Sitagliptina Placebo 14.671 Enfermedad cardiovascularpreexistente

Muerte cardiovascular, IAM nofatal, accidente cerebrovascularno fatal u hospitalización porangina inestable

CAROLINA9,10 Linagliptina Sulfonilureas 6.000Complicaciones cardiovascularesprevias; evidencia de daño renal;≥2 factores de riesgo CV

Muerte cardiovascular, IAM nofatal, accidente cerebrovascularno fatal u hospitalización porangina inestable

CARMELINA8 Linagliptina Placebo 8.300Complicaciones vascularesprevias y albuminuria;evidencia de daño renal

Muerte cardiovascular, IAM nofatal, accidente cerebrovascularno fatal u hospitalización porangina inestable

Estudio SAVOR-TIMI 53

En el estudio SAVOR-TIMI 53 (The Sa-xagliptin Assessmentof Vascular Out-comes Recorded in Patients withDiabetes Mellitus trial)5, se incluyeronun total de 16.492 pacientes con dia-betes mellitus tipo 2, enfermedad car-diovascular establecida y/o múltiplesfactores de riesgo cardiovascular. Fueronseguidos durante un promedio de 2,1años.

Los objetivos del estudio de eficacia yde seguridad se midieron medianteuna variable principal combinada com-puesta por muerte cardiovascular, infartode miocardio (IAM) no fatal o accidentecerebrovascular isquémico no fatal.

El evento primario ocurrió en 613 pa-cientes en el grupo de saxagliptina yen 609 en el del placebo (7,3% frenteal 7,2% respectivamente; hazard ratio(HR) =1,00; IC95%: 0,89-1,12; p=0,99para superioridad, p<0,001 para noinferioridad). En cuanto al evento com-binado secundario (muerte cardiovas-cular, infarto de miocardio, ictus,hospitalización por angina inestable,revascularización coronaria o insufi-ciencia cardiaca) ocurrió en 1.509 pa-cientes en el grupo de saxagliptina yen 1.034 pacientes en el de placebo(12,8% frente al 12,4% respectivamente;HR=1,02; IC 95%: 0,94-1,11; p=0,66).Un número mayor de pacientes delgrupo de saxagliptina fueron hospita-lizados por insuficiencia cardiaca quecon placebo (3,5% frente al 2,8% res-pectivamente; HR=1,27; IC95%: 1,07-1,51; p=0,007). Las tasas de pancreatitisaguda y crónica fueron similares enambos grupos.

Los autores, a la vista de los resultados,concluyen que el uso de saxagliptinani aumenta ni reduce los eventos car-diovasculares en pacientes con dia-betes mellitus tipo 2, aunque las tasasde hospitalización por insuficienciacardiaca fueron mayores en el grupode los tratados con saxagliptina.

Estudio EXAMINE

El EXAMINE (Examination of Cardio-vascular OutcoMes with AlogliptIn versusStandard of Care in Patients with Type2 Diabetes Mellitus and Acute CoronarySyndrome)6, incluyó un total de 5.380pacientes con síndrome coronario agu-do reciente, que fueron asignados arecibir alogliptina o placebo. Se realizóseguimiento durante un máximo de40 meses, la mediana de seguimientofue de 18 meses.

El objetivo primario del estudio (muertecardiovascular, IAM no fatal, accidentecerebrovascular no fatal) sucedió en305 pacientes asignados a alogliptina(11,3%) y en 316 pacientes asignados aplacebo (11,8%) (HR de 0,96; límite su-perior del intervalo de confianza de 1,16con p<0,001 de no inferioridad). Los ni-veles de hemoglobina glucosilada fueronsignificativamente menores con aloglip-tina que con placebo (diferencia media,-0,36 puntos porcentuales, p<0,001). Laincidencia de hipoglucemia, cáncer, pan-creatitis, y el inicio de la diálisis fueronsimilares con alogliptina y placebo.

Como resumen de resultados pode-mos decir que la tasa de eventoscardiovasculares adversos no aumen-taba con alogliptina en comparacióncon placebo. Los autores no aportandatos de insuficiencia cardiaca.

Estudio TECOS

El estudio TECOS (Trial to EvaluateCardiovascular Outcomes after Treat-ment with Sitagliptin)7, incluyó a 14.671pacientes con diabetes mellitus tipo 2(7.332 asignados a recibir sitagliptina y7.339 a placebo). La media de segui-miento de los pacientes fue de tresaños, con un seguimiento máximo de5,7 años.

El objetivo primario del estudio, fue eldesarrollo combinado de muerte car-diovascular, IAM no fatal, ictus no fatalu hospitalización por angina inestable.

En conjunto, el criterio de valoraciónprincipal ocurrió en el 11,4% de lospacientes del grupo tratado con sita-gliptina y el 11,6% del grupo con otrostratamientos según el análisis por in-tención de tratar. El criterio de valoraciónprincipal ocurrió en el 9,6% de los pa-cientes tratados con sitagliptina y el9,6% de los tratados con placebosegún el análisis por protocolo.

Con todo ello, se determinó que si-tagliptina no fue inferior al placeboen el objetivo primario cardiovascular,HR 0,98 (IC95% 0,88-1,09; p<0,001).

Según otros criterios de valoraciónsecundarios, sitagliptina no incre-mentó la tasa de hospitalización porinsuficiencia cardiaca, siendo la HRde 1,00 (IC95%: 0,83-1,20), ni las ta-sas de mortalidad por cualquier causaque fueron similares en los dos gru-pos de tratamiento. La HR para el de-sarrollo de pancreatitis fue de 1,93(IC95%: 0,96- 3,88 p=0,065) y parael cáncer de páncreas fue de 0,66(IC 95%: 0,28-1,51; p=0,32). La HR

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Índice

Estudiosde seguridad cardiovascular

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Índice

1. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Goup. Effects of intensive glucose lowering in type 2diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

2. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.3.Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.4. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention[consultado 26 diciembre 2013]. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071624.pdf.

5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013;369(14):1317-26.6.White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327-35.7. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.2015;373(3):232-42.

8. CARMELINA: A Multicenter, International, Randomized, Parallel Group, Double-blind, Placebo-controlled, Cardiovascular Safety and Renal MicrovascularOutcome Study With Linagliptin, 5 mg Once Daily in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. Disponible enhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01897532.

9. Rosenstock J, Marx N, Kahn SE, et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Res 2013;10:289-301.

10.Marx N, Rosenstock J, Kahn SE, et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2Diabetes: CAROLINA®. Diab Vasc Dis Res 2015;12(3):164-74.

11.Rosenstock J, Marx N, Neubacher D, et al. Cardiovascular safety of linagliptin in type 2 diabetes: a comprehensive patient-level pooled analysis of prospectivelyadjudicated cardiovascular events. Cardiovasc Diabetol 2015;14:57.

para el desarrollo de algún cáncerfue de 0,91 (IC95%: 0,77-1,08).

Estudios CARMELINA

y CAROLINA*

Linagliptina, según un estudio publi-cado este mismo año en el que seincluyeron estudios en fase 3 y unestudio en fase 2b, no se asociacon incremento de riesgo cardio-vascular frente a otros tratamientos.

El estudio incluye 5.847 personas condiabetes que recibieron linagliptinafrente a 3.162 pacientes que recibieronotros fármacos hipoglucemiantes o pla-cebo. Los resultados obtenidos encuanto a eventos cardiovascularesMACE-plus (muerte cardiovascular, IAMno fatal, accidente cerebrovascular nofatal y hospitalización por angina ines-table) fueron de 13,4 por 1.000 pacien-tes-años en el grupo de linagliptina(60 eventos) frente a 18,9 del total decomparadores (62 eventos), HR 0,78(IC95%: 0,55-1,12). La HR para hospi-talización por insuficiencia cardiaca fuede 1,04 (IC95%: 0,43-2,47)11.

En relación a este mismo fármaco, li-nagliptina, estamos a la espera delos resultados de los estudios espe-cíficos de seguridad cardiovascular

que actualmente están en marcha, elestudio CARMELINA* (CArdiovascularsafety and Renal Microvascular out-come with Linagliptin in patients withType 2 Diabetes mellitus at high vas-cular risk)8 y CAROLINA* (Cardiovas-cular Outcome Study of Linagliptinversus Glimepiride in Patients withType 2 Diabetes)9,10, que se esperasean publicados en el año 2018.

El estudio CARMELINA es un estudioa largo plazo para conocer la eficaciay seguridad de linagliptina 5 mg unavez al día frente a placebo, en resulta-dos microvasculares, cardiovasculares

y renales en personas con diabetestipo 2 con riesgo cardiovascular alto.Por su parte, el CAROLINA posee undiseño único, puesto que se trata delprimer estudio de un fármaco de la fa-milia de los iDPP-4 que incluye uncomparador activo en estudios de se-guridad cardiovascular.

El estudio investiga el impacto a largoplazo del tratamiento con linagliptina yglimepirida sobre los eventos cardio-vasculares y la mortalidad.

Los aproximadamente 6.000 pacientesincluidos han sido aleatoriamente asig-nados a recibir linagliptina o glimepiridaen un seguimiento promedio de 6,17años. En comparación con la poblaciónde los otros estudios realizados coniDPP-4, este incluye pacientes recien-temente diagnosticados en los que laproporción de eventos cardiovascularesprevios es menor (34%).

Para aumentar la oportunidad dedemostrar protección cardiovasculary valorar efectividad, sería necesarioque futuros estudios engloben pa-cientes con factores de riesgo car-diovascular frente a pacientes sinfactores de riesgo, e incluyan controlesactivos como en el caso del CARO-LINA y no solo frente a placebo.

el estudio CAROLINA

con linagliptina posee

un diseño único, puesto

que se trata del primer

estudio de un fármaco

de la familia de los iDPP-4

que incluye un comparador

activo en estudios de

seguridad cardiovascular

* Carmelina y Carolina son estudios clínicos en desarrollo en posibles indicaciones no contempladas.Información no disponible en Ficha Técnica.

Figura 1. Algoritmo tratamiento de la diabetes mellitustipo 2, ADA/EASD 20151

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Índice

Novedades más importantesen las recomendacionesde la Asociación Americanade Diabetes (ADA) 20151

ARTÍCULO COMENTADO

DOBLE TERAPIA

TRIPLE TERAPIA

COMBINACIÓNTERAPIAINYECTABLE

Eficacia ............................................................................................elevada .............................................................Hipoglucemia .................................................................................bajo riesgo.......................................................Peso .................................................................................................neutro/pérdida................................................Efectos 2.arios ..................................................................................gastrointestinales/acidosis láctica...........Coste ...............................................................................................bajo ....................................................................

Eficacia ...........

Hipoglucemia .

Peso .................

Efectos 2.arios .

Coste ..................

Sulfonilureas

Elevada .............Moderado .............

Aumento...........Hipoglucemia ..Bajo....................

Metformina +

Tiazolidindiona

Elevada.............Bajo ...................Aumento...........Edema, IC, fx ..Alto ....................

iDPP-4

Intermedia..Bajo ...........Neutro .........Raros .......Alto ............

METFORMINA

TZD

iDPP-4

aGLP1

Insulina

+

O

O

O

SU+

iDPP-4

aGLP1

Insulina

O

O

O

SU

TZD

Insulina

+

O

O

Si la terapia de combinación, incluida insulina basal, no ha conseguido alcanzarlos objetivos individualizados de HbA1c en 3-6 meses, se intensificará la terapiacon insulina y generalmente con asociación de 1-2 fármacos

Si no se ha consegido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se añadirá un tercer fármaco sin orden de preferencia

Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia

Metformina + Metformina +

Metformina + Metformina + Metformina +

Sulfonilureas iDPP-4

ADA: American Diabetes Association; aGLP-1: agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1;EASD: European Association for the Study of Diabetes; FX: fractura; GU: genitourinarios; IC: insuficienciacardiaca; iDPP-4: inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4; iSGLT2: inhibidor del cotransportadorsodio-glucosa tipo 2; TZD: tiazolidindiona; SU: sulfonilureas

Estilo de vida saludable, control de peso e incremento de actividad física

Tiazolidindiona

Metformina +

iSGLT2

Intermedia ............Bajo .....................Pérdida ..................GU, deshidratación ..Alto .......................

aGLP-1

Elevada ................BajoPérdida .....................Gastrointestinales ..Alto............................

Metformina +

Insulina (basal)

Muy elevadaAlto riesgoAumentoHipoglucemia

Variable

Metformina +

Metformina +

SU

TZD

Insulina

+

O

O

TZD

iDPP-4

aGLP1

+

O

O

Metformina + Metformina +

aGLP-1 Insulina (basal)

iSGLT2O iSGLT2OiSGLT2O

iSGLT2

SU+

TZDO

iDPP-4O

InsulinaO

iSGLT2O

Insulina (basal) + Insulina en las comidas aGLP1O

Metformina +

Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-9

TRATAMIENTOFARMACOLÓGICOINICIAL

En el año 2015, la ADA re-aliza algunos cambios ensus recomendaciones an-

teriores para la atención médicade las personas con diabetes.

Quisiera destacar los siguientespor su importancia para la actividadcotidiana del médico de familia:

La ADA introduce un cambioen el objetivo glucémico pre-pandial a conseguir. Pasa dela recomendación anterior devalores de 70-130 mg/dl a va-lores de 80-130 mg/dl, con lafinalidad de reflejar mejor losnuevos datos que comparanlos niveles promedio de glucosacon los objetivos de hemoglo-bina glucosilada (HbA1c).

Respecto a la actividad física,se recomienda alentar a todoslos individuos, incluidas laspersonas con diabetes, paraque limiten sus actividades se-dentarias. No se recomiendapermanecer sentado por pe-riodos de tiempo prolongados(más de 90 minutos).

Se actualiza el algoritmo detratamiento de la diabetestipo 2, con el objetivo de refle-jar todos los tratamientos dis-ponibles en la actualidad(Figura 1).

Se actualiza el objetivo recomen-dado de presión arterial diastólicaa 90 mmHg desde los 80 mmHganteriores, con el fin de reflejar mejorlos datos de los ensayos clínicos.

Se revisan las recomendacionespara el control lipídico y el trata-miento con estatinas. Se debe re-alizar el perfil lipídico de laspersonas con diabetes en la eva-luación inicial o a los 40 años deedad y periódicamente desde en-tonces. El inicio del tratamiento conestatinas y las dosis a utilizar de-penden fundamentalmente del ni-vel de riesgo (edad y presencia defactores de riesgo) y no del coles-terol LDL (Figura 2).

No se recomienda el uso de cigarri-llos electrónicos como alternativa altabaquismo o para dejar de fumar.

Se recomienda realizar un examende los pies en cada consulta enaquellas personas con falta de sen-sibilidad, deformidades o antece-dentes de úlceras en los pies.

Se recomienda la vacunaciónantineumocócica en las personascon diabetes de 65 o más años.Se deben administrar tanto la va-cuna antineumocócica conjugada13, como la vacuna antineumocó-cica polisacárida 23.

En niños y adolescentes con dia-betes, el objetivo de HbA1c reco-mendado es de <7,5%, aunquesigue recomendándose la indivi-dualización de dichos objetivos.

Índice

Diabetes en PRENSA

Casi el 15% de la población tiene un riesgo altoo muy alto de desarrollar diabetes tipo 2en los próximos diez años

Es una de las conclusiones del análisis de los resultados de la campañaon-line La diabetes se puede prevenir, en la que colaboran la Fundaciónpara la Diabetes y SEMERGEN.El objetivo de esta campaña ha sido determinar la probabilidad dedesarrollar diabetes tipo 2 entre la población española en los próximos años—según los resultados del Test FINDRISK, uno de los métodos más eficacesde cribado de la diabetes— y ofrecer recomendaciones personalizadas paraprevenir la diabetes tipo 2 y la obesidad en España.

Según sus resultados, Murcia, Extremadura y Castilla-La Mancha son lascomunidades con mayor riesgo de padecer diabetes, frente a Baleares yCataluña, con el porcentaje de riesgo más bajo.

EL RELOJ DE LA DIABETES

El Reloj de la Diabeteses una herramienta querecoge y unifica, de formasencilla y fácil de recor-dar, las pautas de saludque deben seguir los pa-cientes con diabetes tipo2, avaladas por expertos.

Un reloj diurno y otronocturno ofrecen, hora ahora, consejos sobre alimentación, ejercicio, controlesde glucemia, visitas médicas y otros hábitos queson necesarios seguir. Una guía adicional amplíaesta información para que los pacientes tengan ensu mano todo lo necesario para llevar un buencontrol de la diabetes durante las 24 horas del día.

Más información

1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2015. Diabetes Care 2015;38 (suppl 1):s1-s92.Disponible en: http://care.diabetesjournals.org/content/38/Supplement_1.toc

Global Burden of Disease Study 2013

Recomendaciones para el tratamiento con estatinasen personas con diabetes. ADA 20151

Figura 2.

Edad Factores de riesgo Potencia de estatinarecomendada*

<40 años

1. Ausencia2. Presencia de FRCV

- cLDL ≥100 mg/dl- HTA- Tabaquismo- Sobrepeso, obesidad

3. Presencia de enfermedad CV

NingunaModerada o alta

Alta

40-75 años 1. Ausencia2. FRCV 3. Presencia de ECV

ModeradaAltaAlta

>75 años 1. Ausencia2. FRCV3. Presencia de ECV

ModeradaModerada o altaAlta

*Ademas del tratamiento para modificar los hábitos de vidaFRCV: factores de riesgo cardiovascular; cLDL: colesterol LDL; HTA: hipertensión arterial;ECV: enfermedad cardiovascular

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Un estándar de pautas saludables paragestionar la enfermedad las 24 horas del día

Más información

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de

reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Jentadueto® 2,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película y Jentadueto® 2,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene 2,5 mg de linagliptina y 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de linagliptina y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina, respectivamente. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido). Dosis 850/2,5 mg: Comprimido recubierto con película de color naranja claro, ovalado, biconvexo, de 19,2 mm x 9,4 mm, grabado con la inscripción “D2/850” en una cara y el logotipo de la compañía en la otra. Dosis 1.000/2,5 mg: Comprimido recubierto con película de color rosa claro, ovalado, biconvexo, de 21,1 mm x 9,7 mm, grabado con la inscripción “D2/1000” en una cara y el logotipo de la compañía en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2: Jentadueto® está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia, o en aquellos que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina. Jentadueto® está indicado en combinación con una sulfonilurea (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea. Jentadueto® está indicado en combinación con insulina (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos cuando insulina y metformina por sí solas no proporcionen un control glucémico adecuado. 4.2 Posología y forma de administración. Posología. La dosis para el tratamiento antihiperglucémico con Jentadueto® debe individualizarse basándose en la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis máxima diaria recomendada de 5 mg linagliptina más 2.000 mg de hidrocloruro de metformina. Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia, la dosis inicial habitual de Jentadueto® consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (5 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente. Para pacientes que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina. En pacientes que cambian de la administración concomitante de linagliptina y metformina, Jentadueto® debe iniciarse a la dosis de linagliptina y metformina que ya estuvieran tomando. Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con la dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea. La dosis de Jentadueto® consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando. Cuando linagliptina más hidrocloruro de metformina se usan en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con insulina y la dosis máxima tolerada de metformina. La dosis de Jentadueto® consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando. Cuando linagliptina más hidrocloruro de metformina se usan en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Para las diferentes dosis de metformina, Jentadueto® está disponible en concentraciones de 2,5 mg de linagliptina junto con 850 mg de hidrocloruro de metformina o 2,5 mg de linagliptina junto con 1.000 mg de hidrocloruro de metformina. Poblaciones especiales. Personas de edad avanzada. Como la metformina se excreta por el riñón, Jentadueto® debe usarse con precaución a medida que la edad aumenta. Es necesaria la monitorización de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en las personas de edad avanzada (ver secciones 4.3 y 4.4). La experiencia clínica en pacientes > 80 años de edad es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta población. Insuficiencia renal. No se debe usar Jentadueto® en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3 y 4.4). Insuficiencia hepática. Jentadueto® no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3 y 5.2). No se dispone de experiencia clínica con Jentadueto® en pacientes con insuficiencia hepática. Población pediátrica. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Jentadueto® en niños y adolescentes de 0 a 18 años de edad. No hay datos disponibles. Forma de administración. Jentadueto® se debe tomar dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina. Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta de bajo contenido energético. Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, no debe tomarse una dosis doble al mismo tiempo. En ese caso, se debe omitir la dosis olvidada. 4.3 Contraindicaciones.

sensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. iabética, pre-coma diabétic ación de la función renal

(aclaramiento de creati agudos que puedan alterar la función renal, como por ejemplo: deshidratación, infección guda o crónica que pueda producir hipoxia tisular, como por ejemplo: insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente,

hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver sección 4.5). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. General. Jentadueto® no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1, ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Cuando se añadió linagliptina a una sulfonilurea más tratamiento de base con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la del placebo. Se sabe que las sulfonilureas y la insulina provocan hipoglucemia. Por tanto, se recomienda precaución cuando se use Jentadueto® en combinación con una sulfonilurea y/o insulina. Se puede valorar una reducción de dosis de la sulfonilurea o de la insulina (ver sección 4.2). La hipoglucemia no se ha identificado como una reacción adversa para linagliptina, metformina o linagliptina más metformina. En ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue comparativamente baja en pacientes que tomaban linagliptina en combinación con metformina o metformina en monoterapia. Acidosis láctica. La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave (elevada mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que puede producirse debido a la acumulación de hidrocloruro de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con hidrocloruro de metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier proceso asociado a hipoxia. Diagnóstico. Se debe considerar el riesgo de acidosis láctica en el caso de signos no-específicos como por ejemplo calambres musculares con trastornos digestivos como por ejemplo dolor abdominal y astenia grave. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución d guíneo, niveles de lactato plasmático por encima de 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe suspender el tratamiento con hidrocloruro de metformina y se debe hospitalizar al paciente inmediatamente (ver sección 4.9). Función renal. Puesto que el hidrocloruro de metformina se excreta por el riñón, se deben determinar los niveles séricos de creatinina antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, de forma

año en pacientes con función rena o veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en o por encima del límite superior de la normalidad y en personas de edad avanzada. El deterioro de la función renal en personas de edad avanzada es frecuente y asintomático. Se debe tener especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda deteriorarse, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético o al iniciar un tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo. Cirugía. Como Jentadueto® contiene hidrocloruro de metformina, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía programada con anestesia general, espinal o epidural. En general, el tratamiento con Jentadueto® no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas desde la cirugía y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal. Administración de medios de contraste yodados. La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por tanto, Jentadueto® se debe interrumpir antes o

en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.5). Personas de edad avanzada. Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes de 80 años de edad o mayores (ver sección 4.2). Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada. Debido a que Jentadueto® contiene metformina, un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con Jentadueto® que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida) se debe evaluar cuanto antes para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricos, glucosa en sangre y, si está indicado, ruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis, se debe interrumpir Jentadueto® inmediatamente e iniciar otras medidas correctoras adecuadas. Pancreatitis. En la experiencia post-comercialización con linagliptina, se han notificado espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la resolución de la pancreatitis después de la interrupción de la linagliptina. Si hay sospechas de pancreatitis, se debe interrumpir Jentadueto®. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas de Jentadueto® con otros medicamentos; sin embargo, sí que se han realizado dichos estudios con los principios activos, esto es linagliptina y metformina, individualmente. La administración concomitante de dosis múltiples de linagliptina y metformina no alteró de manera significativa la farmacocinética ni de la linagliptina ni de la metformina en voluntarios sanos y en pacientes. Linagliptina. Evaluación in vitro de interacciones. La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición competitivo débil y de débil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP. La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe de forma leve el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P. En base a estos resultados y a los estudios de interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P. Evaluación in vivo de interacciones. Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina. Los datos clínicos que se describen a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo. Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples de 850 mg de hidrocloruro de metformina tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos. Sulfonilureas: La farmacocinética en estado estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio modificada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida). Ritonavir: La administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1% a la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron 4-5 veces después de la administración concomitante con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en la exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por tanto, no se prevén interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P/del CYP3A4. Rifampicina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y la Cmax de la linagliptina en estado estacionario del 39,6% y 43,8%, respectivamente, y de aproximadamente un 30% en la inhibición de la DPP-4 en el punto de concentración mínima. Por eso, se prevé que la linagliptina en combinación con inductores potentes de la gp-P no consiga una eficacia completa, especialmente si éstos se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores potentes de la glicoproteína-P y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína. Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos. En los estudios clínicos, como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa tendencia a causar interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P y transportador de cationes orgánicos (OCT). Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 10 mg de linagliptina con 850 mg de hidrocloruro de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT. Sulfonilureas: La administración concomitante de dosis orales múltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reducción sin relevancia clínica del 14% del AUC y la Cmax de la glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos también avalan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se prevén interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida, se eliminan principalmente por el CYP2C9. Digoxina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína-P. Warfarina: Dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrada en una dosis única. Simvastatina: Dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estacionario de la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el AUC plasmático de la simvastatina aumentó en un 34%, y la Cmax plasmática, en un 10%. Anticonceptivos orales: La administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol. Metformina. Combinaciones que requieren precauciones de empleo. Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se deben realizar controles de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se suspenda. Combinaciones no recomendadas. Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol. Las sustancias catiónicas que se eliminan mediante secreción tubular renal (p. ej. la cimetidina) pueden interaccionar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar insuficiencia renal, dando lugar a acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por tanto, Jentadueto® se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.4). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado a un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios con metformina en animales no indican efectos perjudiciales en el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Los estudios preclínicos sobre la reproducción no mostraron un efecto teratogénico aditivo atribuido a la administración concomitante de linagliptina y metformina. Jentadueto® no se debe usar durante el embarazo. Si la paciente planea quedarse embarazada o se queda embarazada, debe interrumpir el tratamiento con Jentadueto® y cambiar a un tratamiento con insulina lo antes posible para disminuir el riesgo de malformaciones fetales asociado a niveles anormales de glucosa en sangre. Lactancia. Los estudios en animales han demostrado la excreción tanto de metformina como de linagliptina en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si la linagliptina se excreta en la leche humana. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Jentadueto® tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto de Jentadueto® en la fertilidad humana. No se han observado efectos adversos de la linagliptina sobre la

fertilidad de ratas macho o hembra (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Jentadueto® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando Jentadueto® se utiliza en combinación con otros medicamentos antidiabéticos que se conoce que provocan hipoglucemia (p. ej. sulfonilureas). 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. Combinación a dosis fijas. La reacción adversa notificada con más frecuencia para linagliptina más metformina fue la diarrea (0,9%) con un índice comparable al de la metformina más placebo (1,2%). La hipoglucemia puede aparecer cuando Jentadueto® se administra junto con una sulfonilurea ( 1 caso por cada 10 pacientes). Se ha evaluado la seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg una vez al día) en combinación con metformina en un total de 3.500 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En ensayos controlados con placebo, se trataron más de 1.300 pacientes con la dosis terapéutica de 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg de linagliptina una vez al día) en combinación con metformina durante 12/24 semanas. En el análisis conjunto de los cuatro ensayos controlados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas en pacientes tratados con placebo y metformina fue comparable a la observada con linagliptina 2,5 mg y metformina (50,6% y 47,8%). El abandono del tratamiento debido a las reacciones adversas en pacientes que recibieron placebo y metformina fue comparable al de pacientes tratados con linagliptina y metformina (2,6% y 2,3%). Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con una sulfonilurea. En un ensayo se administró linagliptina añadida al tratamiento de metformina más sulfonilurea establecido. Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia fue la reacción adversa notificada con más frecuencia (linagliptina más metformina más sulfonilurea 22,9% frente a 14,8% en placebo más metformina más sulfonilurea). Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con insulina. Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con insulina, la hipoglucemia fue la reacción adversa notificada con más frecuencia, pero se produjo con una incidencia comparable cuando se combinaron placebo y metformina con insulina (linagliptina más metformina más insulina 29,5 % frente a 30,9 % en el grupo de placebo más metformina más insulina) con una baja incidencia de episodios graves (1,5 % frente a 0,9 %). Tabla de reacciones adversas. Reacciones adversas notificadas con la combinación a dosis fijas. A continuación se presentan las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos realizados con Jentadueto® según la clasificación por órganos y sistemas. Durante el tratamiento con Jentadueto® pueden aparecer reacciones adversas que se conoce que aparecen con cada uno de los principios activos de manera individual pero que no se han observado en los ensayos clínicos con este medicamento. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron Jentadueto® (frecuencias identificadas a partir de un análisis conjunto de ensayos controlados con placebo) en ensayos clínicos y a partir de la experiencia post-comercialización.

* Basado en la experiencia post-comercialización. Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con una sulfonilurea. Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia se identificó como una reacción adversa adicional en estas condiciones. Tabla 2. Reacciones adversas notificadas adicionalmente en pacientes cuando la linagliptina y la metformina se combinaron con una sulfonilurea*:

*Para información adicional, ver la Ficha técnica de la sulfonilurea específica. Ninguna de las hipoglucemias se clasificó como grave. Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con insulina. Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con insulina, el estreñimiento se identificó como una reacción adversa adicional en estas condiciones. La administración de linagliptina y metformina en combinación con insulina puede estar asociada a un mayor riesgo de acontecimientos hepáticos.

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas adicionalmente en pacientes cuando la linagliptina y la metformina se combinaron con insulina*:

*Para información adicional, ver la Ficha técnica de la insulina y de la metformina.** Está frecuencia se calcula a partir de datos conjuntos de 549 pacientes.

Información adicional sobre sobre los principios activos individuales. Reacciones adversas notificadas previamente para uno de los principios activos individuales pueden ser potenciales reacciones adversas con Jentadueto® aunque no se hubieran observado en los ensayos clínicos con este medicamento. Linagliptina: Todas las reacciones adversas identificadas con linagliptina en monoterapia se describen también para Jentadueto® en la Tabla 1. Metformina: Las reacciones adversas conocidas de metformina que no se notificaron en pacientes que recibieron Jentadueto® se listan en la Tabla 4.

Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron metformina* en monoterapia y que no se observaron en pacientes que recibieron Jentadueto®.

*Para información adicional, ver la Ficha técnica de la metformina.Descripción de las reacciones adversas seleccionadas. Los trastornos gastrointestinales como náusea, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (Tabla 1) y dolor abdominal (Tabla 3) ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento con Jentadueto® o hidrocloruro de metformina y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda que Jentadueto® se tome en 2 dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado a una disminución de la absorción de vitamina B12 (Tabla 3) que muy raramente puede producir un déficit de vitamina B12 clínicamente significativo (p. ej. anemia megaloblástica). Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. 4.9 Sobredosis. No se dispone de datos relativos a la sobredosis de Jentadueto®. Linagliptina. Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) no se asociaron a un aumento de las reacciones adversas dependiente de la dosis. No se dispone de experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos. Metformina. No se ha observado hipoglucemia con dosis de hidrocloruro de metformina de hasta 85 g, aunque en estas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una sobredosis elevada de hidrocloruro de metformina o los riesgos concomitantes pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y el hidrocloruro de metformina es la hemodiálisis. Tratamiento. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej. eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar monitorización clínica e instaurar medidas clínicas, si es necesario. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS (ver ficha técnica completa). 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1. Lista de excipientes. Dosis 850/2,5 mg: Núcleo del comprimido: Arginina, Copovidona, Estearato de magnesio, Almidón de maíz, Sílice coloidal anhidra. Película de recubrimiento: óxido de titanio (E171), Talco, Óxido de hierro amarillo (E172), Óxido de hierro rojo (E172), Propilenglicol. Dosis 1.000/2,5 mg: Núcleo del comprimido: Arginina, Copovidona, Estearato de magnesio, Almidón de maíz, Sílice coloidal anhidra. Película de recubrimiento: óxido de titanio (E171), Talco, Óxido de hierro rojo (E172), Propilenglicol. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Blíster. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Frasco. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Envases de 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 y 120 x 1 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 120 (2 packs de 60 x 1), 180 (2 packs de 90 x 1) y 200 (2 packs de 100 x 1) comprimidos recubiertos con película en blísters unidosis perforados que se componen de una cubierta de aluminio y de una lámina formadora de PVC/policlorotrifluoruro etileno/PVC. Frasco de polietileno de alta con tapón de rosca de plástico y un desecante de sílica gel. Envases de 14, 60 y 180 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Boehringer Ingelheim International

Str. 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Alemania. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Dosis 850/2,5 mg: EU/1/12/780/001 (10 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/002 (14 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/003 (28 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/004 (30 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/005 (56 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/006 (60 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/007 (84 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/008 (90 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/009 (98 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/010 (100 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/011 (120 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/012 (14 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/013 (60 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/014 (180 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) comprimidos recubiertos con película). Dosis 1.000/2,5 mg: EU/1/12/780/015 (10 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/016 (14 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/017 (28 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/018 (30 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/019 (56 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/020 (60 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/021 (84 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/022 (90 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/023 (98 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/024 (100 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/025 (120 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/026 (14 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/027 (60 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/028 (180 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) comprimidos recubiertos con película). 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 20 de julio de 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 24 de enero de 2014. 11. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica. 12. CONDICIONES DE PRESTACIÓN DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida. 13. PRESENTACIÓN Y PRECIOS. Jentadueto ® 2,5 mg/850 mg, envase de 60 comprimidos recubiertos con película: PVP+IVA: 65,57 €. Jentadueto®

2,5 mg/1000 mg, envase de 60 comprimidos recubiertos con película: PVP+IVA: 65,57 €. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Tabla 1. Sistema de clasificación de órganos. Reacción adversa

Reacciones adversas por régimen de tratamiento linagliptina más metformina

Infecciones e infestacionesNasofaringitis poco frecuenteTrastornos del sistema inmunológico

(p. ej. hiperreactividad bronquial) rara

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosTos poco frecuenteTrastornos gastrointestinalesDisminución del apetito poco frecuenteDiarrea poco frecuenteNáusea poco frecuentePancreatitis frecuencia no conocidaVómitos poco frecuenteTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoAngioedema* raraUrticaria* raraExantema* poco frecuentePrurito poco frecuenteExploraciones complementariasAumento de la amilasa en sangre poco frecuente

Tabla 2. Sistema de clasificación de órganos. Reacción adversa

Reacciones adversas por régimen de tratamiento linagliptina más metformina más sulfonilurea

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónmuy frecuente

Tabla 3. Sistema de clasificación de órganos.Reacción adversa

Reacciones adversas por régimen de tratamiento linagliptina más metformina más insulina

Trastornos gastrointestinalesEstreñimiento poco frecuenteTrastornos hepatobiliaresTrastornos de la función hepática* frecuente**

Tabla 4. Sistema de clasificación de órganosReacción adversa

Reacciones adversas por régimen de tratamiento metformina en monoterapia

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónAcidosis láctica muy raraDéficit de vitamina B12 muy raraTrastornos del sistema nerviosoAlteraciones del gusto frecuenteTrastornos gastrointestinalesDolor abdominal muy frecuenteTrastornos hepatobiliares

muy raraTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoReacciones cutáneas como eritema y urticaria muy rara

REFERENCIA: 1. Ficha técnica Jentadueto®. www.ema.europa.eu. Enero 2014.

( ) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas

*Cambio de HbA1c frente placebo (media ajustada) en pacientes tratados con Linagliptina 2,5 mg 2 v/día + Metformina 1000 mg 2 v/día durante 24 semanas†Pacientes que completan el estudio, 104 semanas de seguimiento

Los pacientes con DM2 pueden ser un reto...

Equípelos con Jentadueto® por:

Su simplicidad Por ser la única marca que contiene Linagliptina + Metformina 1

Su disminución de HbA1C de hasta 1,7% en pacientes con DM2 mal controlados1*

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