ANEXO I

ANEXO II

LISTA DA DENOMINAÇÃO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO, DO REQUERENTE/TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E DA APRESENTAÇÃO E

DIMENSÃO DAS EMBALAGENS NOS ESTADOS-MEMBROS

ANEXO II

Estado-Membro

Titulares das autorizações de introdução no mercado

Denominação Dosagem Forma farmacêutica

Embalagem

Volume de enchimento

Dimensão da embalagem

Via de administração

Áustria SmithKline Beecham Pharma GmbH, Hietzinger Hauptstraße 56A, A-1131 Wien

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável em seringa pré-carregada

Seringa pré-carregada Seringa pré-carregada

Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml

1 1

Intramuscular

Bélgica SmithKline Beecham Biologicals S.A., 89 rue de l’Institut B-1330 Rixenart

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro) Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis

Monodose 0,5 ml Multidose 2,5 ml Multidose 5 ml Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Multidose 10 ml

1 5 1, 10 1 1 10

Intramuscular

Dinamarca SmithKline Beecham Biologicals S.A., 89 rue de l’Institut B-1330 Rixenart, Belgium

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro)

Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml

1 1 1, 25

Intramuscular

Finlândia SmithKline Beecham Biologicals S.A., 89 rue de l’Institut B-1330 Rixenart, Belgium

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro)

Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml

1 1 1, 25

Intramuscular

França SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, 6 esplanade Charles de

Engerix B 10 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Frasco

Monodose 0,5 ml Monodose

1, 20 20

Intramuscular

Gaulle, 92731 Nanterre Cedex

20 mcg

Suspensão injectável Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

para injectáveis (vidro) Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis

0,5 ml Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml

1 1, 3, 20 1, 20

Alemanha SmithKline Beecham Pharma GmbH, Leopoldstraße 175, D-80804 München

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro) Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis

Monodose 0,5 ml Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 0,5 ml

1, 10, 25, 50 1, 10, 25,50 1, 3, 10, 25 1, 3, 10, 25

Intramuscular

(vidro)

Grécia Vianex S.A., Tatoiou Str., 18th Km Athens, Lamia National Road, 146 71 Nea Erythrea

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro) Frasco para injectáveis + seringa descartável Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro) + seringa descartável

Monodose 0,5 ml Multidose 1 ml 2,5 ml 5,0 ml 10 ml Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml Multidose 5 ml 10 ml

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Intramuscular

Frasco para injectáveis (vidro)

Irlanda SmithKline Beecham (Ireland) Ltd., Corrig Avenue, Dun Laoghaire, Co.Dublin

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro)

Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml

1 1 1

Intramuscular

Itália SmithKline Beecham S.p.A., Via Zambeletti, 20021 Baranzate di Bollate (MI)

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro) + seringa descartável Seringa pré-carregada

Monodose 0,5 ml Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose

1, 10 1, 25 1, 10 1

Intramuscular

Suspensão injectável

Frasco para injectáveis (vidro) Frasco para injectáveis (vidro) + seringa descartável

1 ml Monodose 1 ml

1, 10, 25

Luxemburgo SmithKline Beecham Biologicals S.A., 89 rue de l’Institut B-1330 Rixenart, Belgium

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro) Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro)

Monodose 0,5 ml Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml

1 1 1 1

Intramuscular

Países Baixos SmithKline Beecham Farma

Engerix B 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-

Seringa pré-

Monodose 1 ml

1, 10

Intramuscular

b.v., Postbus 3120, 2280 GC Rijswijk

carregada Suspensão injectável

carregada Frasco para injectáveis (vidro)

Monodose 1 ml

1

Portugal SmithKline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos Lda., Av. Forças Armadas, n° 125 12° 1600 Lisboa

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro) Frasco para injectáveis (vidro) + seringa descartável Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro)

Monodose 0,5 ml Monodose 0,5 ml Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml

1 2, 5, 10, 20 1, 10, 25 1 2, 5, 10, 20 1, 10, 25

Intramuscular

Frasco para injectáveis (vidro) + seringa descartável

Espanha SMITHKLINE, S.A., Valle de la Fuenfría, 3. 28034 Madrid

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro) Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro)

Monodose 0,5 ml Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml Multidose 5 ml

1 1 1 1 1

Intramuscular

Suécia SmithKline Beecham Biologicals S.A., Valle de la Fuenfría, 3.

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Seringa

Monodose 0,5 ml Monodose

1, 10

Intramuscular

28034 Madrid em seringa pré-carregada Suspensão injectável

pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro)

1 ml Monodose 1 ml

1 1, 25

Reino Unido SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Mundelis, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 1EY

Engerix B 10 mcg 20 mcg

Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável Suspensão injectável em seringa pré-carregada Suspensão injectável

Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro) Seringa pré-carregada Frasco para injectáveis (vidro)

Monodose 0,5 ml Monodose 0,5 ml Monodose 1 ml Monodose 1 ml

1, 10 1, 3, 10 1, 10 1, 3, 10

Intramuscular

ANEXO II

ANEXO I

CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA

CONCLUSÕES CIENTÍFICAS RESUMO GLOBAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE ENGERIX B A indicação da vacina contra a hepatite B é claramente a prevenção da infecção por hepatite B e a população alvo é a população em geral. A definição de prioridades e das populações em risco para o período transitório de implementação da vacina a nível mundial constitui uma estratégia política. Estas prioridades não fazem parte integrante da indicação. Como tal, foi acordado que as categorias da população a ser imunizada deveriam ser determinadas com base nas recomendações oficiais, conforme mencionado nos Resumos das Características do Medicamento (RCM) harmonizados. Os diferentes esquemas posológicos propostos parecem ser aceitáveis. Todavia, apenas um deles poderá ser utilizado como esquema padrão. A questão das doses reflecte também a avaliação da relação custo-benefício/risco-benefício. A administração de três doses aos 0, 1 e 6 meses parece ser o melhor compromisso, estabelecendo-se os 15 anos como idade limite para a dose de 10 µg (passando seguidamente para 20 µg). No que se refere à dose de reforço, foi acordado que a necessidade de uma dose de reforço em indivíduos saudáveis deverá ser determinada com base nos programas oficiais de vacinação de cada país. Contudo, no caso de indivíduos vacinados imunocomprometidos (nomeadamente, por exemplo, doentes hemodializados, indivíduos infectados por VIH) recomenda-se que a dose de reforço deverá ser ajustada numa base caso a caso de modo a assegurar que o nível protector de anticorpos permaneça acima de 10 UI/ml. Com base no esclarecimento prestado pela empresa farmacêutica de que a vacinação com vacinas contra a hepatite B, quer derivadas do plasma quer recombinantes, evita a transmissão de infecção por VHB, o RCM foi alterado em conformidade substituindo-se a expressão “vacina contra a hepatite B derivada do plasma” por “vacinação contra a hepatite B”. Foram relatados dois efeitos secundários adicionais no âmbito de um PSUR (Relatório Periódico Actualizado de Segurança) que abrangeu mais de 350 milhões de doses de Engerix B, durante um período de 5 anos, até 30 de Junho de 1999. Nessa conformidade, foram portanto incluídos no RCM os efeitos secundários trombocitopénia e convulsões. O texto proposto pelo Grupo de Trabalho “Farmacovigilância” (EMEA/CPMP/PHVWP/2033/99) para a “Thiomersal Warning Statement Relating to Sensitisation” (Advertência Relativa a Reacções de Sensibilização Induzidas pelo Tiomersal) foi incluído no RCM harmonizado, excluindo as alterações propostas pela empresa. O CPMP, tendo analisado as respostas apresentadas pela empresa, tal como consta do relatório de avaliação da alteração, considera que deve ser aceite a harmonização dos RCM proposta pela mesma, incluindo os aditamentos discutidos pelo CPMP. FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO Considerando que as discrepâncias nos Resumos das Características do Medicamento resultam de:

- uma implementação inconsistente do RCM, conforme especificado no parecer do CPMP sobre a concertação do Procedimento Nº 9 de renovação de Engerix B (reunião do CPMP de 18-19 de Outubro de 1994); - uma implementação inconsistente das alterações do RCM sobre Engerix B acordadas pelos Estados-Membros em causa na sequência do procedimento de alteração de reconhecimento mútuo Nº BE/H/9/1-7/W2 de 5 de Agosto de 1998; - a não participação de três Estados-Membros, nomeadamente a Irlanda, a Itália e o Reino Unido, nos 2 processos atrás mencionados, a harmonização dos RCM iniciada pelos titulares das autorizações de introdução no mercado é, consequentemente, a base do recurso apresentado ao abrigo do disposto no artigo 11º, devendo assinalar-se que as decisões divergentes tomadas pelos Estados-Membros se fundamentaram nos mesmos dados clínicos de apoio. O CPMP recomendou a alteração das autorizações de introdução no mercado em que se basearam os Resumos das Características do Medicamento harmonizados respeitantes ao Engerix B e que constam do Anexo III.

ANEXO III

ANEXO III

VERSÃO ALTERADA DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA ENGERIX B 10 micrograma/0,5 ml Suspensão injectável Vacina recombinante contra a Hepatite B, adsorvida 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 dose (0,5 ml): Antigénio de superfície recombinante do vírus da hepatite B (proteína S)*, adsorvido 10 micrograma por 0.5 ml * produzido em células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) geneticamente modificadas 3. FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas ENGERIX B está indicado na imunização activa contra a infecção causada por todos os subtipos conhecidos do vírus da hepatite B (VHB), em indivíduos não imunes de todas as idades. As categorias da população a ser imunizada são determinadas com base nas recomendações oficiais. Pode pressupor-se que ENGERIX B também induz protecção contra a hepatite D (provocada pelo agente Delta), uma vez que esta não ocorre na ausência de infecção por hepatite B. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia

Dosagem Dose de 20 μg: recomenda-se a administração da dose de 20 μg em adultos e em crianças com mais de 15 anos de idade. Dose de 10 μg: recomenda-se a administração da dose de 10 μg (em 0,5 ml de suspensão) em crianças até aos 15 anos de idade inclusivé, incluindo recém-nascidos. Em crianças de idade entre 10 e 15 anos, pode utilizar-se a dose para adultos de 20 μg caso se anticipe uma baixa adesão ao esquema de vacinação, uma vez que se obtém uma percentagem mais elevada de vacinados com níveis protectores de anticorpos (≥ 10 UI/l) após duas administrações desta dose.

Esquema de imunização primária

Para se atingir um nível óptimo de imunização é requerida uma série de três injecções intra-musculares. Podem recomendar-se dois esquemas de imunização primária: Um esquema acelerado, com imunização aos 0, 1 e 2 meses, conferirá protecção mais rapidamente e maior adesão à vacinação. Deve ser administrada uma quarta dose aos 12 meses. Em crianças, este esquema permite a administração simultânea com outras vacinas infantis. Os esquemas com intervalo de tempo maior entre a segunda e a terceira dose, tais como imunização aos 0, 1 e 6 meses, podem demorar mais tempo a conferir protecção, mas induzem níveis mais elevados de anticorpos anti-HBs. Este esquema destina-se a crianças em idade escolar até aos 15 anos inclusivé. Estes esquemas de imunização podem ser ajustados, de acordo com práticas locais de imunização, no que diz respeito a idades recomendadas para a administração de outras vacinas infantis. Nos adultos, em circunstâncias excepcionais em que seja necessária uma indução de imunização mais rápida, por exemplo, indivíduos que viajem para zonas de elevada incidência e que iniciem o esquema de vacinação contra a hepatite B um mês antes da partida, pode ser utilizado um esquema de imunização de três injecções intra-musculares aos 0, 7 e 21 dias. Quando se utiliza este esquema, recomenda-se uma quarta dose aos 12 meses após a primeira dose (ver taxas de seroconversão em 5.1 “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dose de reforço Não se estabeleceu a necessidade de uma dose de reforço em indíviduos saudáveis que receberam o esquema completo de vacinação primária; no entanto, alguns programas oficiais de vacinação incluem recomendações para a dose de reforço, que devem ser respeitadas. Para alguns indivíduos ou doentes particularmente expostos ao vírus da hepatite B (por exemplo, doentes hemodializados ou imunocomprometidos) deve ser considerada uma atitude de precaução de modo a assegurar um nível protector de anticorpos > 10 UI/l.

Uso de diferentes vacinas de hepatite B Ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras. Recomendações especiais de dosagem (Ver Dosagem) - Recomendações para neonatos de mães portadoras de VHB: A imunização destas crianças com ENGERIX B (10 μg) deve começar no nascimento e podem seguir-se dois esquemas de imunização. Quer o esquema 0,1, 2 e 12 meses ou o 0, 1 e 6 meses podem ser utilizados. Contudo, o primeiro esquema fornece uma resposta imune mais rápida. Quando disponíveis, imunoglobulinas da hepatite B (IgHB) devem ser dadas simultaneamente com ENGERIX B, em locais de administração diferentes, pois podem aumentar a eficácia protectora. - Recomendações em caso de exposição conhecida ou presumida ao vírus da hepatite B:

Em situações em que tenha havido exposição recente ao vírus da hepatite B (por ex.: picada com uma agulha contaminada), a primeira dose de ENGERIX B pode ser administrada em simultâneo com a imunoglobulina específica da hepatite B (Ig HB), a qual, no entanto, deverá ser injectada em local diferente. Nestas situações deve ser recomendado o esquema acelerado de vacinação. - Recomendações para doentes em hemodiálise crónica: O esquema de vacinação primária para doentes em hemodiálise consiste na administração de quatro doses de 40 μg, a primeira na data escolhida e as restantes 1 mês, 2 meses e 6 meses após a primeira dose. O esquema de imunização deve ser adaptado de forma a assegurar que o título em anticorpos anti-HBs se mantenha acima do nível mínimo protector aceite de 10 UI/l. Modo de administração ENGERIX B deve ser administrada por via intramuscular. Em adultos e em crianças a injecção deve ser dada na região deltóide e em recém-nascidos, lactentes e crianças mais pequenas na região antero-lateral da coxa. Excepcionalmente, poder-se-á administrar a vacina por via subcutânea, em doentes com trombocitopénia ou alterações da coagulação. 4.3 Contra-indicações ENGERIX B não deve ser administrado a indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer dos componentes da vacina, ou a indivíduos que tenham tido manifestações de hipersensibilidade após administração prévia desta vacina. Tal como acontece com qualquer outra vacina, a administração de ENGERIX B deve ser protelada nos indivíduos com síndrome febril grave. No entanto, a presença de uma infecção ligeira não constitui uma contra-indicação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Em virtude do longo período de incubação de hepatite B, é possível que uma infecção não reconhecida esteja presente no momento da vacinação. Nestes casos a vacina pode não prevenir a hepatite B. A vacina não previne infecções causadas por outros agentes tais como hepatite A, hepatite C e hepatite E e outros patogénios conhecidos que possam atingir o fígado. A resposta imune induzida pela vacina contra a hepatite B está relacionada com um certo número de factores, incluindo idade mais avançada, sexo masculino, obesidade, tabagismo e via de administração. Nos indivíduos que possam ter uma resposta pior à administração da vacina contra a hepatite B (p. ex. com mais de 40 anos de idade) podem administrar-se doses adicionais de vacina. ENGERIX B não deve ser administrada na região glútea ou por via intradérmica, pois estas vias de administração podem resultar numa resposta imunológica diminuída. ENGERIX B nunca deve, em nenhuma circunstância, ser administrado por via intravenosa.

Os indivíduos com doença hepática crónica ou infectados por HIV ou portadores de hepatite C não devem ser excluídos da vacinação contra a hepatite B. A vacina pode ser recomendada a estes doentes, uma vez que neles a infecção da hepatite B pode ser grave: a vacinação contra a hepatite B deve ser, assim, considerada caso a caso pelo médico. Em indivíduos infectados por HIV, bem como em doentes submetidos a hemodiálise e em indivíduos imunodeficientes, podem não se obter títulos adequados de anticorpos anti-HBs após o esquema de imunização primária. Estes doentes podem necessitar de administrações adicionais da vacina (ver dosagem recomendada em doentes em hemodiálise crónica). Tal como acontece com todas as vacinas injectáveis, deve dispôr-se de tratamento médico apropriado, para utilização imediata, caso ocorram reacções anafilácticas após a administração da vacina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras A administração concomitante de ENGERIX B e de uma dose padrão de imunoglobulina específica (Ig HB) não resulta em títulos de anticorpos anti-HBs mais baixos, desde que sejam injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser administrado concomitantemente com as vacinas contra BCG, DTP, DT e/ou polio se se adequar convenientemente ao esquema da vacinação recomendado pela autoridade nacional. ENGERIX B pode também ser administrado juntamente com as vacinas contra o sarampo-papeira-rubéola, Haemophilus influenzae tipo b e hepatite A. Vacinas injectáveis diferentes devem ser sempre injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser utilizado para completar um esquema de imunização primária iniciado com outra vacina contra a hepatite B, derivada de plasma ou outra resultante de tecnologia de DNA recombinante, ou como reforço em indivíduos que fizeram previamente o esquema de imunização primária com vacinas derivadas do plasma ou de tecnologia de engenharia genética. 4.6 Utilização em caso de gravidez e de lactação Gravidez Não foi avaliado o efeito do AgHBs no desenvolvimento fetal. Contudo, tal como acontece com todas as vacinas virais inactivadas, os riscos para o feto são considerados mínimos. Apesar disso, ENGERIX B só deverá ser usado na gravidez quando absolutamente necessário e quando as possíveis vantagens sejam superiores aos possíveis riscos para o feto. Lactação O efeito de ENGERIX B em lactentes, decorrente da administração da vacina a mulheres durante o período de aleitamento, não foi avaliado em ensaios clínicos, dado que não existem dados sobre excreção através do leite materno. Não foi estabelecida qualquer contra-indicação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de máquinas

É pouco provável que a vacina produza efeito na capacidade de condução e de utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis ENGERIX B é geralmente bem tolerado. Têm sido referidos os seguintes efeitos indesejáveis, durante a utilização generalizada da vacina. Contudo, tal como com outras vacinas da hepatite B, não se estabeleceu em muitas situações relação de causalidade com a vacina. Efeitos comuns: Local da injecção: dor transitória, eritema e induração. Efeitos raros Gerais: fadiga, febre, mal-estar, sintomas semelhantes aos da gripe. Sistema nervoso central e periférico: tonturas, cefaleias, parestesia. Aparelho gastrintestinal: náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal Sistema hepato-biliar: alteração das análises da função hepática. Sistema musculo-esquelético: artralgia, mialgia. Pele e anexos: erupção cutânea, prurido, urticária. Efeitos muito raros Gerais: anafilaxia, doença do soro. Sistema cardiovascular: síncope, hipotensão Sistema nervoso central e periférico: paralisia, neuropatia, nevrite (incluindo a síndroma de Guillain-Barré, nevrite óptica e esclerose múltipla), encefalite, encefalopatia, meningite. Sistema musculo-esquelético: artrite Sistema respiratório: sintomas semelhantes aos do broncoespasmo. Pele e anexos: angioedema, eritema multiforme Vasculares extracardíacos: vasculite Leucócitos e sistema reticulo-endotelial: linfadenopatia A dose de reforço é tão bem tolerada como a vacinação primária.

Este medicamento contém tiomersal (composto organomercúrico) como conservante e, portanto, podem ocorrer reacções de sensibilização (ver secção 4.3).

4.9 Sobredosagem Não existe informação disponível. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas ENGERIX B, vacina contra a hepatite B, é uma suspensão estéril, contendo o principal antigénio de superfície do vírus purificado, fabricado por tecnologia de DNA recombinante, adsorvido em hidróxido de alumínio.

O antigénio é produzido a partir de culturas de células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) manipuladas por engenharia genética, que têm o gene que codifica o principal antigénio de superfície do vírus da hepatite B (VHB). Este antigénio de superfície (AgHBs), obtido das células de levedura, é purificado através de diferentes reacções físico-químicas. Na ausência de tratamento químico, o AgHBs agrega-se espontaneamente em pequenas partículas esféricas, com um diâmetro médio de 20 nm, contendo polipeptídeos AgHBs não glicosilados e uma matriz lipídica constituída principalmente por fosfolípidos. Testes exaustivos demonstraram que essas partículas exibem as propriedades características do AgHBs natural. A vacina é altamente purificada, e cumpre os requisitos estabelecidos pela OMS para as vacinas recombinantes contra a hepatite B. No fabrico da vacina não são utilizadas quaisquer substâncias de origem humana. ENGERIX B induz anticorpos humorais específicos contra AgHBs (anticorpos anti-HBs). Um título em anticorpos anti-HBs acima de 10 UI/l está correlacionado com proteção contra a infecção pelo HBV.

Eficácia protectora - Grupos de risco:

Em estudos de campo, demonstrou-se uma eficácia protectora compreendida entre 95% e 100% em recém-nascidos, crianças e adultos de risco. Demonstrou-se uma eficácia protectora de 95% em neonatos de mães com AgHBe positivo, imunizados de acordo com os esquemas 0, 1 e 2 ou 0, 1 e 6 sem administração concomitante de IgHB no nascimento. No entanto, a administração de IgHB e vacina no momento do nascimento aumentou a eficácia protectora para 98%.

- Indivíduos saudáveis:

Quando é seguido o esquema 0, 1 e 6 meses, sete meses após a primeira dose, um número igual ou superior a 96% dos vacinados fica com níveis seroprotectores de anticorpos. Quando é seguido o esquema primário de 0, 1 e 2 meses e dose de reforço ao mês 12, 15% e 89% dos vacinados têm níveis seroprotectores de anticorpos um mês após a primeira dose e um mês após a finalização do esquema primário respectivamente. Um mês após a dose de reforço, 95.8% dos vacinados atinge níveis seroprotectores de anticorpos. Para utilização em circunstâncias excepcionais, o esquema primário de 0, 7 e 21 dias e dose de reforço ao mês 12 resulta em 65.2% e 76% dos vacinados com níveis seroprotectores de anticorpos em 1 e 5 semanas, respectivamente, após a finalização do esquema primário. Um mês após a dose de reforço, 98.6% atinge níveis seroprotectores de anticorpos.

Redução da incidência de carcinoma hepatocelular em crianças: Foi estabelecida uma relação evidente entre a infecção por vírus da hepatite B e a ocorrência de carcinoma hepatocelular (CHC). A prevenção da hepatite B por vacinação traduz-se numa redução da incidência de CHC, como foi observado em crianças dos 6 aos 14 anos em Taiwan. 5.2 Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável 5.3 Informação da segurança pré-clínica Os dados de segurança pré-clínica satisfazem os requisitos da OMS. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Óxido hidratado de alumínio; tiomersal; polisorbato 20; cloreto de sódio; fosfato disódico dihidratado; dihidrogeno fosfato de sódio; água para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades ENGERIX B não deve ser misturado com outras vacinas. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais para armazenagem A vacina deve ser armazenada a uma temperatura entre +2ºC e +8ºC. Não congelar; inutilizar a vacina caso esta tenha sido congelada. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 0,5 ml de suspensão em frasco para injectáveis (vidro tipo I) com tampa (butilo). Embalagens de 1, 10, 25, 50 e 100. Podem ser fornecidas seringas descartáveis. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Após armazenagem, o conteúdo pode apresentar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente. Após agitação a vacina fica ligeiramente opaca. A vacina deverá ser inspeccionada visualmente antes da sua administração para detectar qualquer partícula estranha e/ou coloração. Inutilizar a vacina, caso o seu conteúdo apresente outro aspecto que não o referido anteriormente. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA ENGERIX B 10 micrograma/0,5 ml Suspensão injectável em seringa pré-cheia Vacina recombinante contra a Hepatite B, adsorvida. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 dose (0,5 ml): Antigénio de superfície recombinante do vírus da hepatite B (proteína S)*, adsorvido 10 micrograma por 0.5 ml * produzido em células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) geneticamente modificadas 3. FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável em seringa pré-cheia 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas ENGERIX B está indicado na imunização activa contra a infecção causada por todos os subtipos conhecidos do vírus da hepatite B (VHB), em indivíduos não imunes de todas as idades. As categorias da população a ser imunizada são determinadas com base nas recomendações oficiais. Pode pressupor-se que ENGERIX B também induz protecção contra a hepatite D (provocada pelo agente Delta), uma vez que esta não ocorre na ausência de infecção por hepatite B. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia

Dosagem Dose de 20 μg: recomenda-se a administração da dose de 20 μg em adultos e em crianças com mais de 15 anos de idade. Dose de 10 μg: recomenda-se a administração da dose de 10 μg (em 0,5 ml de suspensão) em crianças até aos 15 anos de idade inclusivé, incluindo recém-nascidos. Em crianças de idade entre 10 e 15 anos, pode utilizar-se a dose para adultos de 20 μg caso se anticipe uma baixa adesão ao esquema de vacinação, uma vez que se obtém uma percentagem mais elevada de vacinados com níveis protectores de anticorpos (≥ 10 UI/l) após duas administrações desta dose.

Esquema de imunização primária

Para se atingir um nível óptimo de imunização é requerida uma série de três injecções intra-musculares. Podem recomendar-se dois esquemas de imunização primária: Um esquema acelerado, com imunização aos 0, 1 e 2 meses, conferirá protecção mais rapidamente e maior adesão à vacinação. Deve ser administrada uma quarta dose aos 12 meses. Em crianças, este esquema permite a administração simultânea com outras vacinas infantis. Os esquemas com intervalo de tempo maior entre a segunda e a terceira dose, tais como imunização aos 0, 1 e 6 meses, podem demorar mais tempo a conferir protecção, mas induzem níveis mais elevados de anticorpos anti-HBs. Este esquema destina-se a crianças em idade escolar até aos 15 anos inclusivé. Estes esquemas de imunização podem ser ajustados, de acordo com práticas locais de imunização, no que diz respeito a idades recomendadas para a administração de outras vacinas infantis. Nos adultos, em circunstâncias excepcionais em que seja necessária uma indução de imunização mais rápida, por exemplo, indivíduos que viajem para zonas de elevada incidência e que iniciem o esquema de vacinação contra a hepatite B um mês antes da partida, pode ser utilizado um esquema de imunização de três injecções intra-musculares aos 0, 7 e 21 dias. Quando se utiliza este esquema, recomenda-se uma quarta dose aos 12 meses após a primeira dose (ver taxas de seroconversão em 5.1 “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dose de reforço Não se estabeleceu a necessidade de uma dose de reforço em indíviduos saudáveis que receberam o esquema completo de vacinação primária; no entanto, alguns programas oficiais de vacinação incluem recomendações para a dose de reforço que devem ser respeitadas. Para alguns indivíduos ou doentes particularmente expostos ao vírus da hepatite B (por exemplo, doentes hemodializados ou imunocomprometidos) deve ser considerada uma atitude de precaução de modo a assegurar um nível protector de anticorpos > 10 UI/l.

Uso de diferentes vacinas de hepatite B Ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras. Recomendações especiais de dosagem (Ver Dosagem) - Recomendações para neonatos de mães portadoras de VHB: A imunização destas crianças com ENGERIX B (10 μg) deve começar no nascimento e podem seguir-se dois esquemas de imunização. Quer o esquema 0,1, 2 e 12 meses ou o 0, 1 e 6 meses podem ser utilizados. Contudo, o primeiro esquema fornece uma resposta imune mais rápida. Quando disponíveis, imunoglobulinas da hepatite B (IgHB) devem ser dadas simultaneamente com ENGERIX B, em locais de administração diferentes, pois podem aumentar a eficácia protectora. - Recomendações em caso de exposição conhecida ou presumida ao vírus da hepatite B: Em situações em que tenha havido exposição recente ao vírus da hepatite B (por ex.: picada com uma agulha contaminada), a primeira dose de ENGERIX B pode ser administrada em

simultâneo com a imunoglobulina específica da hepatite B (Ig HB), a qual, no entanto, deverá ser injectada em local diferente. Nestas situações deve ser recomendado o esquema acelerado de vacinação. - Recomendações para doentes em hemodiálise crónica: O esquema de vacinação primária para doentes em hemodiálise consiste na administração de quatro doses de 40 μg, a primeira na data escolhida e as restantes 1 mês, 2 meses e 6 meses após a primeira dose. O esquema de imunização deve ser adaptado de forma a assegurar que o título em anticorpos anti-HBs se mantenha acima do nível mínimo protector aceite de 10 UI/l. Modo de administração ENGERIX B deve ser administrada por via intramuscular. Em adultos e em crianças a injecção deve ser dada na região deltóide e em recém-nascidos, lactentes e crianças mais pequenas na região antero-lateral da coxa. Excepcionalmente, poder-se-á administrar a vacina por via subcutânea, em doentes com trombocitopénia ou alterações da coagulação. 4.3 Contra-indicações ENGERIX B não deve ser administrado a indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer dos componentes da vacina, ou a indivíduos que tenham tido manifestações de hipersensibilidade após administração prévia desta vacina. Tal como acontece com qualquer outra vacina, a administração de ENGERIX B deve ser protelada nos indivíduos com síndrome febril grave. No entanto, a presença de uma infecção ligeira não constitui uma contra-indicação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Em virtude do longo período de incubação de hepatite B, é possível que uma infecção não reconhecida esteja presente no momento da vacinação. Nestes casos a vacina pode não prevenir a hepatite B. A vacina não previne infecções causadas por outros agentes tais como hepatite A, hepatite C e hepatite E e outros patogénios conhecidos que possam atingir o fígado. A resposta imune induzida pela vacina contra a hepatite B está relacionada com um certo número de factores, incluindo idade mais avançada, sexo masculino, obesidade, tabagismo e via de administração. Nos indivíduos que possam ter uma resposta pior à administração da vacina contra a hepatite B (p. ex. com mais de 40 anos de idade) podem administrar-se doses adicionais de vacina. ENGERIX B não deve ser administrada na região glútea ou por via intradérmica, pois estas vias de administração podem resultar numa resposta imunológica diminuída. ENGERIX B nunca deve, em nenhuma circunstância, ser administrado por via intravenosa

Os indivíduos com doença hepática crónica ou infectados por HIV ou portadores de hepatite C não devem ser excluídos da vacinação contra a hepatite B. A vacina pode ser recomendada a estes doentes, uma vez que neles a infecção da hepatite B pode ser grave: a vacinação contra a hepatite B deve ser, assim, considerada caso a caso pelo médico. Em indivíduos infectados por HIV, bem como em doentes submetidos a hemodiálise e em indivíduos imunodeficientes, podem não se obter títulos adequados de anticorpos anti-HBs após o esquema de imunização primária. Estes doentes podem necessitar de administrações adicionais da vacina (ver dosagem recomendada em doentes em hemodiálise crónica). Tal como acontece com todas as vacinas injectáveis, deve dispôr-se de tratamento médico apropriado, para utilização imediata, caso ocorram reacções anafilácticas após a administração da vacina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras A administração concomitante de ENGERIX B e de uma dose padrão de imunoglobulina específica (Ig HB) não resulta em títulos de anticorpos anti-HBs mais baixos, desde que sejam injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser administrado concomitantemente com as vacinas contra BCG, DTP, DT e/ou polio, se se adequar convenientemente ao esquema da vacinação recomendado pela autoridade nacional. ENGERIX B pode também ser administrado juntamente com as vacinas contra o sarampo-papeira-rubéola, Haemophilus influenzae tipo b e hepatite A. Vacinas injectáveis diferentes devem ser sempre injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser utilizado para completar um esquema de imunização primária iniciado com outra vacina contra a hepatite B, derivada de plasma ou outra resultante de tecnologia de DNA recombinante, ou como reforço em indivíduos que fizeram previamente o esquema de imunização primária com vacinas derivadas do plasma ou de tecnologia de engenharia genética. 4.6 Utilização em caso de gravidez e de lactação Gravidez Não foi avaliado o efeito do AgHBs no desenvolvimento fetal. Contudo, tal como acontece com todas as vacinas virais inactivadas, os riscos para o feto são considerados mínimos. Apesar disso, ENGERIX B só deverá ser usado na gravidez quando absolutamente necessário e quando as possíveis vantagens sejam superiores aos possíveis riscos para o feto. Lactação

O efeito de ENGERIX B em lactentes, decorrente da administração da vacina a mulheres durante o período de aleitamento, não foi avaliado em ensaios clínicos, dado que não existem dados sobre excreção através do leite materno. Não foi estabelecida qualquer contra-indicação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de máquinas É pouco provável que a vacina produza efeito na capacidade de condução e de utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis ENGERIX B é geralmente bem tolerado. Têm sido referidos os seguintes efeitos indesejáveis, durante a utilização generalizada da vacina. Contudo, tal como com outras vacinas da hepatite B, não se estabeleceu em muitas situações relação de causalidade com a vacina. Efeitos comuns Local da injecção: dor transitória, eritema e induração. Efeitos raros Gerais: fadiga, febre, mal-estar, sintomas semelhantes aos da gripe. Sistema nervoso central e periférico: tonturas, cefaleias, parestesia. Aparelho gastrintestinal: náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal Sistema hepato-biliar: alteração das análises da função hepática. Sistema musculo-esquelético: artralgia, mialgia. Pele e anexos: erupção cutânea, prurido, urticária. Efeitos muito raros Gerais: anafilaxia, doença do soro. Sistema cardiovascular: síncope, hipotensão Sistema nervoso central e periférico: paralisia, neuropatia, nevrite (incluindo a síndroma de Guillain-Barré, nevrite óptica e esclerose múltipla), encefalite, encefalopatia, meningite. Sistema musculo-esquelético: artrite Sistema respiratório: sintomas semelhantes aos do broncoespasmo. Pele e anexos: angioedema, eritema multiforme Vasculares extracardíacos: vasculite Leucócitos e sistema reticulo-endotelial: linfadenopatia A dose de reforço é tão bem tolerada como a vacinação primária. Este medicamento contém tiomersal (composto organomercúrico) como conservante, e, portanto, podem ocorrer reacções de sensibilização (ver secção 4.3). 4.9 Sobredosagem Não existe informação disponível. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas ENGERIX B, vacina contra a hepatite B, é uma suspensão estéril, contendo o principal antigénio de superfície do vírus purificado, fabricado por tecnologia de DNA recombinante, adsorvido em hidróxido de alumínio. O antigénio é produzido a partir de culturas de células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) manipuladas por engenharia genética, que têm o gene que codifica o principal antigénio de superfície do vírus da hepatite B (VHB). Este antigénio de superfície (AgHBs), obtido das células de levedura, é purificado através de diferentes reacções físico-químicas. Na ausência de tratamento químico, o AgHBs agrega-se espontaneamente em pequenas partículas esféricas, com um diâmetro médio de 20 nm, contendo polipeptídeos AgHBs não glicosilados e uma matriz lipídica constituída principalmente por fosfolípidos. Testes exaustivos demonstraram que essas partículas exibem as propriedades características do AgHBs natural. A vacina é altamente purificada, e cumpre os requisitos estabelecidos pela OMS para as vacinas recombinantes contra a hepatite B. No fabrico da vacina não são utilizadas quaisquer substâncias de origem humana. ENGERIX B induz anticorpos humorais específicos contra AgHBs (anticorpos anti-HBs). Um título em anticorpos anti-HBs acima de 10 UI/l está correlacionado com proteção contra a infecção pelo HBV.

Eficácia protectora - Grupos de risco:

Em estudos de campo, demonstrou-se uma eficácia protectora compreendida entre 95% e 100% em recém-nascidos, crianças e adultos de risco. Demonstrou-se uma eficácia protectora de 95% em neonatos de mães com AgHBe positivo, imunizados de acordo com os esquemas 0, 1 e 2 ou 0, 1 e 6 sem administração concomitante de IgHB no nascimento. No entanto, a administração de IgHB e vacina no momento do nascimento aumentou a eficácia protectora para 98%.

- Indivíduos saudáveis:

Quando é seguido o esquema 0, 1 e 6 meses, sete meses após a primeira dose, um número igual ou superior a 96% dos vacinados fica com níveis seroprotectores de anticorpos. Quando é seguido o esquema primário de 0, 1 e 2 meses e dose de reforço ao mês 12, 15% e 89% dos vacinados têm níveis seroprotectores de anticorpos um mês após a primeira dose e um mês após a finalização do esquema primário respectivamente. Um mês após a dose de reforço, 95.8% dos vacinados atinge níveis seroprotectores de anticorpos. Para utilização em circunstâncias excepcionais, o esquema primário de 0, 7 e 21 dias e dose de reforço ao mês 12 resulta em 65.2% e 76% dos vacinados com níveis seroprotectores de

anticorpos em 1 e 5 semanas, respectivamente, após a finalização do esquema primário. Um mês após a dose de reforço, 98.6% atinge níveis seroprotectores de anticorpos.

Redução da incidência de carcinoma hepatocelular em crianças: Foi estabelecida uma relação evidente entre a infecção por vírus da hepatite B e a ocorrência de carcinoma hepatocelular (CHC). A prevenção da hepatite B por vacinação traduz-se numa redução da incidência de CHC, como foi observado em crianças dos 6 aos 14 anos em Taiwan. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Não aplicável 5.3 Informação da segurança pré-clínica Os dados de segurança pré-clínica satisfazem os requisitos da OMS. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Óxido hidratado de alumínio; tiomersal; polisorbato 20; cloreto de sódio; fosfato disódico dihidratado; dihidrogeno fosfato de sódio; água para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades ENGERIX B não deve ser misturado com outras vacinas. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais para armazenagem A vacina deve ser armazenada a uma temperatura entre +2ºC e +8ºC. Não congelar; inutilizar a vacina caso esta tenha sido congelada. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 0,5 ml de suspensão em seringa pré-cheia (vidro tipo I). Embalagens de 1, 10, 25 e 50. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Após armazenagem, o conteúdo pode apresentar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente. Após agitação a vacina fica ligeiramente opaca. A vacina deverá ser inspeccionada visualmente antes da sua administração para detectar qualquer partícula estranha e/ou coloração.. Inutilizar a vacina, caso o seu conteúdo apresente outro aspecto que não o referido anteriormente.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA ENGERIX B 20 micrograma/1 ml Suspensão injectável em seringa pré-cheia Vacina recombinante contra a Hepatite B, adsorvida. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 dose (1 ml): Antigénio de superfície recombinante do vírus da hepatite B (proteína S)*, adsorvido 20 micrograma por 1 ml * produzido em células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) geneticamente modificadas 3. FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas ENGERIX B está indicado na imunização activa contra a infecção causada por todos os subtipos conhecidos do vírus da hepatite B (VHB), em indivíduos não imunes de todas as idades. As categorias da população a ser imunizada são determinadas com base nas recomendações oficiais. Pode pressupor-se que ENGERIX B também induz protecção contra a hepatite D (provocada pelo agente Delta), uma vez que esta não ocorre na ausência de infecção por hepatite B. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia

Dosagem Dose de 20 μg: recomenda-se a administração da dose de 20 μg em adultos e em crianças com mais de 15 anos de idade. Dose de 10 μg: recomenda-se a administração da dose de 10 μg (em 0,5 ml de suspensão) em crianças até aos 15 anos de idade inclusivé, incluindo recém-nascidos. Em crianças de idade entre 10 e 15 anos, pode utilizar-se a dose para adultos de 20 μg caso se anticipe uma baixa adesão ao esquema de vacinação, uma vez que se obtém uma percentagem mais elevada de

vacinados com níveis protectores de anticorpos (≥ 10 UI/l) após duas administrações desta dose.

Esquema de imunização primária Para se atingir um nível óptimo de imunização é requerida uma série de três injecções intra-musculares. Podem recomendar-se dois esquemas de imunização primária: Um esquema acelerado, com imunização aos 0, 1 e 2 meses, conferirá protecção mais rapidamente e maior adesão à vacinação. Deve ser administrada uma quarta dose aos 12 meses. Em crianças, este esquema permite a administração simultânea com outras vacinas infantis. Os esquemas com intervalo de tempo maior entre a segunda e a terceira dose, tais como imunização aos 0, 1 e 6 meses, podem demorar mais tempo a conferir protecção, mas induzem níveis mais elevados de anticorpos anti-HBs. Este esquema destina-se a crianças em idade escolar até aos 15 anos inclusivé. Estes esquemas de imunização podem ser ajustados, de acordo com práticas locais de imunização, no que diz respeito a idades recomendadas para a administração de outras vacinas infantis. Nos adultos, em circunstâncias excepcionais em que seja necessária uma indução de imunização mais rápida, por exemplo, indivíduos que viajem para zonas de elevada incidência e que iniciem o esquema de vacinação contra a hepatite B um mês antes da partida, pode ser utilizado um esquema de imunização de três injecções intra-musculares aos 0, 7 e 21 dias. Quando se utiliza este esquema, recomenda-se uma quarta dose aos 12 meses após a primeira dose (ver taxas de seroconversão em 5.1 “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dose de reforço Não se estabeleceu a necessidade de uma dose de reforço em indíviduos saudáveis que receberam o esquema completo de vacinação primária; no entanto alguns programas oficiais de vacinação incluem recomendações para a dose de reforço que devem ser respeitadas. Para alguns indivíduos ou doentes particularmente expostos ao vírus da hepatite B (por exemplo, doentes hemodializados ou imunocomprometidos) deve ser considerada uma atitude de precaução de modo a assegurar um nível protector de anticorpos > 10 UI/l.

Uso de diferentes vacinas de hepatite B Ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras. Recomendações especiais de dosagem (Ver Dosagem) - Recomendações para neonatos de mães portadoras de VHB: A imunização destas crianças com Engerix B (10 μg) deve começar no nascimento e podem seguir-se dois esquemas de imunização. Quer o esquema 0,1, 2 e 12 meses ou o 0, 1 e 6 meses podem ser utilizados. Contudo, o primeiro esquema fornece uma resposta imune mais rápida. Quando disponíveis, imunoglobulinas da hepatite B (IgHB) devem ser dadas simultaneamente com ENGERIX B, em locais de administração diferentes, pois podem aumentar a eficácia protectora.

- Recomendações em caso de exposição conhecida ou presumida ao vírus da hepatite B: Em situações em que tenha havido exposição recente ao vírus da hepatite B (por ex.: picada com uma agulha contaminada), a primeira dose de ENGERIX B pode ser administrada em simultâneo com a imunoglobulina específica da hepatite B (Ig HB), a qual, no entanto, deverá ser injectada em local diferente. Nestas situações deve ser recomendado o esquema acelerado de vacinação. - Recomendações para doentes em hemodiálise crónica: O esquema de vacinação primária para doentes em hemodiálise consiste na administração de quatro doses de 40 μg, a primeira na data escolhida e as restantes 1 mês, 2 meses e 6 meses após a primeira dose. O esquema de imunização deve ser adaptado de forma a assegurar que o título em anticorpos anti-HBs se mantenha acima do nível mínimo protector aceite de 10 UI/l. Modo de administração ENGERIX B deve ser administrada por via intramuscular. Em adultos e em crianças a injecção deve ser dada na região deltóide e em recém-nascidos, lactentes e crianças mais pequenas na região antero-lateral da coxa. Excepcionalmente, poder-se-á administrar a vacina por via subcutânea, em doentes com trombocitopénia ou alterações da coagulação. 4.3 Contra-indicações ENGERIX B não deve ser administrado a indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer dos componentes da vacina, ou a indivíduos que tenham tido manifestações de hipersensibilidade após administração prévia desta vacina. Tal como acontece com qualquer outra vacina, a administração de ENGERIX B deve ser protelada nos indivíduos com síndrome febril grave. No entanto, a presença de uma infecção ligeira não constitui uma contra-indicação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Em virtude do longo período de incubação de hepatite B, é possível que uma infecção não reconhecida esteja presente no momento da vacinação. Nestes casos a vacina pode não prevenir a hepatite B. A vacina não previne infecções causadas por outros agentes tais como hepatite A, hepatite C e hepatite E e outros patogénios conhecidos que possam atingir o fígado. A resposta imune induzida pela vacina contra a hepatite B está relacionada com um certo número de factores, incluindo idade mais avançada, sexo masculino, obesidade, tabagismo e via de administração. Nos indivíduos que possam ter uma resposta pior à administração da vacina contra a hepatite B (p. ex. com mais de 40 anos de idade) podem administrar-se doses adicionais de vacina. ENGERIX B não deve ser administrada na região glútea ou por via intradérmica, pois estas vias de administração podem resultar numa resposta imunológica diminuída.

ENGERIX B nunca deve, em nenhuma circunstância, ser administrado por via intravenosa. Os indivíduos com doença hepática crónica ou infectados por HIV ou portadores de hepatite C não devem ser excluídos da vacinação contra a hepatite B. A vacina pode ser recomendada a estes doentes, uma vez que neles a infecção da hepatite B pode ser grave: a vacinação contra a hepatite B deve ser, assim, considerada caso a caso pelo médico. Em indivíduos infectados por HIV, bem como em doentes submetidos a hemodiálise e em indivíduos imunodeficientes, podem não se obter títulos adequados de anticorpos anti-HBs após o esquema de imunização primária. Estes doentes podem necessitar de administrações adicionais da vacina (ver dosagem recomendada em doentes em hemodiálise crónica). Tal como acontece com todas as vacinas injectáveis, deve dispôr-se de tratamento médico apropriado, para utilização imediata, caso ocorram reacções anafilácticas após a administração da vacina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras A administração concomitante de ENGERIX B e de uma dose padrão de imunoglobulina específica (Ig HB) não resulta em títulos de anticorpos anti-HBs mais baixos, desde que sejam injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser administrado concomitantemente com as vacinas contra BCG, DTP, DT e/ou polio se se adequar convenientemente ao esquema da vacinação recomendado pela autoridade nacional. ENGERIX B pode também ser administrado juntamente com as vacinas contra o sarampo-papeira-rubéola, Haemophilus influenzae tipo b e hepatite A. Vacinas injectáveis diferentes devem ser sempre injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser utilizado para completar um esquema de imunização primária iniciado com outra vacina contra a hepatite B, derivada de plasma ou outra resultante de tecnologia de DNA recombinante, ou como reforço em indivíduos que fizeram previamente o esquema de imunização primária com vacinas derivadas do plasma ou de tecnologia de engenharia genética. 4.6 Utilização em caso de gravidez e de lactação Gravidez Não foi avaliado o efeito do AgHBs no desenvolvimento fetal. Contudo, tal como acontece com todas as vacinas virais inactivadas, os riscos para o feto são considerados mínimos. Apesar disso, ENGERIX B só deverá ser usado na gravidez quando absolutamente necessário e quando as possíveis vantagens sejam superiores aos possíveis riscos para o feto. Lactação O efeito de ENGERIX B em lactentes, decorrente da administração da vacina a mulheres durante o período de aleitamento, não foi avaliado em ensaios clínicos, dado que não existem dados sobre excreção através do leite materno. Não foi estabelecida qualquer contra-indicação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de máquinas É pouco provável que a vacina produza efeito na capacidade de condução e de utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis ENGERIX B é geralmente bem tolerado. Têm sido referidos os seguintes efeitos indesejáveis, durante a utilização generalizada da vacina. Contudo, tal como com outras vacinas da hepatite B, não se estabeleceu em muitas situações relação de causalidade com a vacina. Efeitos comuns Local da injecção: dor transitória, eritema e induração. Efeitos raros Gerais: fadiga, febre, mal-estar, sintomas semelhantes aos da gripe. Sistema nervoso central e periférico: tonturas, cefaleias, parestesia. Aparelho gastrintestinal: náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal Sistema hepato-biliar: alteração das análises da função hepática. Sistema musculo-esquelético: artralgia, mialgia. Pele e anexos: erupção cutânea, prurido, urticária. Efeitos muito raros Gerais: anafilaxia, doença do soro. Sistema cardiovascular: síncope, hipotensão Sistema nervoso central e periférico: paralisia, neuropatia, nevrite (incluindo a síndroma de Guillain-Barré, nevrite óptica e esclerose múltipla), encefalite, encefalopatia, meningite. Sistema musculo-esquelético: artrite Sistema respiratório: sintomas semelhantes aos do broncoespasmo. Pele e anexos: angioedema, eritema multiforme Vasculares extracardíacos: vasculite Leucócitos e sistema reticulo-endotelial: linfadenopatia A dose de reforço é tão bem tolerada como a vacinação primária. Este medicamento contém tiomersal (composto organomercúrico) como conservante e, portanto, podem ocorrer reacções de sensibilização (ver secção 4.3). 4.9 Sobredosagem Não existe informação disponível. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas

ENGERIX B, vacina contra a hepatite B, é uma suspensão estéril, contendo o principal antigénio de superfície do vírus purificado, fabricado por tecnologia de DNA recombinante, adsorvido em hidróxido de alumínio. O antigénio é produzido a partir de culturas de células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) manipuladas por engenharia genética, que têm o gene que codifica o principal antigénio de superfície do vírus da hepatite B (VHB). Este antigénio de superfície (AgHBs), obtido das células de levedura, é purificado através de diferentes reacções físico-químicas. Na ausência de tratamento químico, o AgHBs agrega-se espontaneamente em pequenas partículas esféricas, com um diâmetro médio de 20 nm, contendo polipeptídeos AgHBs não glicosilados e uma matriz lipídica constituída principalmente por fosfolípidos. Testes exaustivos demonstraram que essas partículas exibem as propriedades características do AgHBs natural. A vacina é altamente purificada, e cumpre os requisitos estabelecidos pela OMS para as vacinas recombinantes contra a hepatite B. No fabrico da vacina não são utilizadas quaisquer substâncias de origem humana. ENGERIX B induz anticorpos humorais específicos contra AgHBs (anticorpos anti-HBs). Um título em anticorpos anti-HBs acima de 10 UI/l está correlacionado com proteção contra a infecção pelo HBV.

Eficácia protectora - Grupos de risco:

Em estudos de campo, demonstrou-se uma eficácia protectora compreendida entre 95% e 100% em recém-nascidos, crianças e adultos de risco. Demonstrou-se uma eficácia protectora de 95% em neonatos de mães com AgHBe positivo, imunizados de acordo com os esquemas 0, 1 e 2 ou 0, 1 e 6 sem administração concomitante de IgHB no nascimento. No entanto, a administração de IgHB e vacina no momento do nascimento aumentou a eficácia protectora para 98%.

- Indivíduos saudáveis:

Quando é seguido o esquema 0, 1 e 6 meses, sete meses após a primeira dose, um número igual ou superior a 96% dos vacinados fica com níveis seroprotectores de anticorpos. Quando é seguido o esquema primário de 0, 1 e 2 meses e dose de reforço ao mês 12, 15% e 89% dos vacinados têm níveis seroprotectores de anticorpos um mês após a primeira dose e um mês após a finalização do esquema primário respectivamente. Um mês após a dose de reforço, 95.8% dos vacinados atinge níveis seroprotectores de anticorpos. Para utilização em circunstâncias excepcionais, o esquema primário de 0, 7 e 21 dias e dose de reforço ao mês 12 resulta em 65.2% e 76% dos vacinados com níveis seroprotectores de anticorpos em 1 e 5 semanas, respectivamente, após a finalização do esquema primário. Um mês após a dose de reforço, 98.6% atinge níveis seroprotectores de anticorpos.

Redução da incidência de carcinoma hepatocelular em crianças: Foi estabelecida uma relação evidente entre a infecção por vírus da hepatite B e a ocorrência de carcinoma hepatocelular (CHC). A prevenção da hepatite B por vacinação traduz-se numa redução da incidência de CHC, como foi observado em crianças dos 6 aos 14 anos em Taiwan.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Não aplicável 5.3 Informação da segurança pré-clínica Os dados de segurança pré-clínica satisfazem os requisitos da OMS. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Óxido hidratado de alumínio; tiomersal; polisorbato 20; cloreto de sódio; fosfato disódico dihidratado; dihidrogeno fosfato de sódio; água para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades ENGERIX B não deve ser misturado com outras vacinas. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais para armazenagem A vacina deve ser armazenada a uma temperatura entre +2ºC e +8ºC. Não congelar; inutilizar a vacina caso esta tenha sido congelada. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 1 ml de suspensão em seringa pré-cheia (vidro tipo I). Embalagens de 1, 10 e 25. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Após armazenagem, o conteúdo pode apresentar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente. Após agitação a vacina fica ligeiramente opaca. A vacina deverá ser inspeccionada visualmente antes da sua administração para detectar qualquer partícula estranha e/ou coloração. Inutilizar a vacina, caso o seu conteúdo apresente outro aspecto que não o referido anteriormente. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA ENGERIX B 20 micrograma/1 ml Suspensão injectável Vacina recombinante contra a Hepatite B, adsorvida. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 dose (1 ml): Antigénio de superfície recombinante do vírus da hepatite B (proteína S)*, adsorvido 20 micrograma por 1 ml * produzido em células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) geneticamente modificadas 3. FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas ENGERIX B está indicado na imunização activa contra a infecção causada por todos os subtipos conhecidos do vírus da hepatite B (VHB), em indivíduos não imunes de todas as idades. As categorias da população a ser imunizada são determinadas com base nas recomendações oficiais. Pode pressupor-se que ENGERIX B também induz protecção contra a hepatite D (provocada pelo agente Delta), uma vez que esta não ocorre na ausência de infecção por hepatite B. 4.2 Posologia e modo de administração

Posologia Dosagem Dose de 20 μg: recomenda-se a administração da dose de 20 μg em adultos e em crianças com mais de 15 anos de idade. Dose de 10 μg: recomenda-se a administração da dose de 10 μg (em 0,5 ml de suspensão) em crianças até aos 15 anos de idade inclusivé, incluindo recém-nascidos. Em crianças de idade entre 10 e 15 anos, pode utilizar-se a dose para adultos de 20 μg caso se anticipe uma baixa adesão ao esquema de vacinação, uma vez que se obtém uma percentagem mais elevada de vacinados com níveis protectores de anticorpos (≥ 10 UI/l) após duas administrações desta dose.

Esquema de imunização primária

Para se atingir um nível óptimo de imunização é requerida uma série de três injecções intra-musculares. Podem recomendar-se dois esquemas de imunização primária: Um esquema acelerado, com imunização aos 0, 1 e 2 meses, conferirá protecção mais rapidamente e maior adesão à vacinação. Deve ser administrada uma quarta dose aos 12 meses. Em crianças, este esquema permite a administração simultânea com outras vacinas infantis. Os esquemas com intervalo de tempo maior entre a segunda e a terceira dose, tais como imunização aos 0, 1 e 6 meses, podem demorar mais tempo a conferir protecção, mas induzem níveis mais elevados de anticorpos anti-HBs. Este esquema destina-se a crianças em idade escolar até aos 15 anos inclusivé. Estes esquemas de imunização podem ser ajustados, de acordo com práticas locais de imunização, no que diz respeito a idades recomendadas para a administração de outras vacinas infantis. Nos adultos, em circunstâncias excepcionais em que seja necessária uma indução de imunização mais rápida, por exemplo, indivíduos que viajem para zonas de elevada incidência e que iniciem o esquema de vacinação contra a hepatite B um mês antes da partida, pode ser utilizado um esquema de imunização de três injecções intra-musculares aos 0, 7 e 21 dias. Quando se utiliza este esquema, recomenda-se uma quarta dose aos 12 meses após a primeira dose (ver taxas de seroconversão em 5.1 “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dose de reforço Não se estabeleceu a necessidade de uma dose de reforço em indíviduos saudáveis que receberam o esquema completo de vacinação primária; no entanto alguns programas oficiais de vacinação incluem recomendações para a dose de reforço que devem ser respeitadas. Para alguns indivíduos ou doentes particularmente expostos ao vírus da hepatite B (por exemplo, doentes hemodializados ou imunocomprometidos) deve ser considerada uma atitude de precaução de modo a assegurar um nível protector de anticorpos > 10 UI/l.

Uso de diferentes vacinas de hepatite B Ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras. Recomendações especiais de dosagem (Ver Dosagem) - Recomendações para neonatos de mães portadoras de VHB: A imunização destas crianças com Engerix B (10 μg) deve começar no nascimento e podem seguir-se dois esquemas de imunização. Quer o esquema 0, 1, 2 e 12 meses ou o 0, 1 e 6 meses podem ser utilizados. Contudo, o primeiro esquema fornece uma resposta imune mais rápida. Quando disponíveis, imunoglobulinas da hepatite B (IgHB) devem ser dadas simultaneamente com ENGERIX B, em locais de administração diferentes, pois podem aumentar a eficácia protectora. - Recomendações em caso de exposição conhecida ou presumida ao vírus da hepatite B: Em situações em que tenha havido exposição recente ao vírus da hepatite B (por ex.: picada com uma agulha contaminada), a primeira dose de ENGERIX B pode ser administrada em simultâneo com a imunoglobulina específica da hepatite B (Ig HB), a qual, no entanto, deverá

ser injectada em local diferente. Nestas situações deve ser recomendado o esquema acelerado de vacinação. - Recomendações para doentes em hemodiálise crónica: O esquema de vacinação primária para doentes em hemodiálise consiste na administração de quatro doses de 40 μg, a primeira na data escolhida e as restantes 1 mês, 2 meses e 6 meses após a primeira dose. O esquema de imunização deve ser adaptado de forma a assegurar que o título em anticorpos anti-HBs se mantenha acima do nível mínimo protector aceite de 10 UI/l. Modo de administração ENGERIX B deve ser administrada por via intramuscular. Em adultos e em crianças a injecção deve ser dada na região deltóide e em recém-nascidos, lactentes e crianças mais pequenas na região antero-lateral da coxa. Excepcionalmente, poder-se-á administrar a vacina por via subcutânea, em doentes com trombocitopénia ou alterações da coagulação. 4.3 Contra-indicações ENGERIX B não deve ser administrado a indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer dos componentes da vacina, ou a indivíduos que tenham tido manifestações de hipersensibilidade após administração prévia desta vacina. Tal como acontece com qualquer outra vacina, a administração de ENGERIX B deve ser protelada nos indivíduos com síndrome febril grave. No entanto, a presença de uma infecção ligeira não constitui uma contra-indicação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Em virtude do longo período de incubação de hepatite B, é possível que uma infecção não reconhecida esteja presente no momento da vacinação. Nestes casos a vacina pode não prevenir a hepatite B. A vacina não previne infecções causadas por outros agentes tais como hepatite A, hepatite C e hepatite E e outros patogénios conhecidos que possam atingir o fígado. A resposta imune induzida pela vacina contra a hepatite B está relacionada com um certo número de factores, incluindo idade mais avançada, sexo masculino, obesidade, tabagismo e via de administração. Nos indivíduos que possam ter uma resposta pior à administração da vacina contra a hepatite B (p. ex. com mais de 40 anos de idade) podem administrar-se doses adicionais de vacina. ENGERIX B não deve ser administrada na região glútea ou por via intradérmica, pois estas vias de administração podem resultar numa resposta imunológica diminuída. ENGERIX B nunca deve, em nenhuma circunstância, ser administrado por via intravenosa. Os indivíduos com doença hepática crónica ou infectados por HIV ou portadores de hepatite C não devem ser excluídos da vacinação contra a hepatite B. A vacina pode ser recomendada a estes doentes, uma vez que neles a infecção da hepatite B pode ser grave: a vacinação contra a hepatite B deve ser,

assim, considerada caso a caso pelo médico. Em indivíduos infectados por HIV, bem como em doentes submetidos a hemodiálise e em indivíduos imunodeficientes, podem não se obter títulos adequados de anticorpos anti-HBs após o esquema de imunização primária. Estes doentes podem necessitar de administrações adicionais da vacina (ver dosagem recomendada em doentes em hemodiálise crónica). Tal como acontece com todas as vacinas injectáveis, deve dispôr-se de tratamento médico apropriado, para utilização imediata, caso ocorram reacções anafilácticas após a administração da vacina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras A administração concomitante de ENGERIX B e de uma dose padrão de imunoglobulina específica (Ig HB) não resulta em títulos de anticorpos anti-HBs mais baixos, desde que sejam injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser administrado concomitantemente com as vacinas contra BCG, DTP, DT e/ou polio, se se adequar convenientemente ao esquema da vacinação recomendado pela autoridade nacional. ENGERIX B pode também ser administrado juntamente com as vacinas contra o sarampo-papeira-rubéola, Haemophilus influenzae tipo b e hepatite A. Vacinas injectáveis diferentes devem ser sempre injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser utilizado para completar um esquema de imunização primária iniciado com outra vacina contra a hepatite B, derivada de plasma ou outra resultante de tecnologia de DNA recombinante, ou como reforço em indivíduos que fizeram previamente o esquema de imunização primária com vacinas derivadas do plasma ou de tecnologia de engenharia genética. 4.6 Utilização em caso de gravidez e de lactação Gravidez Não foi avaliado o efeito do AgHBs no desenvolvimento fetal. Contudo, tal como acontece com todas as vacinas virais inactivadas, os riscos para o feto são considerados mínimos. Apesar disso, ENGERIX B só deverá ser usado na gravidez quando absolutamente necessário e quando as possíveis vantagens sejam superiores aos possíveis riscos para o feto. Lactação O efeito de ENGERIX B em lactentes, decorrente da administração da vacina a mulheres durante o período de aleitamento, não foi avaliado em ensaios clínicos, dado que não existem dados sobre excreção através do leite materno. Não foi estabelecida qualquer contra-indicação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de máquinas É pouco provável que a vacina produza efeito na capacidade de condução e de utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis ENGERIX B é geralmente bem tolerado. Têm sido referidos os seguintes efeitos indesejáveis, durante a utilização generalizada da vacina. Contudo, tal como com outras vacinas da hepatite B, não se estabeleceu em muitas situações relação de causalidade com a vacina. Efeitos comuns Local da injecção: dor transitória, eritema e induração. Efeitos raros Gerais: fadiga, febre, mal-estar, sintomas semelhantes aos da gripe. Sistema nervoso central e periférico: tonturas, cefaleias, parestesia. Aparelho gastrintestinal: náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal Sistema hepato-biliar: alteração das análises da função hepática. Sistema musculo-esquelético: artralgia, mialgia. Pele e anexos: erupção cutânea, prurido, urticária. Efeitos muito raros Gerais: anafilaxia, doença do soro. Sistema cardiovascular: síncope, hipotensão Sistema nervoso central e periférico: paralisia, neuropatia, nevrite (incluindo a síndroma de Guillain-Barré, nevrite óptica e esclerose múltipla), encefalite, encefalopatia, meningite. Sistema musculo-esquelético: artrite Sistema respiratório: sintomas semelhantes aos do broncoespasmo. Pele e anexos: angioedema, eritema multiforme Vasculares extracardíacos: vasculite Leucócitos e sistema reticulo-endotelial: linfadenopatia A dose de reforço é tão bem tolerada como a vacinação primária. Este medicamento contém tiomersal (composto organomercúrico) como conservante e, portanto, podem ocorrer reacções de sensibilização (ver secção 4.3). 4.9 Sobredosagem Não existe informação disponível. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas ENGERIX B, vacina contra a hepatite B, é uma suspensão estéril, contendo o principal antigénio de superfície do vírus purificado, fabricado por tecnologia de DNA recombinante, adsorvido em hidróxido de alumínio. O antigénio é produzido a partir de culturas de células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) manipuladas por engenharia genética, que têm o gene que codifica o principal

antigénio de superfície do vírus da hepatite B (VHB). Este antigénio de superfície (AgHBs), obtido das células de levedura, é purificado através de diferentes reacções físico-químicas. Na ausência de tratamento químico, o AgHBs agrega-se espontaneamente em pequenas partículas esféricas, com um diâmetro médio de 20 nm, contendo polipeptídeos AgHBs não glicosilados e uma matriz lipídica constituída principalmente por fosfolípidos. Testes exaustivos demonstraram que essas partículas exibem as propriedades características do AgHBs natural. A vacina é altamente purificada, e cumpre os requisitos estabelecidos pela OMS para as vacinas recombinantes contra a hepatite B. No fabrico da vacina não são utilizadas quaisquer substâncias de origem humana. ENGERIX B induz anticorpos humorais específicos contra AgHBs (anticorpos anti-HBs). Um título em anticorpos anti-HBs acima de 10 UI/l está correlacionado com proteção contra a infecção pelo HBV.

Eficácia protectora - Grupos de risco:

Em estudos de campo, demonstrou-se uma eficácia protectora compreendida entre 95% e 100% em recém-nascidos, crianças e adultos de risco. Demonstrou-se uma eficácia protectora de 95% em neonatos de mães com AgHBe positivo, imunizados de acordo com os esquemas 0, 1 e 2 ou 0, 1 e 6 sem administração concomitante de IgHB no nascimento. No entanto, a administração de IgHB e vacina no momento do nascimento aumentou a eficácia protectora para 98%.

- Indivíduos saudáveis:

Quando é seguido o esquema 0, 1 e 6 meses, sete meses após a primeira dose, um número igual ou superior a 96% dos vacinados fica com níveis seroprotectores de anticorpos. Quando é seguido o esquema primário de 0, 1 e 2 meses e dose de reforço ao mês 12, 15% e 89% dos vacinados têm níveis seroprotectores de anticorpos um mês após a primeira dose e um mês após a finalização do esquema primário respectivamente. Um mês após a dose de reforço, 95.8% dos vacinados atinge níveis seroprotectores de anticorpos. Para utilização em circunstâncias excepcionais, o esquema primário de 0, 7 e 21 dias e dose de reforço ao mês 12 resulta em 65.2% e 76% dos vacinados com níveis seroprotectores de anticorpos em 1 e 5 semanas, respectivamente, após a finalização do esquema primário. Um mês após a dose de reforço, 98.6% atinge níveis seroprotectores de anticorpos.

Redução da incidência de carcinoma hepatocelular em crianças: Foi estabelecida uma relação evidente entre a infecção por vírus da hepatite B e a ocorrência de carcinoma hepatocelular (CHC). A prevenção da hepatite B por vacinação traduz-se numa redução da incidência de CHC, como foi observado em crianças dos 6 aos 14 anos em Taiwan. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Não aplicável 5.3 Informação da segurança pré-clínica

Os dados de segurança pré-clínica satisfazem os requisitos da OMS. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Óxido hidratado de alumínio; tiomersal; polisorbato 20; cloreto de sódio; fosfato disódico dihidratado; dihidrogeno fosfato de sódio; água para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades ENGERIX B não deve ser misturado com outras vacinas. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais para armazenagem A vacina deve ser armazenada a uma temperatura entre +2ºC e +8ºC. Não congelar; inutilizar a vacina caso esta tenha sido congelada. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 1 ml de suspensão em frasco para injectáveis (vidro tipo I) com tampa (butilo). Embalagens de 1, 3, 10, 25 e 100. Podem ser fornecidas seringas descartáveis. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Após armazenagem, o conteúdo pode apresentar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente. Após agitação a vacina fica ligeiramente opaca. A vacina deverá ser inspeccionada visualmente antes da sua administração para detectar qualquer partícula estranha e/ou coloração. Inutilizar a vacina, caso o seu conteúdo apresente outro aspecto que não o referido anteriormente. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA ENGERIX B 20 micrograma/1 ml Suspensão injectável, multidose Vacina recombinante contra a Hepatite B, adsorvida. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 10 doses ( 10 x 1 ml): Antigénio de superfície recombinante do vírus da hepatite B (proteína S)*, adsorvido 20 micrograma por 1 ml * produzido em células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) geneticamente modificadas 3. FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas ENGERIX B está indicado na imunização activa contra a infecção causada por todos os subtipos conhecidos do vírus da hepatite B (VHB), em indivíduos não imunes de todas as idades. As categorias da população a ser imunizada são determinadas com base nas recomendações oficiais. Pode pressupor-se que ENGERIX B também induz protecção contra a hepatite D (provocada pelo agente Delta), uma vez que esta não ocorre na ausência de infecção por hepatite B. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia

Dosagem Dose de 20 μg: recomenda-se a administração da dose de 20 μg em adultos e em crianças com mais de 15 anos de idade. Dose de 10 μg: recomenda-se a administração da dose de 10 μg (em 0,5 ml de suspensão) em crianças até aos 15 anos de idade inclusivé, incluindo recém-nascidos. Em crianças de idade entre 10 e 15 anos, pode utilizar-se a dose para adultos de 20 μg caso se anticipe uma baixa adesão ao esquema de vacinação, uma vez que se obtém uma percentagem mais elevada de vacinados com níveis protectores de anticorpos (≥ 10 UI/l) após duas administrações desta dose.

Esquema de imunização primária

Para se atingir um nível óptimo de imunização é requerida uma série de três injecções intra-musculares. Podem recomendar-se dois esquemas de imunização primária: Um esquema acelerado, com imunização aos 0, 1 e 2 meses, conferirá protecção mais rapidamente e maior adesão à vacinação. Deve ser administrada uma quarta dose aos 12 meses. Em crianças, este esquema permite a administração simultânea com outras vacinas infantis. Os esquemas com intervalo de tempo maior entre a segunda e a terceira dose, tais como imunização aos 0, 1 e 6 meses, podem demorar mais tempo a conferir protecção, mas induzem níveis mais elevados de anticorpos anti-HBs. Este esquema destina-se a crianças em idade escolar até aos 15 anos inclusivé. Estes esquemas de imunização podem ser ajustados, de acordo com práticas locais de imunização, no que diz respeito a idades recomendadas para a administração de outras vacinas infantis. Nos adultos, em circunstâncias excepcionais em que seja necessária uma indução de imunização mais rápida, por exemplo, indivíduos que viajem para zonas de elevada incidência e que iniciem o esquema de vacinação contra a hepatite B um mês antes da partida, pode ser utilizado um esquema de imunização de três injecções intra-musculares aos 0, 7 e 21 dias. Quando se utiliza este esquema, recomenda-se uma quarta dose aos 12 meses após a primeira dose (ver taxas de seroconversão em 5.1 “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dose de reforço Não se estabeleceu a necessidade de uma dose de reforço em indíviduos saudáveis que receberam o esquema completo de vacinação primária; no entanto alguns programas oficiais de vacinação incluem recomendações para a dose de reforço que devem ser respeitadas. Para alguns indivíduos ou doentes particularmente expostos ao vírus da hepatite B (por exemplo, doentes hemodializados ou imunocomprometidos) deve ser considerada uma atitude de precaução de modo a assegurar um nível protector de anticorpos > 10 UI/l.

Uso de diferentes vacinas de hepatite B Ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras. Recomendações especiais de dosagem (Ver Dosagem) - Recomendações para neonatos de mães portadoras de VHB: A imunização destas crianças com Engerix B (10 μg) deve começar no nascimento e podem seguir-se dois esquemas de imunização. Quer o esquema 0, 1, 2 e 12 meses ou o 0, 1 e 6 meses podem ser utilizados. Contudo, o primeiro esquema fornece uma resposta imune mais rápida. Quando disponíveis, imunoglobulinas da hepatite B (IgHB) devem ser dadas simultaneamente com ENGERIX B, em locais de administração diferentes, pois podem aumentar a eficácia protectora. - Recomendações em caso de exposição conhecida ou presumida ao vírus da hepatite B:

Em situações em que tenha havido exposição recente ao vírus da hepatite B (por ex.: picada com uma agulha contaminada), a primeira dose de ENGERIX B pode ser administrada em simultâneo com a imunoglobulina específica da hepatite B (Ig HB), a qual, no entanto, deverá ser injectada em local diferente. Nestas situações deve ser recomendado o esquema acelerado de vacinação. - Recomendações para doentes em hemodiálise crónica: O esquema de vacinação primária para doentes em hemodiálise consiste na administração de quatro doses de 40 μg, a primeira na data escolhida e as restantes 1 mês, 2 meses e 6 meses após a primeira dose. O esquema de imunização deve ser adaptado de forma a assegurar que o título em anticorpos anti-HBs se mantenha acima do nível mínimo protector aceite de 10 UI/l. Modo de administração ENGERIX B deve ser administrada por via intramuscular. Em adultos e em crianças a injecção deve ser dada na região deltóide e em recém-nascidos, lactentes e crianças mais pequenas na região antero-lateral da coxa. Excepcionalmente, poder-se-á administrar a vacina por via subcutânea, em doentes com trombocitopénia ou alterações da coagulação. 4.3 Contra-indicações ENGERIX B não deve ser administrado a indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer dos componentes da vacina, ou a indivíduos que tenham tido manifestações de hipersensibilidade após administração prévia desta vacina. Tal como acontece com qualquer outra vacina, a administração de ENGERIX B deve ser protelada nos indivíduos com síndrome febril grave. No entanto, a presença de uma infecção ligeira não constitui uma contra-indicação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Em virtude do longo período de incubação de hepatite B, é possível que uma infecção não reconhecida esteja presente no momento da vacinação. Nestes casos a vacina pode não prevenir a hepatite B. A vacina não previne infecções causadas por outros agentes tais como hepatite A, hepatite C e hepatite E e outros patogénios conhecidos que possam atingir o fígado. A resposta imune induzida pela vacina contra a hepatite B está relacionada com um certo número de factores, incluindo idade mais avançada, sexo masculino, obesidade, tabagismo e via de administração. Nos indivíduos que possam ter uma resposta pior à administração da vacina contra a hepatite B (p. ex. com mais de 40 anos de idade) podem administrar-se doses adicionais de vacina. ENGERIX B não deve ser administrada na região glútea ou por via intradérmica, pois estas vias de administração podem resultar numa resposta imunológica diminuída. ENGERIX B nunca deve, em nenhuma circunstância, ser administrado por via intravenosa.

Os indivíduos com doença hepática crónica ou infectados por HIV ou portadores de hepatite C não devem ser excluídos da vacinação contra a hepatite B. A vacina pode ser recomendada a estes doentes, uma vez que neles a infecção da hepatite B pode ser grave: a vacinação contra a hepatite B deve ser, assim, considerada caso a caso pelo médico. Em indivíduos infectados por HIV, bem como em doentes submetidos a hemodiálise e em indivíduos imunodeficientes, podem não se obter títulos adequados de anticorpos anti-HBs após o esquema de imunização primária. Estes doentes podem necessitar de administrações adicionais da vacina (ver dosagem recomendada em doentes em hemodiálise crónica). Tal como acontece com todas as vacinas injectáveis, deve dispôr-se de tratamento médico apropriado, para utilização imediata, caso ocorram reacções anafilácticas após a administração da vacina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras A administração concomitante de ENGERIX B e de uma dose padrão de imunoglobulina específica (Ig HB) não resulta em títulos de anticorpos anti-HBs mais baixos, desde que sejam injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser administrado concomitantemente com as vacinas contra BCG, DTP, DT e/ou polio, se se adequar convenientemente ao esquema da vacinação recomendado pela autoridade nacional. Engerix B pode também ser administrado juntamente com as vacinas contra o sarampo-papeira-rubéola, Haemophilus influenzae tipo b e hepatite A. Vacinas injectáveis diferentes devem ser sempre injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser utilizado para completar um esquema de imunização primária iniciado com outra vacina contra a hepatite B, derivada de plasma ou outra resultante de tecnologia de DNA recombinante, ou como reforço em indivíduos que fizeram previamente o esquema de imunização primária com vacinas derivadas do plasma ou de tecnologia de engenharia genética. 4.6 Utilização em caso de gravidez e de lactação Gravidez Não foi avaliado o efeito do AgHBs no desenvolvimento fetal. Contudo, tal como acontece com todas as vacinas virais inactivadas, os riscos para o feto são considerados mínimos. Apesar disso, ENGERIX B só deverá ser usado na gravidez quando absolutamente necessário e quando as possíveis vantagens sejam superiores aos possíveis riscos para o feto. Lactação O efeito de ENGERIX B em lactentes, decorrente da administração da vacina a mulheres durante o período de aleitamento, não foi avaliado em ensaios clínicos, dado que não existem dados sobre excreção através do leite materno. Não foi estabelecida qualquer contra-indicação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de máquinas É pouco provável que a vacina produza efeito na capacidade de condução e de utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis ENGERIX B é geralmente bem tolerado. Têm sido referidos os seguintes efeitos indesejáveis, durante a utilização generalizada da vacina. Contudo, tal como com outras vacinas da hepatite B, não se estabeleceu em muitas situações relação de causalidade com a vacina. Efeitos comuns Local da injecção: dor transitória, eritema e induração. Efeitos raros Gerais: fadiga, febre, mal-estar, sintomas semelhantes aos da gripe. Sistema nervoso central e periférico: tonturas, cefaleias, parestesia. Aparelho gastrintestinal: náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal Sistema hepato-biliar: alteração das análises da função hepática. Sistema musculo-esquelético: artralgia, mialgia. Pele e anexos: erupção cutânea, prurido, urticária. Efeitos muito raros Gerais: anafilaxia, doença do soro. Sistema cardiovascular: síncope, hipotensão Sistema nervoso central e periférico: paralisia, neuropatia, nevrite (incluindo a síndroma de Guillain-Barré, nevrite óptica e esclerose múltipla), encefalite, encefalopatia, meningite. Sistema musculo-esquelético: artrite Sistema respiratório: sintomas semelhantes aos do broncoespasmo. Pele e anexos: angioedema, eritema multiforme Vasculares extracardíacos: vasculite Leucócitos e sistema reticulo-endotelial: linfadenopatia A dose de reforço é tão bem tolerada como a vacinação primária. Este medicamento contém tiomersal (composto organomercúrico) como conservante e, portanto, podem ocorrer reacções de sensibilização (ver secção 4.3). 4.9 Sobredosagem Não existe informação disponível. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas ENGERIX B, vacina contra a hepatite B, é uma suspensão estéril, contendo o principal antigénio de superfície do vírus purificado, fabricado por tecnologia de DNA recombinante, adsorvido em hidróxido de alumínio.

O antigénio é produzido a partir de culturas de células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) manipuladas por engenharia genética, que têm o gene que codifica o principal antigénio de superfície do vírus da hepatite B (VHB). Este antigénio de superfície (AgHBs), obtido das células de levedura, é purificado através de diferentes reacções físico-químicas. Na ausência de tratamento químico, o AgHBs agrega-se espontaneamente em pequenas partículas esféricas, com um diâmetro médio de 20 nm, contendo polipeptídeos AgHBs não glicosilados e uma matriz lipídica constituída principalmente por fosfolípidos. Testes exaustivos demonstraram que essas partículas exibem as propriedades características do AgHBs natural. A vacina é altamente purificada, e cumpre os requisitos estabelecidos pela OMS para as vacinas recombinantes contra a hepatite B. No fabrico da vacina não são utilizadas quaisquer substâncias de origem humana. ENGERIX B induz anticorpos humorais específicos contra AgHBs (anticorpos anti-HBs). Um título em anticorpos anti-HBs acima de 10 UI/l está correlacionado com proteção contra a infecção pelo HBV.

Eficácia protectora - Grupos de risco:

Em estudos de campo, demonstrou-se uma eficácia protectora compreendida entre 95% e 100% em recém-nascidos, crianças e adultos de risco. Demonstrou-se uma eficácia protectora de 95% em neonatos de mães com AgHBe positivo, imunizados de acordo com os esquemas 0, 1 e 2 ou 0, 1 e 6 sem administração concomitante de IgHB no nascimento. No entanto, a administração de IgHB e vacina no momento do nascimento aumentou a eficácia protectora para 98%.

- Indivíduos saudáveis:

Quando é seguido o esquema 0, 1 e 6 meses, sete meses após a primeira dose, um número igual ou superior a 96% dos vacinados fica com níveis seroprotectores de anticorpos. Quando é seguido o esquema primário de 0, 1 e 2 meses e dose de reforço ao mês 12, 15% e 89% dos vacinados têm níveis seroprotectores de anticorpos um mês após a primeira dose e um mês após a finalização do esquema primário respectivamente. Um mês após a dose de reforço, 95.8% dos vacinados atinge níveis seroprotectores de anticorpos. Para utilização em circunstâncias excepcionais, o esquema primário de 0, 7 e 21 dias e dose de reforço ao mês 12 resulta em 65.2% e 76% dos vacinados com níveis seroprotectores de anticorpos em 1 e 5 semanas, respectivamente, após a finalização do esquema primário. Um mês após a dose de reforço, 98.6% atinge níveis seroprotectores de anticorpos.

Redução da incidência de carcinoma hepatocelular em crianças: Foi estabelecida uma relação evidente entre a infecção por vírus da hepatite B e a ocorrência de carcinoma hepatocelular (CHC). A prevenção da hepatite B por vacinação traduz-se numa redução da incidência de CHC, como foi observado em crianças dos 6 aos 14 anos em Taiwan. 5.2 Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável 5.3 Informação da segurança pré-clínica Os dados de segurança pré-clínica satisfazem os requisitos da OMS. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Óxido hidratado de alumínio; tiomersal; polisorbato 20; cloreto de sódio, fosfato disódico dihidratado; dihidrogeno fosfato de sódio; água para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades ENGERIX B não deve ser misturado com outras vacinas. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais para armazenagem A vacina deve ser armazenada a uma temperatura entre +2ºC e +8ºC. Frascos para injectáveis parcialmente usados devem ser utilizados no mesmo dia. Não congelar; inutilizar a vacina caso esta tenha sido congelada. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 10 ml de suspensão em frasco para injectáveis (vidro tipo I) com tampa (butilo). Embalagens de 1 e 50. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Após armazenagem, o conteúdo pode apresentar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente. Após agitação a vacina fica ligeiramente opaca. A vacina deverá ser inspeccionada visualmente antes da sua administração para detectar qualquer partícula estranha e/ou coloração. Inutilizar a vacina, caso o seu conteúdo apresente outro aspecto que não o referido anteriormente. Quando se utilizar um frasco para injectáveis multidose dever-se-á retirar cada dose com uma seringa e agulha esterilizada. Tal como acontece com as outras vacinas, dever-se-á retirar cada dose de vacina em condições assépticas rigorosas e tomar as devidas precauções para evitar a contaminação do conteúdo. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA ENGERIX B 10 micrograma/0,5 ml Suspensão injectável, multidose Vacina recombinante contra a Hepatite B, adsorvida. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 5 doses (5 x 0,5 ml): Antigénio de superfície recombinante do vírus da hepatite B (proteína S)*, adsorvido 10 micrograma por 0.5 ml * produzido em células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) geneticamente modificadas 3. FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas ENGERIX B está indicado na imunização activa contra a infecção causada por todos os subtipos conhecidos do vírus da hepatite B (VHB), em indivíduos não imunes de todas as idades. As categorias da população a ser imunizada são determinadas com base nas recomendações oficiais. Pode pressupor-se que ENGERIX B também induz protecção contra a hepatite D (provocada pelo agente Delta), uma vez que esta não ocorre na ausência de infecção por hepatite B. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia

Dosagem Dose de 20 μg: recomenda-se a administração da dose de 20 μg em adultos e em crianças com mais de 15 anos de idade. Dose de 10 μg: recomenda-se a administração da dose de 10 μg (em 0,5 ml de suspensão) em crianças até aos 15 anos de idade inclusivé, incluindo recém-nascidos. Em crianças de idade entre 10 e 15 anos, pode utilizar-se a dose para adultos de 20 μg caso se anticipe uma baixa

adesão ao esquema de vacinação, uma vez que se obtém uma percentagem mais elevada de vacinados com níveis protectores de anticorpos (≥ 10 UI/l) após duas administrações desta dose.

Esquema de imunização primária Para se atingir um nível óptimo de imunização é requerida uma série de três injecções intra-musculares. Podem recomendar-se dois esquemas de imunização primária: Um esquema acelerado, com imunização aos 0, 1 e 2 meses, conferirá protecção mais rapidamente e maior adesão à vacinação. Deve ser administrada uma quarta dose aos 12 meses. Em crianças, este esquema permite a administração simultânea com outras vacinas infantis. Os esquemas com intervalo de tempo maior entre a segunda e a terceira dose, tais como imunização aos 0, 1 e 6 meses, podem demorar mais tempo a conferir protecção, mas induzem níveis mais elevados de anticorpos anti-HBs. Este esquema destina-se a crianças em idade escolar até aos 15 anos inclusivé. Estes esquemas de imunização podem ser ajustados, de acordo com práticas locais de imunização, no que diz respeito a idades recomendadas para a administração de outras vacinas infantis. Nos adultos, em circunstâncias excepcionais em que seja necessária uma indução de imunização mais rápida, por exemplo, indivíduos que viajem para zonas de elevada incidência e que iniciem o esquema de vacinação contra a hepatite B um mês antes da partida, pode ser utilizado um esquema de imunização de três injecções intra-musculares aos 0, 7 e 21 dias. Quando se utiliza este esquema, recomenda-se uma quarta dose aos 12 meses após a primeira dose (ver taxas de seroconversão em 5.1 “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dose de reforço Não se estabeleceu a necessidade de uma dose de reforço em indíviduos saudáveis que receberam o esquema completo de vacinação primária; no entanto alguns programas oficiais de vacinação incluem recomendações para a dose de reforço que devem ser respeitadas. Para alguns indivíduos ou doentes particularmente expostos ao vírus da hepatite B (por exemplo, doentes hemodializados ou imunocomprometidos) deve ser considerada uma atitude de precaução de modo a assegurar um nível protector de anticorpos > 10 UI/l.

Uso de diferentes vacinas de hepatite B Ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras. Recomendações especiais de dosagem (Ver Dosagem) - Recomendações para neonatos de mães portadoras de VHB: A imunização destas crianças com Engerix B (10 μg) deve começar no nascimento e podem seguir-se dois esquemas de imunização. Quer o esquema 0, 1, 2 e 12 meses ou o 0, 1 e 6 meses podem ser utilizados. Contudo, o primeiro esquema fornece uma resposta imune mais rápida. Quando disponíveis, imunoglobulinas da hepatite B (IgHB) devem ser dadas

simultaneamente com ENGERIX B, em locais de administração diferentes, pois podem aumentar a eficácia protectora. - Recomendações em caso de exposição conhecida ou presumida ao vírus da hepatite B: Em situações em que tenha havido exposição recente ao vírus da hepatite B (por ex.: picada com uma agulha contaminada), a primeira dose de ENGERIX B pode ser administrada em simultâneo com a imunoglobulina específica da hepatite B (Ig HB), a qual, no entanto, deverá ser injectada em local diferente. Nestas situações deve ser recomendado o esquema acelerado de vacinação. - Recomendações para doentes em hemodiálise crónica: O esquema de vacinação primária para doentes em hemodiálise consiste na administração de quatro doses de 40 μg, a primeira na data escolhida e as restantes 1 mês, 2 meses e 6 meses após a primeira dose. O esquema de imunização deve ser adaptado de forma a assegurar que o título em anticorpos anti-HBs se mantenha acima do nível mínimo protector aceite de 10 UI/l. Modo de administração ENGERIX B deve ser administrada por via intramuscular. Em adultos e em crianças a injecção deve ser dada na região deltóide e em recém-nascidos, lactentes e crianças mais pequenas na região antero-lateral da coxa. Excepcionalmente, poder-se-á administrar a vacina por via subcutânea, em doentes com trombocitopénia ou alterações da coagulação. 4.3 Contra-indicações ENGERIX B não deve ser administrado a indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer dos componentes da vacina, ou a indivíduos que tenham tido manifestações de hipersensibilidade após administração prévia desta vacina. Tal como acontece com qualquer outra vacina, a administração de ENGERIX B deve ser protelada nos indivíduos com síndrome febril grave. No entanto, a presença de uma infecção ligeira não constitui uma contra-indicação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Em virtude do longo período de incubação de hepatite B, é possível que uma infecção não reconhecida esteja presente no momento da vacinação. Nestes casos a vacina pode não prevenir a hepatite B. A vacina não previne infecções causadas por outros agentes tais como hepatite A, hepatite C e hepatite E e outros patogénios conhecidos que possam atingir o fígado. A resposta imune induzida pela vacina contra a hepatite B está relacionada com um certo número de factores, incluindo idade mais avançada, sexo masculino, obesidade, tabagismo e via de administração. Nos indivíduos que possam ter uma resposta pior à administração da

vacina contra a hepatite B (p. ex. com mais de 40 anos de idade) podem administrar-se doses adicionais de vacina. ENGERIX B não deve ser administrada na região glútea ou por via intradérmica, pois estas vias de administração podem resultar numa resposta imunológica diminuída. ENGERIX B nunca deve, em nenhuma circunstância, ser administrado por via intravenosa. Os indivíduos com doença hepática crónica ou infectados por HIV ou portadores de hepatite C não devem ser excluídos da vacinação contra a hepatite B. A vacina pode ser recomendada a estes doentes, uma vez que neles a infecção da hepatite B pode ser grave: a vacinação contra a hepatite B deve ser, assim, considerada caso a caso pelo médico. Em indivíduos infectados por HIV, bem como em doentes submetidos a hemodiálise e em indivíduos imunodeficientes, podem não se obter títulos adequados de anticorpos anti-HBs após o esquema de imunização primária. Estes doentes podem necessitar de administrações adicionais da vacina (ver dosagem recomendada em doentes em hemodiálise crónica). Tal como acontece com todas as vacinas injectáveis, deve dispôr-se de tratamento médico apropriado, para utilização imediata, caso ocorram reacções anafilácticas após a administração da vacina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras A administração concomitante de ENGERIX B e de uma dose padrão de imunoglobulina específica (Ig HB) não resulta em títulos de anticorpos anti-HBs mais baixos, desde que sejam injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser administrado concomitantemente com as vacinas contra BCG, DTP, DT e/ou pólio se se adequar convenientemente ao esquema da vacinação recomendado pela autoridade nacional. ENGERIX B pode também ser administrado juntamente com as vacinas contra o sarampo-papeira-rubéola, Haemophilus influenzae tipo b e hepatite A. Vacinas injectáveis diferentes devem ser sempre injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser utilizado para completar um esquema de imunização primária iniciado com outra vacina contra a hepatite B, derivada de plasma ou outra resultante de tecnologia de DNA recombinante, ou como reforço em indivíduos que fizeram previamente o esquema de imunização primária com vacinas derivadas do plasma ou de tecnologia de engenharia genética. 4.6 Utilização em caso de gravidez e de lactação Gravidez Não foi avaliado o efeito do AgHBs no desenvolvimento fetal. Contudo, tal como acontece com todas as vacinas virais inactivadas, os riscos para o feto são considerados mínimos. Apesar disso, ENGERIX B só deverá ser usado na gravidez quando

absolutamente necessário e quando as possíveis vantagens sejam superiores aos possíveis riscos para o feto. Lactação O efeito de ENGERIX B em lactentes, decorrente da administração da vacina a mulheres durante o período de aleitamento, não foi avaliado em ensaios clínicos, dado que não existem dados sobre excreção através do leite materno. Não foi estabelecida qualquer contra-indicação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de máquinas É pouco provável que a vacina produza efeito na capacidade de condução e de utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis ENGERIX B é geralmente bem tolerado. Têm sido referidos os seguintes efeitos indesejáveis, durante a utilização generalizada da vacina. Contudo, tal como com outras vacinas da hepatite B, não se estabeleceu em muitas situações relação de causalidade com a vacina. Efeitos comuns Local da injecção: dor transitória, eritema e induração. Efeitos raros Gerais: fadiga, febre, mal-estar, sintomas semelhantes aos da gripe. Sistema nervoso central e periférico: tonturas, cefaleias, parestesia. Aparelho gastrintestinal: náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal Sistema hepato-biliar: alteração das análises da função hepática. Sistema musculo-esquelético: artralgia, mialgia. Pele e anexos: erupção cutânea, prurido, urticária. Efeitos muito raros Gerais: anafilaxia, doença do soro. Sistema cardiovascular: síncope, hipotensão Sistema nervoso central e periférico: paralisia, neuropatia, nevrite (incluindo a síndroma de Guillain-Barré, nevrite óptica e esclerose múltipla), encefalite, encefalopatia, meningite. Sistema musculo-esquelético: artrite Sistema respiratório: sintomas semelhantes aos do broncoespasmo. Pele e anexos: angioedema, eritema multiforme Vasculares extracardíacos: vasculite Leucócitos e sistema reticulo-endotelial: linfadenopatia A dose de reforço é tão bem tolerada como a vacinação primária. Este medicamento contém tiomersal (composto organomercúrico) como conservante e, portanto, podem ocorrer reacções de sensibilização (ver secção 4.3). 4.9 Sobredosagem

Não existe informação disponível. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas ENGERIX B, vacina contra a hepatite B, é uma suspensão estéril, contendo o principal antigénio de superfície do vírus purificado, fabricado por tecnologia de DNA recombinante, adsorvido em hidróxido de alumínio. O antigénio é produzido a partir de culturas de células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) manipuladas por engenharia genética, que têm o gene que codifica o principal antigénio de superfície do vírus da hepatite B (VHB). Este antigénio de superfície (AgHBs), obtido das células de levedura, é purificado através de diferentes reacções físico-químicas. Na ausência de tratamento químico, o AgHBs agrega-se espontaneamente em pequenas partículas esféricas, com um diâmetro médio de 20 nm, contendo polipeptídeos AgHBs não glicosilados e uma matriz lipídica constituída principalmente por fosfolípidos. Testes exaustivos demonstraram que essas partículas exibem as propriedades características do AgHBs natural. A vacina é altamente purificada, e cumpre os requisitos estabelecidos pela OMS para as vacinas recombinantes contra a hepatite B. No fabrico da vacina não são utilizadas quaisquer substâncias de origem humana. ENGERIX B induz anticorpos humorais específicos contra AgHBs (anticorpos anti-HBs). Um título em anticorpos anti-HBs acima de 10 UI/l está correlacionado com proteção contra a infecção pelo HBV.

Eficácia protectora - Grupos de risco:

Em estudos de campo, demonstrou-se uma eficácia protectora compreendida entre 95% e 100% em recém-nascidos, crianças e adultos de risco. Demonstrou-se uma eficácia protectora de 95% em neonatos de mães com AgHBe positivo, imunizados de acordo com os esquemas 0, 1 e 2 ou 0, 1 e 6 sem administração concomitante de IgHB no nascimento. No entanto, a administração de IgHB e vacina no momento do nascimento aumentou a eficácia protectora para 98%.

- Indivíduos saudáveis:

Quando é seguido o esquema 0, 1 e 6 meses, sete meses após a primeira dose, um número igual ou superior a 96% dos vacinados fica com níveis seroprotectores de anticorpos. Quando é seguido o esquema primário de 0, 1 e 2 meses e dose de reforço ao mês 12, 15% e 89% dos vacinados têm níveis seroprotectores de anticorpos um mês após a primeira dose e

um mês após a finalização do esquema primário respectivamente. Um mês após a dose de reforço, 95.8% dos vacinados atinge níveis seroprotectores de anticorpos. Para utilização em circunstâncias excepcionais, o esquema primário de 0, 7 e 21 dias e dose de reforço ao mês 12 resulta em 65.2% e 76% dos vacinados com níveis seroprotectores de anticorpos em 1 e 5 semanas, respectivamente, após a finalização do esquema primário. Um mês após a dose de reforço, 98.6% atinge níveis seroprotectores de anticorpos.

Redução da incidência de carcinoma hepatocelular em crianças: Foi estabelecida uma relação evidente entre a infecção por vírus da hepatite B e a ocorrência de carcinoma hepatocelular (CHC). A prevenção da hepatite B por vacinação traduz-se numa redução da incidência de CHC, como foi observado em crianças dos 6 aos 14 anos em Taiwan. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Não aplicável 5.3 Informação da segurança pré-clínica Os dados de segurança pré-clínica satisfazem os requisitos da OMS. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Óxido hidratado de alumínio; tiomersal; polisorbato 20; cloreto de sódio, fosfato disódico dihidratado; dihidrogeno fosfato de sódio; água para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades ENGERIX B não deve ser misturado com outras vacinas. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais para armazenagem A vacina deve ser armazenada a uma temperatura entre +2ºC e +8ºC. Frascos para injectáveis parcialmente usados devem ser utilizados no mesmo dia. Não congelar; inutilizar a vacina caso esta tenha sido congelada. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 2,5 ml de suspensão em frasco para injectáveis (vidro tipo I) com tampa (butilo). Embalagens de 1 e 50. 6.6 Instruções de utilização e manipulação

Após armazenagem, o conteúdo pode apresentar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente. Após agitação a vacina fica ligeiramente opaca. A vacina deverá ser inspeccionada visualmente antes da sua administração para detectar qualquer partícula estranha e/ou coloração. Inutilizar a vacina, caso o seu conteúdo apresente outro aspecto que não o referido anteriormente. Quando se utilizar um frasco para injectáveis multidose dever-se-á retirar cada dose com uma seringa e agulha esterilizada. Tal como acontece com as outras vacinas, dever-se-á retirar cada dose de vacina em condições assépticas rigorosas e tomar as devidas precauções para evitar a contaminação do conteúdo. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

1. DENOMINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA

ENGERIX B 10 micrograma/0,5 ml

Suspensão injectável, multidose Vacina recombinante contra a Hepatite B, adsorvida. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 10 doses (10 x 0,5 ml): Antigénio de superfície recombinante do vírus da hepatite B (proteína S)*, adsorvido 10 micrograma por 0.5 ml * produzido em células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) geneticamente modificadas 3. FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas ENGERIX B está indicado na imunização activa contra a infecção causada por todos os subtipos conhecidos do vírus da hepatite B (VHB), em indivíduos não imunes de todas as idades. As categorias da população a ser imunizada são determinadas com base nas recomendações oficiais. Pode pressupor-se que ENGERIX B também induz protecção contra a hepatite D (provocada pelo agente Delta), uma vez que esta não ocorre na ausência de infecção por hepatite B. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia

Dosagem Dose de 20 μg: recomenda-se a administração da dose de 20 μg em adultos e em crianças com mais de 15 anos de idade. Dose de 10 μg: recomenda-se a administração da dose de 10 μg (em 0,5 ml de suspensão) em crianças até aos 15 anos de idade inclusivé, incluindo recém-nascidos. Em crianças de idade entre 10 e 15 anos, pode utilizar-se a dose para adultos de 20 μg caso se anticipe uma baixa adesão ao esquema de vacinação, uma vez que se obtém uma percentagem mais elevada de vacinados com níveis protectores de anticorpos (≥ 10 UI/l) após duas administrações desta dose.

Esquema de imunização primária

Para se atingir um nível óptimo de imunização é requerida uma série de três injecções intra-musculares. Podem recomendar-se dois esquemas de imunização primária: Um esquema acelerado, com imunização aos 0, 1 e 2 meses, conferirá protecção mais rapidamente e maior adesão à vacinação. Deve ser administrada uma quarta dose aos 12 meses. Em crianças, este esquema permite a administração simultânea com outras vacinas infantis. Os esquemas com intervalo de tempo maior entre a segunda e a terceira dose, tais como imunização aos 0, 1 e 6 meses, podem demorar mais tempo a conferir protecção, mas induzem níveis mais elevados de anticorpos anti-HBs. Este esquema destina-se a crianças em idade escolar até aos 15 anos inclusivé. Estes esquemas de imunização podem ser ajustados, de acordo com práticas locais de imunização, no que diz respeito a idades recomendadas para a administração de outras vacinas infantis. Nos adultos, em circunstâncias excepcionais em que seja necessária uma indução de imunização mais rápida, por exemplo, indivíduos que viajem para zonas de elevada incidência e que iniciem o esquema de vacinação contra a hepatite B um mês antes da partida, pode ser utilizado um esquema de imunização de três injecções intra-musculares aos 0, 7 e 21 dias. Quando se utiliza este esquema, recomenda-se uma quarta dose aos 12 meses após a primeira dose (ver taxas de seroconversão em 5.1 “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dose de reforço Não se estabeleceu a necessidade de uma dose de reforço em indíviduos saudáveis que receberam o esquema completo de vacinação primária; no entanto alguns programas oficiais de vacinação incluem recomendações para a dose de reforço que devem ser respeitadas. Para alguns indivíduos ou doentes particularmente expostos ao vírus da hepatite B (por exemplo, doentes hemodializados ou imunocomprometidos) deve ser considerada uma atitude de precaução de modo a assegurar um nível protector de anticorpos > 10 UI/l.

Uso de diferentes vacinas de hepatite B Ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras. Recomendações especiais de dosagem (Ver Dosagem) - Recomendações para neonatos de mães portadoras de VHB: A imunização destas crianças com Engerix B (10 μg) deve começar no nascimento e podem seguir-se dois esquemas de imunização. Quer o esquema 0, 1, 2 e 12 meses ou o 0, 1 e 6 meses podem ser utilizados. Contudo, o primeiro esquema fornece uma resposta imune mais rápida. Quando disponíveis, imunoglobulinas da hepatite B (IgHB) devem ser dadas simultaneamente com ENGERIX B, em locais de administração diferentes, pois podem aumentar a eficácia protectora. - Recomendações em caso de exposição conhecida ou presumida ao vírus da hepatite B:

Em situações em que tenha havido exposição recente ao vírus da hepatite B (por ex.: picada com uma agulha contaminada), a primeira dose de ENGERIX B pode ser administrada em simultâneo com a imunoglobulina específica da hepatite B (Ig HB), a qual, no entanto, deverá ser injectada em local diferente. Nestas situações deve ser recomendado o esquema acelerado de vacinação. - Recomendações para doentes em hemodiálise crónica: O esquema de vacinação primária para doentes em hemodiálise consiste na administração de quatro doses de 40 μg, a primeira na data escolhida e as restantes 1 mês, 2 meses e 6 meses após a primeira dose. O esquema de imunização deve ser adaptado de forma a assegurar que o título em anticorpos anti-HBs se mantenha acima do nível mínimo protector aceite de 10 UI/l. Modo de administração ENGERIX B deve ser administrada por via intramuscular. Em adultos e em crianças a injecção deve ser dada na região deltóide e em recém-nascidos, lactentes e crianças mais pequenas na região antero-lateral da coxa. Excepcionalmente, poder-se-á administrar a vacina por via subcutânea, em doentes com trombocitopénia ou alterações da coagulação. 4.3 Contra-indicações ENGERIX B não deve ser administrado a indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer dos componentes da vacina, ou a indivíduos que tenham tido manifestações de hipersensibilidade após administração prévia desta vacina. Tal como acontece com qualquer outra vacina, a administração de ENGERIX B deve ser protelada nos indivíduos com síndrome febril grave. No entanto, a presença de uma infecção ligeira não constitui uma contra-indicação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Em virtude do longo período de incubação de hepatite B, é possível que uma infecção não reconhecida esteja presente no momento da vacinação. Nestes casos a vacina pode não prevenir a hepatite B. A vacina não previne infecções causadas por outros agentes tais como hepatite A, hepatite C e hepatite E e outros patogénios conhecidos que possam atingir o fígado. A resposta imune induzida pela vacina contra a hepatite B está relacionada com um certo número de factores, incluindo idade mais avançada, sexo masculino, obesidade, tabagismo e via de administração. Nos indivíduos que possam ter uma resposta pior à administração da vacina contra a hepatite B (p. ex. com mais de 40 anos de idade) podem administrar-se doses adicionais de vacina. ENGERIX B não deve ser administrada na região glútea ou por via intradérmica, pois estas vias de administração podem resultar numa resposta imunológica diminuída. ENGERIX B nunca deve, em nenhuma circunstância, ser administrado por via intravenosa.

Os indivíduos com doença hepática crónica ou infectados por HIV ou portadores de hepatite C não devem ser excluídos da vacinação contra a hepatite B. A vacina pode ser recomendada a estes doentes, uma vez que neles a infecção da hepatite B pode ser grave : a vacinação contra a hepatite B deve ser, assim, considerada caso a caso pelo médico. Em indivíduos infectados por HIV, bem como em doentes submetidos a hemodiálise e em indivíduos imunodeficientes, podem não se obter títulos adequados de anticorpos anti-HBs após o esquema de imunização primária. Estes doentes podem necessitar de administrações adicionais da vacina (ver dosagem recomendada em doentes em hemodiálise crónica). Tal como acontece com todas as vacinas injectáveis, deve dispôr-se de tratamento médico apropriado, para utilização imediata, caso ocorram reacções anafilácticas após a administração da vacina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras A administração concomitante de ENGERIX B e de uma dose padrão de imunoglobulina específica (Ig HB) não resulta em títulos de anticorpos anti-HBs mais baixos, desde que sejam injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser administrado concomitantemente com as vacinas contra BCG, DTP, DT e/ou polio, se se adequar convenientemente ao esquema da vacinação recomendado pela autoridade nacional. ENGERIX B pode também ser administrado juntamente com as vacinas contra o sarampo-papeira-rubéola, Haemophilus influenzae tipo b e hepatite A. Vacinas injectáveis diferentes devem ser sempre injectadas em locais diferentes. ENGERIX B pode ser utilizado para completar um esquema de imunização primária iniciado com outra vacina contra a hepatite B, derivada de plasma ou outra resultante de tecnologia de DNA recombinante, ou como reforço em indivíduos que fizeram previamente o esquema de imunização primária com vacinas derivadas do plasma ou de tecnologia de engenharia genética. 4.6 Utilização em caso de gravidez e de lactação Gravidez Não foi avaliado o efeito do AgHBs no desenvolvimento fetal. Contudo, tal como acontece com todas as vacinas virais inactivadas, os riscos para o feto são considerados mínimos. Apesar disso, ENGERIX B só deverá ser usado na gravidez quando absolutamente necessário e quando as possíveis vantagens sejam superiores aos possíveis riscos para o feto. Lactação O efeito de ENGERIX B em lactentes, decorrente da administração da vacina a mulheres durante o período de aleitamento, não foi avaliado em ensaios clínicos, dado que não existem dados sobre excreção através do leite materno. Não foi estabelecida qualquer contra-indicação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de máquinas É pouco provável que a vacina produza efeito na capacidade de condução e de utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis ENGERIX B é geralmente bem tolerado. Têm sido referidos os seguintes efeitos indesejáveis, durante a utilização generalizada da vacina. Contudo, tal como com outras vacinas da hepatite B, não se estabeleceu em muitas situações relação de causalidade com a vacina. Efeitos comuns Local da injecção: dor transitória, eritema e induração. Efeitos raros Gerais: fadiga, febre, mal-estar, sintomas semelhantes aos da gripe. Sistema nervoso central e periférico: tonturas, cefaleias, parestesia. Aparelho gastrintestinal: náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal Sistema hepato-biliar: alteração das análises da função hepática. Sistema musculo-esquelético: artralgia, mialgia. Pele e anexos: erupção cutânea, prurido, urticária. Efeitos muito raros Gerais: anafilaxia, doença do soro. Sistema cardiovascular: síncope, hipotensão Sistema nervoso central e periférico: paralisia, neuropatia, nevrite (incluindo a síndroma de Guillain-Barré, nevrite óptica e esclerose múltipla), encefalite, encefalopatia, meningite. Sistema musculo-esquelético: artrite Sistema respiratório: sintomas semelhantes aos do broncoespasmo. Pele e anexos: angioedema, eritema multiforme Vasculares extracardíacos: vasculite Leucócitos e sistema reticulo-endotelial: linfadenopatia A dose de reforço é tão bem tolerada como a vacinação primária. Este medicamento contém tiomersal (composto organomercúrico) como conservante e, portanto, podem ocorrer reacções de sensibilização (ver secção 4.3). 4.9 Sobredosagem Não existe informação disponível. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas ENGERIX B, vacina contra a hepatite B, é uma suspensão estéril, contendo o principal antigénio de superfície do vírus purificado, fabricado por tecnologia de DNA recombinante, adsorvido em hidróxido de alumínio.

O antigénio é produzido a partir de culturas de células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) manipuladas por engenharia genética, que têm o gene que codifica o principal antigénio de superfície do vírus da hepatite B (VHB). Este antigénio de superfície (AgHBs), obtido das células de levedura, é purificado através de diferentes reacções físico-químicas. Na ausência de tratamento químico, o AgHBs agrega-se espontaneamente em pequenas partículas esféricas, com um diâmetro médio de 20 nm, contendo polipeptídeos AgHBs não glicosilados e uma matriz lipídica constituída principalmente por fosfolípidos. Testes exaustivos demonstraram que essas partículas exibem as propriedades características do AgHBs natural. A vacina é altamente purificada, e cumpre os requisitos estabelecidos pela OMS para as vacinas recombinantes contra a hepatite B. No fabrico da vacina não são utilizadas quaisquer substâncias de origem humana. ENGERIX B induz anticorpos humorais específicos contra AgHBs (anticorpos anti-HBs). Um título em anticorpos anti-HBs acima de 10 UI/l está correlacionado com proteção contra a infecção pelo HBV.

Eficácia protectora - Grupos de risco:

Em estudos de campo, demonstrou-se uma eficácia protectora compreendida entre 95% e 100% em recém-nascidos, crianças e adultos de risco. Demonstrou-se uma eficácia protectora de 95% em neonatos de mães com AgHBe positivo, imunizados de acordo com os esquemas 0, 1 e 2 ou 0, 1 e 6 sem administração concomitante de IgHB no nascimento. No entanto, a administração de IgHB e vacina no momento do nascimento aumentou a eficácia protectora para 98%.

- Indivíduos saudáveis:

Quando é seguido o esquema 0, 1 e 6 meses, sete meses após a primeira dose, um número igual ou superior a 96% dos vacinados fica com níveis seroprotectores de anticorpos. Quando é seguido o esquema primário de 0, 1 e 2 meses e dose de reforço ao mês 12, 15% e 89% dos vacinados têm níveis seroprotectores de anticorpos um mês após a primeira dose e um mês após a finalização do esquema primário respectivamente. Um mês após a dose de reforço, 95.8% dos vacinados atinge níveis seroprotectores de anticorpos. Para utilização em circunstâncias excepcionais, o esquema primário de 0, 7 e 21 dias e dose de reforço ao mês 12 resulta em 65.2% e 76% dos vacinados com níveis seroprotectores de anticorpos em 1 e 5 semanas, respectivamente, após a finalização do esquema primário. Um mês após a dose de reforço, 98.6% atinge níveis seroprotectores de anticorpos.

Redução da incidência de carcinoma hepatocelular em crianças: Foi estabelecida uma relação evidente entre a infecção por vírus da hepatite B e a ocorrência de carcinoma hepatocelular (CHC). A prevenção da hepatite B por vacinação traduz-se numa redução da incidência de CHC, como foi observado em crianças dos 6 aos 14 anos em Taiwan. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Não aplicável

5.3 Informação da segurança pré-clínica Os dados de segurança pré-clínica satisfazem os requisitos da OMS. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Óxido hidratado de alumínio; tiomersal; polisorbato 20; cloreto de sódio; fosfato disódico dihidratado; dihidrogeno fosfato de sódio; água para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades ENGERIX B não deve ser misturado com outras vacinas. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais para armazenagem A vacina deve ser armazenada a uma temperatura entre +2ºC e +8ºC. Frascos para injectáveis parcialmente usados devem ser utilizados no mesmo dia. Não congelar; inutilizar a vacina caso esta tenha sido congelada. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 5 ml de suspensão em frasco para injectáveis (vidro tipo I) com tampa (butilo). Embalagens de 1 e 50. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Após armazenagem, o conteúdo pode apresentar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente. Após agitação a vacina fica ligeiramente opaca. A vacina deverá ser inspeccionada visualmente antes da sua administração para detectar qualquer partícula estranha e/ou coloração. Inutilizar a vacina, caso o seu conteúdo apresente outro aspecto que não o referido anteriormente. Quando se utilizar um frasco para injectáveis multidose dever-se-á retirar cada dose com uma seringa e agulha esterilizada. Tal como acontece com as outras vacinas, dever-se-á retirar cada dose de vacina em condições assépticas rigorosas e tomar as devidas precauções para evitar a contaminação do conteúdo. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO