DESARROLLO DE NUEVOS PRODUCTOS Dr. Armando Rivero Laverde.
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DESARROLLO DE NUEVOS DESARROLLO DE NUEVOS PRODUCTOSPRODUCTOS
Dr. Armando Rivero Laverde
Armando Rivero 2002
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Sinonimos
• INVESTIGACION Y DESARROLLO• PREFORMULACION• FORMULACION• DESARROLLO GALENICO• DESARROLLO FARMACEUTICO
• DESGAL• I+D• R+D
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¿Por qué formular?¿Por qué formular?
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¿Por qué preformular?
Mejorar características organolépticas. Proteger de la degradación a través del tracto
gastrointestinal. Evitar la degradación por acción de agentes externos. Facilitar la incorporación del fármaco. Conseguir el acceso del fármaco a determinadas
cavidades corporales. Facilitar la correcta dosificación. Controlar el proceso de liberación.
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PreformulaciónPreformulación
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Conocimiento del principio activoConocimiento del principio activo
Propiedades físicas.
Características.
Protección.
Incorporación.
Propiedades químicas.
Degradación.
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Propiedades biofarmacéuticas. Acceso. Dosificación. Distribución. Liberación.
Influencia de: Excipientes. Proceso de fabricación.
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Se debe contar con el Se debe contar con el conocimiento de ...conocimiento de ...
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Pureza.Solubilidad.Capacidad de absorción.Estabilidad.Compatibilidad con otros
excipientes.Otras propiedades específicas de la
forma farmacéutica.
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PurezaPureza¿Cuales son? Impurezas inorgánicas (cloruros, sulfatos, metales
pesados, etc). Descritas en Farmacopea (%). % de agua. Residuos de disolventes (metanol en estreptomicina
sulfato). Productos relacionados:
Intermedios de síntesis. Extracción no selectiva. Productos de degradación.
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PurezaPureza (II)
Importancia: Pueden constituir hasta el 15%. Problemas toxicológicos.
Determinación: Cromatografía. Punto de fusión.
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SolubilidadSolubilidad Perfil pH-solubilidad. Morfología cristalina. Estado de hidratación. Tamaño de partícula. Métodos para modificar la solubilidad.
Formación de sales.Cosolvencia.Complejación.Tensoactivos.
Velocidad de disolución.
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Capacidad de AbsorciónCapacidad de Absorción
Coeficiente de reparto.Constante de ionización.Permeabilidad a través de
las membranas biológicas.
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EstabilidadEstabilidad
Ajuste de pH.Control de temperatura.Control de la polaridad del medio.Protección frente a la luz.Restricción de oxígeno.Evitar la presencia de metales pesados.Adición de antioxidantes.
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EstabilidadEstabilidad (II)
Alteración de la estructura cristalina.Alteración en la homogeneidad de
distribución.Alteraciones en la consistencia o estado
de agregación.Precipitación de fármacos en disolución.Alteraciones en el estado de hidratación.
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Compatibilidad con otros excipientesCompatibilidad con otros excipientes
Principio activo Excipientes Reacción
Funciones Amina Primaria
Mono o disacáridos (lactosa, sacarosa).
Reacción Amino-aldehido y aminoacetal => Colorea
Función aldehido Grupo amina Reacción Amino-aldehido y aminoacetal => Colorea
Fármaco tipo Ester o lactona
Crean medio básico
Fármacos hidrolizables Hidratados, higroscópicos, elevada humedad de equilibrio.
Aumento de humedad
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Compatibilidad con otros excipientesCompatibilidad con otros excipientes (II) Excipientes
Reaccionan con
Forma
Conservadores - Parabenos - Ácido Sórbico - Sales de amonio cuaternario
Emulsificantes - Polisorbato 80 Disolventes Viscosantes
Complejos
Antioxidante Sodio bisulfito
Se fija a dobles enlaces
Reacciona con aldehidos y cetonas
Ácido ascórbico Interacciona con aminas primarias
Forma bases de Schiff, altamente coloreadas.
Viscosantes - Carboximetilcelulosa - Carragenina - Alginatos
Procaina, Clorfeniramina, Clorpromazina, Neomicina, Kanamicina
Complejos
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Otras propiedadesOtras propiedades
DensidadSegregación, flujo, llenado.Capacidad de flujoCrítico para polvos, cápsulas y comprimidos.Angulo de reposo (25º a 45º).Capacidad de compresiónComportamiento plástico.Capacidad de fragmentación.
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Diseño de la fórmulaDiseño de la fórmula
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Diseño de la fórmulaDiseño de la fórmula
Fórmula cuali-cuantitativa.
Especificaciones del producto.
Registro de fabricación.
Método de fabricación.
Selección de equipos.
Condiciones de fabricación.
Controles durante el proceso de fabricación.
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DesarrolloDesarrollodede
ProductosProductos
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Estado de Desarrollo Fase de Escalamiento
Diseño del Producto. 1 XCaracterización del Producto.Selección del Producto.Diseño del Proceso.
Optimización del Producto. 10 XCaracterización del Proceso.Optimización del Proceso.Calificación del Proceso.
Calificación del Proceso. 100 XValidación del Proceso.Certificación del Producto.
Pasos claves en el Desarrollo de Pasos claves en el Desarrollo de Productos y ProcesosProductos y Procesos
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Desarrollo de ProductosDesarrollo de Productos
• Desarrollo del proceso:– Que sea económico.– Que el producto cumpla con las especificaciones.– Que cumpla con BPM.– Identificar las variables críticas del proceso que puedan afectar
las especificaciones.– Establecer las especificaciones del proceso y sus métodos de
análisis.– Seleccionar equipos e instalaciones.– Escalonamiento.– Caracterización.– Verificación.
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
1 IDEA2 INVESTIGACION3 FORMULA TENTATIVA4 COSTEO PRELIMINAR5 FABRICACION DE PILOTO6 ANALISIS (DISEÑO)7 ESTABILIDAD8 FORMULA DEFINITIVA9 EMPAQUE (DISEÑO)10 REGISTRO DEL PRODUCTO11 AFINAMIENTO PROVEEDORES12 PPVV13 COSTEO DEFINITIVO14 COMPRA DE INSUMOS15 FABRICACION, SEGUIMIENTO16 LANZAMIENTO
Meses
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1 IDEA2 INVESTIGACION3 FORMULA TENTATIVA4 COSTEO PRELIMINAR5 FABRICACION DE PILOTO6 ANALISIS (DISEÑO)7 ESTABILIDAD8 FORMULA DEFINITIVA9 EMPAQUE (DISEÑO)10 REGISTRO DEL PRODUCTO11 AFINAMIENTO PROVEEDORES12 PPVV13 COSTEO DEFINITIVO14 COMPRA DE INSUMOS15 FABRICACION, SEGUIMIENTO16 LANZAMIENTO
Meses
Desarrollo de ProductosDesarrollo de Productos
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MEDICAMENTOMEDICAMENTOPRODUCTO PRODUCTO
NATURAL DE USO NATURAL DE USO EN SALUDEN SALUDALIMENTO FUNCIONALALIMENTO FUNCIONALALIMENTOALIMENTO
NUTRACEUTICONUTRACEUTICOPRODUCTO PROCESADOPRODUCTO PROCESADOMATERIAL NATURALMATERIAL NATURAL
BIBLIOGRAFIATRADICIONES /
FOLKLORETOXICIDAD
FITOQUIMICOS
ESTABILIDAD
CULTIVOS ECOLOGICOS
CLINICOSESTACIONALIDAD
PERIODICIDAD COSECHAS
FARMACOLOGICOS
UNIFORMIDAD TAXONOMICADESCONTAMINACION
ESTABILIZACIONTRANSPORTE
DESCONTAMINACION FINAL
PROCESAMIENTO INDUSTRIALDOSIFICACION APROPIADA
FORMA FARMACEUTICA APROPIADAPROCESO FABRICACION
EMPAQUEALMACENAMIENTO
DISTRIBUCION
Desarrollo de Productos NaturalesDesarrollo de Productos Naturales
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Calificación del ProcesoCalificación del Proceso
Comprende todas las actividades encaminadas a demostrar que:
• Todos los sistemas, sub-sistemas y operaciones unitarias del proceso funcionan y se ejecutan como se había planeado.
• Todos los parámetros críticos se encuentran bajo control.
• Pruebas de capacidad del diseño son comprobables y se pueden certificar.
DocumentaciónDocumentación
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Especificaciones. Características de los materiales. Lista de equipos. Características del Proceso.
No hay una lista estrictamente definida.No hay una lista estrictamente definida.
Mantener todos los documentos básicos para la toma de Mantener todos los documentos básicos para la toma de decisionesdecisiones.
Desarrollo de Productos Desarrollo de Productos DocumentaciónDocumentación
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DocumentosDocumentos
Deben ser diseñados, revisados y distribuidos cuidadosamente.
Ser aprobados, firmados y fechados por personas autorizadas.
Expresar claramente el título, la naturaleza y el propósito.
Redactarse en forma ordenada. Deben revisarse regularmente y mantenerse
actualizados. Diseñados de tal manera que el ingreso de datos se
haga en forma clara, legible e indeleble.
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La documentación correcta es:La documentación correcta es:1. Permanente: La información no puede cambiarse, borrarse o
lavarse.2. Legible: La información se puede leer fácilmente.3. Exacta: Los cálculos son correctos, la otra información es precisa y
puede registrarse fácilmente.4. Puntual: La información se registra a tiempo, inmediatamente
después de la acción. Nunca antes.5. Clara: Todo el que lee el documento lo entiende igual.6. Consistente: Toda información, como fechas, abreviaturas,
unidades de medida, etc. Está normalizada para que no haya confusión.
7. Completa: Se incluye toda la información requerida.8. Directa: Toda la información se registra inmediatamente en el
formulario correcto, libreta de laboratorio o sistema computarizado.9. Cierta: Toda información y conclusiones incluidas son, según el
conocimiento y la habilidad del escritor, lo que realmente sucedió.
Estudios de Estudios de EstabilidadEstabilidad
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Estudio de Estabilidad del MedicamentoEstudio de Estabilidad del Medicamento
Consideraciones..Etico, científico, asistencial, legal y económico...para mantener la...Máxima seguridad, eficacia y calidad durante el período de su
existencia hasta su administración....Condujo al desarrollo de métodos para efectuar..Predicciones de la estabilidad de los medicamentos.....Estableciendo de esta manera un.Plazo de ValidezConsiderando.................................Zona ClimáticaUtilizando.......................................Diseños optimizados de
experimentosConferencia: Estudios de Estabilidad del Medicamento
Eduardo L. MariñoUnidad de Farmacia Clínica y Farmacoterapia, Departamento de Farmacia,
Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, EspañaIII Congreso Nacional de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímica. Lima - Perú. 1992
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Motivos para realizar un estudio de estabilidad
• Realizar estudios de pre-formulación.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de
productos a granel.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de
productos terminados ya comercializados.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de
nuevos productos.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento
cuando se cambia la fórmula del producto.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento
cuando hay un cambio significativo en los materiales de partida.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento
cuando hay un cambio significativo del material de acondicionamiento primario del producto intermedio o terminado.
• Por cumplimiento de normativas para registro.• A requerimiento de las autoridades sanitarias.• Estudio para una ampliación de caducidad.• Cambio en el procedimiento, en el sistema o en el equipo de Producción.• Otras razones.
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ProcedimientoProtocolo básico
• Tipo y tamaño del envase• Número de lotes• Condiciones de almacenamiento• Periodicidad de los análisis• Cantidad de muestra• Análisis a realizar• Métodos analíticos• Documentación, presentación de resultados,
interpretación, discusión y conclusiones
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Tipos de EnsayosCondiciones de Almacenamiento
Estudios a Tiempo RealEstudios específicos: Se estudian los efectos de los siguientes factores:
FísicosTemperatura (*)LuzRadiacionesAireHumedadPosición del envase
QuímicospHAgentes o solventes químicosReactivos oxidantes
Interacciones con los materiales de acondicionamiento primario: cesión o adsorción de componentes
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Stability Testing of New Drug Substances and ProductsICH Harmonised Tripartite Guideline
International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use
Selección de LotesLa información de la estabilidad a largo plazo y acelerada proviene de tres lotes de la misma formulación y la misma forma de dosaje en los contenedores (envases primarios) propuestos por marketing. Dos de los tres lotes deberán corresponder a lotes piloto pequeños. El tercero puede ser mayor.Datos de lotes a escala laboratorio no son aceptables como información primaria de estabilidad. Los primeros tres lotes fabricados luego de la aprobación, si no fueron considerados en la Solicitud de Registro original, deberán ser colocados bajo estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo usando el mismo protocolo de estabilidad que el de la solicitud aprobada.CondicionesPrueba a Largo Plazo (TIEMPO REAL)•25°C ± 2°C / 60% HR ± 5%•Período mínimo de la prueba: 12 mesesPrueba Acelerada•40°C ± 2°C / 75% HR ± 5%•Período mínimo de la prueba: 06 mesesSi ocurre algún cambio significativo durante la prueba acelerada, puede realizarse una prueba adicional en condiciones intermedias, p.e., 30°C ± 2°C / 60% HR ± 5%. En este caso, la Solicitud de Registro puede incluir un mínimo de datos correspondientes a 06 meses para un estudio a 30°C / 60% HR de un año.La prueba a Largo Plazo deberá continuarse por el tiempo suficiente más allá de 12 meses posteriores a su tiempo de vida media, con periodos apropiados de análisis. La información adicional acumulada deberá ser remitida a las autoridades durante el periodo de revisión de la Solicitud de Registro.
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Objetivo Tipo de estudio Para usar en
Selección adecuada, desdeel punto de vista de laestabilidad, de formulacionesy envases mediatos
Acelerado Desarrollo del Producto
Para determinar el tiempo devida media y condiciones dealmacenamiento
Acelerada y/o TiempoReal
Desarrollo del Producto yDossier de Registro
Para sustentar la vida mediadeclarada
Tiempo Real Dossier de Registro
Para verificar que no tienenque introducirse cambios enla formulación o procesos demanufactura que podríanafectar negativamente sobrela estabilidad del producto
Acelerada y Tiempo Real Aseguramiento de la Calidad,incluye Control de Calidad.
WHO Guidelines on Stability Testing of Pharmaceutical Products Containing Well-Established Drugs Substance in Conventional Dosage Forms
WHO/PHARM/94.565
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Estudio de EstabilidadEstudio de EstabilidadAntes:
Tiempo Real• 25°C / 90% HR• A fecha de vencimiento
Acelerada• 40°C / 75% HR• 50°C / 75% HR• Ambas a 12 meses, datos para registro
en 06 meses, decisión de continuar en 03 meses.
Ahora:Tiempo Real• 25°C / 95% HR• Hasta 12 meses adicionales a la fecha
de vencimiento.• Periodo mínimo: 12 meses
Acelerada• 40°C / 75% HR• 30°C / 60% HR• Ambas a 12 meses, datos para registro
en 06 meses, decisión de continuar en 06 meses.
• Periodo mínimo: 06 meses.
óy
“Diseña y fabrica tu producto como si el
consumidor final fueras tú mismo”