De la sueroterapia a los - Universitat de València · Fase adicional de eliminación de virus...
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De la sueroterapia a losDe la sueroterapia a los anticuerpos monoclonales
Nuevas perspectivas en el tratamiento de las enfermedades infecciosas del niño
Roberto Hernández Marco15 de Abril de 201415 de Abril de 2014
10 primeras causas de muerte en el mundo (Año 2011)
7.024.730
6.853.077
Enfermedad coronaria
Enfermedades infecciosas y parasitarias (12,6%)
(12,9%)
6.245.303
4.970.741
2 967 540
Enfermedad cerebrovascular
Violencia/Accidentes/Lesiones
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 2.967.540
1.893.648
1.475.117
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Enfermedad diarreica
Cáncer de tráquea, bronquio y pulmón 10 primeras 1.475.117
1.392.418
1.349.599
q , q y p
Diabetes mellitus
Enfermedad neuropsiquiátrica Muertes totales 54 591 412
causas 64,7%
1.173.905Prematuridad y bajo peso al nacer54.591.412
OMS, Global Health Observatory Data Repository 2013
Causas de muerte en niños < 5 años en el mundoProbabilidad de morir en los primeros 5 añosProbabilidad de morir en los primeros 5 años
(Año 2010)
OMS. Estadísticas sanitarias mundiales 2010
Mortalidad de la niñez (< 5 años) en el mundoMortalidad de la niñez (< 5 años) en el mundo
• Los países más ricos tienen tasas demortalidad en la niñez mucho más bajasjque los países más pobres.
• En 2008, 109/1.000 nacidos vivos en losí d i b j f t 5/1 000países de ingresos bajos, frente a 5/1.000
en los países de ingresos altos, (más de20 veces inferior).
• Las tasas de mortalidad en la niñez hancaído desde 1990 en todos los grupos deingresos nacionales, pero la disminución
á á id l í d ies más rápida en los países de ingresosaltos y medianos.
OMS. Estadísticas sanitarias mundiales 2010
Historia de las infecciones
Origen: Seminaria morbi/contagiorum
Difusión: Contacto directoContacto indirecto (fómites)
Girolamo Fracastoro (1476‐1553)
Robert Koch (1843‐1910)Louis Pasteur (1822‐1895)
Bacterias y toxinasBacterias y toxinas
Pierre Paul Émile Roux (1853‐1933) Alexandre Yersin (1863‐1943
Toxinas y antitoxinasToxinas y antitoxinas
Shibasaburo Kitasato (1853‐1931)
Emil von Behring (1854‐1917)
Paul Ehrlich (1854–1915) Teoría de la Cadena lateral
• La transmisión de la inmunidad de la madre al fetomadre al feto
• El origen de los anticuerpos de la leche materna
We can presently distinguish two types of immunity, the first of which may be termed active and thesecond passive . . . It is not to be doubted that thatsecond passive . . . It is not to be doubted that thatthe immunity that we have observed in the offspringof immune mothers . . . Depends on the transfer ofmaternal antibody.y
Brieger, L. Ehrlich, P.Deutsch. Med. Wochenschr 1892; 18: 393–394.
Silverstein AM. Nature Immunology 2000; 1: 93‐04
Sueroterapia antidiftérica
Memoria que presenta al Excmo. Ayuntamiento
Sueroterapia antidiftérica
de Valencia el jefe del Laboratorio bacteriológico
Dr. Pérez Fuster, dando cuenta de los estudios
que ha hecho en París sobre el procedimiento
antidiftérico del Dr. Roux.
(Valencia, Imprenta de Emilio Pascual, 1895)
Instituto de Historia de la Medicina y de la Ciencia López Piñero (Universitat de València ‐ CSIC).
Mortalidad por difteria en Philadelphia (1810 1930)Mortalidad por difteria en Philadelphia (1810‐1930)
Fuente: 1807–1859: Susan E. Klepp, The Shift Progress of Population: A Documentary and Bibliographic Study of Philadelphia Growth, 1642–1859 (Philadelphia: American Philosophical Society, 1991); 1860–1930: Philadelphia Board of Health, Annual Reports, variousyears.
Condran GA. The elusive role of scientific medicine in mortality decline: Diphtheria innineteenth‐ and early twentieth‐century Philadelphia. J History Med 2008; 63: 484‐522.
Muerte por shock anafiláctico1 1/60.000 casos 1/20.000 casos
(1) Mayor frecuencia con antecedente de asma o inyección previa de suero de caballo( ) ayo ecue c a co a tecede te de as a o yecc ó p e a de sue o de caba o
Park . Bull NY Acad Med (1931)
Anatoxina antidiftérica
Sueroterapia antineumocócicapMortalidad por infección neumocócica. Bellevue Hospital, New York
Antipneumococcic serum packingH. K. Mulford Company catalogue, Philadelphia, PA, USA, May 1914: 286.
En el catálogo de la Mulford Companydesde 1895 hasta 1940
Serie históricaSin sueroterapia
Con sueroterapia (1920 1940)Sin sueroterapia (1920‐1940)
Serotipo 1 22 % 13 %
Serotipo 2 40 % 28 %Serotipo 2 40 % 28 %
Serotipo 3 40 % 40 %
Cecil RL y colsCecil RL y cols.
Casadevall A, Emerg Infect Dis (1996)
Sueroterapia antibacterianaSueroterapia antibacteriana
Waghelstein JM, JAMA (1938) y Casadevall A, Emerg Infect Dis (1996)
Sueroterapia combinada con quimioterapia en niños con meningitis bacteriana
Alexander HE. Treatment of Bacterial Meningitis.Bull N Y Acad Med 1941; 17: 100‐15. ;
Mortalidad por meningitis bacteriana (USA 1900‐2000)
N Engl J Med, 2009
Otra visión: El Bacteriófago
Félix D’Herelle (1873‐1949)
Médecine et maladies infectieuses 38 (2008) 426–430
Procesamiento y obtención de IgG para administración i.m. e i.v.
Donantes de sangre Screening de donantes con titulos altos para la preparación de productos con titulos altos
Screening de patógenos de transmisión hemática y exclusión si resultado positivo
Pools de plasma
Fracción II de Cohn(pasta de inmunoglobulinas)
IgG
Los pools de plasma varían en la cantidad y actividad funcional de Ac antimicrobianos específicos
El fraccionamiento del plasma puede afectar a la actividad funcional de los anticuerpos
Fraccionamiento por etanol
(pasta de inmunoglobulinas)
IVGg
p
Los métodos para el procesamiento de las IVIgpuede afectar la cantidad y la actividad de algunos anticuerpos
Procesamientos adicionales para los productos de infusión i.v.
IVIgGPuede alterar la actividad los anticuerposFase adicional de eliminación de virus
(calentamiento, detergente)
Funciones de los anticuerpos en las infeccionesFunciones de los anticuerpos en las infecciones
i• Bacterias– Neutralizan toxinas– Facilitan la opsonización– Promueven la lisis bacteriana, en presencia del complementocomplemento
• VirusBloquean la entrada del virus en células no infectadas– Bloquean la entrada del virus en células no infectadas
– Promueven la citotoxicidad por las células NK (citotoxicidad mediada por anticuerpos)(citotoxicidad mediada por anticuerpos)
– Neutralizan al virus, sólos o con la participación del complemento
Eficacia de la Sueroterapia y la IgGp y gEnfermedad infecciosa Anticuerpo1,2 Profilaxis Tratamiento
BacterianasPatógenos respiratorios (Streptococcus, Streptococcuspneumoniae, N. meningitidis, Haemophilus influenzae)
Suero H, IG, BPIG Probada (NR)a,b Probada (NR)a,b
Ántrax maligno Suero, mAbs Probada Probadag ,
Difteria Suero E No probada (NR) Probada
Tosferina (H. pertussis) Suero H, IG No probada (NR) No probada (NR)
Tétanos Suero E, IG Probada Probada,
Otras infecciones por Clostridium- C. botulinum- C. difficile
Suero E, IG, mAbsIVIG, mAbs
ProbadaNo probada (NR)
ProbadaBeneficio posible – CTc
Infecciones estafilocócicasSST t fil ó i IVIG N b d (NR) P b bl b fi i- SST estafilocócico
- S. aureusMRSA- S. epidermidis en Prematuros
IVIGIGIVIG
No probada (NR)No probada (NR)Beneficio posible
Probable beneficioProbable beneficioNo estudiado
Enfermedad invasora estreptocócica
IVIG No probada (NR) Beneficio posible
RN d l i é i IVIG B fi i ibl (NR) B fi i iblRN de alto riesgo séptico IVIG Beneficio posible (NR) Beneficio posible
Shock, politraumatismo IVIG, mAbs Beneficio posible (NR) No investigado
Infecciones por Pseudomona- Fibrosis quística IVIG, mAbs No probada (NR) No beneficio ‐ CTFibrosis quística- Quemaduras
IVIG, mAbsIVIG
No probada (NR)No probada (NR)
No beneficio CTNo beneficio ‐ CT
1 Suero E (equino), H (humano), IG=gammaglobulina i.m., IVIG=gammaglobulina i.v.2 Igs específicas (BPIG=polisacárido bacteriano, HBIG=Hepatitis B, HIVIG=VIH, RSV‐IGIV=VRS, VZIG=Varicela‐zóster, RIG=Rabia, VIG=Viruela).
Eficacia de la Sueroterapia y la IgG (2)p y g ( )Enfermedad infecciosa Anticuerpo1,2 Profilaxis TratamientoVíricasHepatitis A IG Probada No beneficioHepatitis A IG Probada No beneficio
Hepatitis B HBIG Probada No beneficio
Hepatitis C IG No probada (NR) No beneficio
Infección por VIH HIVIG, mAbs No probada (NR) No probada (NR) ‐ CT
Infección por VRS RSV‐IGIV, mAbs Probada No probada (NR)
Infecciones herpéticas- CMV- VEB- VHS
IVIG, CMVIGIVIG, CMVIGIVIG, mAbs
ProbadaNo probada (NR)No probada (NR)
Beneficio posibleNo probada (NR)No probada (NR) ‐ CT
- VZV,
IVIG, VZIGp ( )
Probadap ( )
Probada (NR)Parvovirus B19 IVIG No probada (NR) Probada (NR)
Enterovirus- En recién nacidos
IVIGIVIG
No probada (NR)No probada
Probada (NR)Beneficio posible
Virus Ebola Suero H mAbs Beneficio posible No probada ‐ CTVirus Ebola Suero H, mAbs Beneficio posible No probada ‐ CT
Rabia RIG Probada No beneficio
Sarampión IG Probada No beneficio
Rubeola IG No probada (NR) No beneficio
Paperas IG No probada (NR) No beneficio
Encefalitis transmitidas por artrópodos
IG hiperinmune Beneficio posible No beneficio
Viruela (virus vacunal) VIG Probada Probada
1 Suero E (equino), H (humano), IG=gammaglobulina i.m., IVIG=gammaglobulina i.v.2 Igs específicas (BPIG=polisacárido bacteriano, HBIG=Hepatitis B, HIVIG=VIH, RSV‐IGIV=VRS, VZIG=Varicela‐zóster, RIG=Rabia, VIG=Viruela).
Keller MA, Stiehm R. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 602‐14.
Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales
César Milstein (1927‐2002) Georges J.F. Köhler (1946‐1995) Nils Kaj Jerne (1911‐1994)
Premio Nobel Medicina y Fisiología 1984"Por las teorías relativas a la especificidad en el desarrollo y control del sistema inmune y el descubrimiento del principio para la producción de anticuerpos monoclonales”p
Anticuerpo monoclonal HibridomasAnticuerpo monoclonal ‐ Hibridomas
Líneas celulares híbridas de mieloma tras la fusión con células B (bazo del ratón), capaces de producir un único tipo de anticuerpo (monoclonal) frente a antígenos seleccionadosde producir un único tipo de anticuerpo (monoclonal) frente a antígenos seleccionados
Anticuerpos monoclonales terapéuticosAnticuerpos monoclonales terapéuticos
Ti Humano Vid di ProducciónTipo Humano % Vida media Producción
de HAMA
Murino 0% 1.5 días Elevada
Q imérico 65% 10 días P tQuimérico 65% 10 días Presente
Humanizado 95% 12‐20 días Ligera
Humano 100% 15‐20 días Noo
Producción• Hibridomas (ratón y humanos)• Ingenieria genética (recombinante)(quiméricos, humanizados)(q , )
• Ratón transgénico (humanos)• Fago‐Display (humanos)(presentación en superficie de fagos)
Producción de mAbs humanosFago‐display
(Presentación de Ac en superficie de fagos)
Hibridoma enRatón transgénico( p g ) g
Adaptado de Brekke O, Sandlie I. Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty‐first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2003; 2: 52‐62.Reviews, Drug Discovery 2003; 2: 52 62.
Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos. GENOMA ESPAÑA/FUAM. 2007
Hitos de la biotecnología de los anticuerposg p
Policlonal Animal S eroterapia 1900sAnimal Sueroterapia 1900s
Hibridoma de ratón 1975
Quimérico Injerto del fragmento Fab1985
Humanizado Injerto de las regiones hipervariables 1986
HHibridoma humano 1982
Monoclonal Humano
Ratón transgénico 1999
Fago‐Display y librerías 1991
Modificado de: Chan CEZ, Chan AHY, Hanson BJ, Ooi EE. Singapore Med J 2009; 50: 663‐672.
Artículo sobre Anticuerpos Monoclonales y Enfermedades Infecciosas
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
Anticuerpos monoclonales y Enfermedades infecciosas(estudios activos)
En todo el mundo: 323
“ l l b d ” “ f ”li i lt i l
En Europa: 58
“Monoclonal antibodies” AND “Infectious Diseases”www.clinicaltrials.gov
Acceso: 4 Abril de 2014
Inmunoterapia vs QuimioterapiaInmunoterapia vs QuimioterapiaInmunoterapia (anticuerpos)Inmunoterapia (anticuerpos)
AntimicrobianosSuero inmune mAbs humanos
Procedencia Animales Cultivos celularesó
Fermentacióní íHumanos Fermentación
BiotecnologíaSíntesis químicaBiotecnología
Especificidad Estrecha1 Estrecha1 Amplia
Farmacocinética Variable Consistente () Consistente
Mecanismo de acción AntimicrobianaAumenta inmunidad
AntimicrobianaAumenta inmunidad
AntimicrobianaAumenta inmunidadNeutraliza toxinas
Aumenta inmunidadNeutraliza toxinas
Toxicidad Elevada Baja Baja
Administración Difícil Fácil Fácil
Coste Alto Alto Bajo
1 Requiere un diagnóstico microbiológico muy preciso
La infección por el VRS en el niñopParamyxoviridaeVirulencia, proteínas: G (acoplamiento)
F ( t ió )
• La causa más frecuene de infección respiratoria inferior en niños < 2 años en el mundo.
F (penetración)
– En los meses fríos: Dic‐Ene en España
• Lactantes se hospitalizan por VRS– 2,5% de los < 1 año– 5% de los < 6 meses
• Enfermedad:– Bronquiolitis (50‐90%)
Neumonía (5 40%)– Neumonía (5‐40%)
• Factores de riesgo– Prematuridad– Enfermedad pulmonar crónica (EPC/DBP)Enfermedad pulmonar crónica (EPC/DBP)– Cardiopatías congénitas– Edad < 7 semanas– La inmunodeficiencia/inmunosupresión
Caroline Breese Hall (centro) • Hiperreactividad bronquial (1‐4 año)• Posible relación con el asma
Prevención de VRS en prematurosPrevención de VRS en prematuros
• Vacuna inactivada (IF RSV) En 1960s• Vacuna inactivada (IF‐RSV) En 1960s– No protección de la infección– Mayor gravedad los infectados por VRS
• VRS‐IGIV (PREVENT) En 1990s– Leve protección
M d d (< º d t i )– Menor gravedad (< nº de estancias)
• Palivizumab (IMpact) En 1996M h it li ió ( 55%)– Menor hospitalización (‐ 55%)
– Menor gravedad (oxigenoterapia, CIP y estancias)– Cardiopatía congénita (FELTES): < hospitalización de CCC)
• Motavizumab En 2010– Sin diferencias con Palivizumab
Palivizumab vs MotavizumabTasa de hospitalización por infección-VRS (Kaplan-Meier)
Palivizumab n = 3.306Palivizumab n 3.306
Motavizumab n = 3.329
Carbonell-Estrany X et al. Pediatrics 2010;125:e35-e51
Palivizumab y sibilancias en Prematuros tardíos (EG 32-36 semanas)Palivizumab y sibilancias en Prematuros tardíos (EG 32-36 semanas) durante el primer año de vida
Palivizumab = 214l bPlacebo = 215
Blanken MO et al. N Engl J Med 2013;368:1791‐1799.
MAKI Controlled Clinical Trials number, ISRCTN73641710.)
Indicaciones de la inmunoprofilaxis con PalivizumabIndicaciones de la inmunoprofilaxis con Palivizumaben Reino Unido
Niños < 2 años que han precisado tratamiento por EPC en los últimos 6 meses
Niños < 2 años con CC hemodinámicamente significativa
Niños nacidos con EG 35 semanas y edad < 6 meses al ycomienzo de la estación VRS
Niños con inmunodeficiencia combinada grave, hasta que se restituya la inmunidad
Niños < 12 meses de edad con ventilación prolongada y niños < 2 años de edad con ventilación prolongada y comorbilidadañadida (cardiopatía o EPC con dependencia de oxígeno)
Murray J, et al. Arch Dis Child 2014; 0:1–5.
• mAb humano quimérico contra ácido lipoteicoico– Necesario para la supervivencia del estafilococo– Necesario para la supervivencia del estafilococo– Inhibe fagocitosis– Liberación de citoquinas: shock séptico y fallo multiorgánicoEf ti t di lí i t S t fil• Efectivo en estudios preclínicos contra S. aureus y estafilococo coagulasa negativo
• Resultados de CT/Fase II– Bien tolerado– Dosis eficaz: (0% de sepsis) con dosis de 90 mg/kg (6 dosis en 4 sem)
• Finalizada la Fase Iib/III en 1.579 RN prematuros/ p
Direcciones futuras de la tecnología de los mAbs terapéuticosmAbs terapéuticos
Policlonal Animal
QuiméricoQuimérico
Humanizado
Monoclonal
Humanizado
Humano
Al fi id d Alt Ab hAlta afinidad Combinación de mAbs
Alta especificidad
mAbs hongos y bacterias Ingeniería
del Fc
Conjugados toxina
Modificado de: Chan CEZ, Chan AHY, Hanson BJ, Ooi EE. Singapore Med J 2009; 50: 663‐672.
Terapia con mAbs: cóctelesTerapia con mAbs: cóctelesAntrax maligno (Bacillus anthracis)g ( )
Chen Z, Moayeri M, Purcell R. Monoclonal antibody therapies against anthrax. Toxins (Basel) 2011; 3: 1004‐19
Cronología de las vacunasCronología de las vacunas
Gabel GJ. N Eng J Med 2013; 386: 551‐60.
Cronología de las vacunasCronología de las vacunas
Gabel GJ. N Eng J Med 2013; 386: 551‐60.
Ascenso, caída y renacimiento de la imunoterapia para las enfermedades infecciosas
Casadevall A et al Nature Rev Microbiol 2004; 2: 695 703Casadevall A et al. Nature Rev Microbiol 2004; 2: 695‐703
ConclusiónConclusión
• Renacimiento de la inmunoterapia para las enfermedades infecciosas.
• Behring (1895):“no temer que la doctrina que conforma las bases de la sueroterapia desaparezca de la Medicina”
Algo más de 100 años después, parece que esto puede ser cierto…….cierto…….