DanoHepaticoAgudo
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Daño hepático agudo
Dr. Alejandro Soza
Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Curso Fisiopatología MEB 203-BAbril 2005
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“El hígado”
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Objetivos
• Describir los mecanismos de daño hepático agudo
• Nombrar 3 causas frecuentes de daño hepático agudo
• Resumir las fases generales de metabolización de drogas en el hígado
• Reconocer la importancia de CYP en el metabolismo de drogas
• Familiarizarse con aspectos generales de la hepatitis aguda por virus A y B
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Conceptos generales
• Multiplicidad y heterogeneidad de funciones
• Órgano clave en la mantención de la homeostasis corporal
• Gran reserva funcional
• Gran capacidad de regeneración
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Funciones del hígado
• Metabolismo:– Carbohidratos– Proteínas– Lípidos
• Excreción– Excreción biliar– Detoxificación de drogas
• Digestión– Emulsificación de lípidos
• Reciclaje hierro
• Síntesis proteínas– Albúmina– Factores de
coagulación
• Función inmune• Función endocrina• Almacenamiento
– Vitamina A– Hierro
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Daño hepático agudo
Drogas
ShockHepatitis B
Hepatitis A
Necrosis
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Daño hepático agudo
Necrosis
Hepatocito
Daño inmunológico (linf. CD8)Citoquinas (TNF)Daño de membranasDaño mitocondrialOtros...
Regeneración Falla hepática
Elevación de transaminasas
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Causas de daño hepático agudo I
Hepatitis Viral:• Virus de Hepatitis A, B, C, D, E, Herpes Simplex,
Epstein-Barr, Citomegalovirus, Herpesvirus 6, Influenza tipo B, Virus de fiebres hemorrágicas (Lassa, Ebola, Marburg).
Drogas:• Paracetamol (accidental o intento suicida),
Antibióticos (isoniazida, nitrofurantoína, tetracilina, ciprofloxacino, eritromicina, amoxicilina-ácido clavulánico), Acido valproico, Lovastatina, Fenitoína, Tricíclicos, Halotano, Oro, Flutamida, Antabuse, Ciclofosfamida, Ectasis, Loratadina, Propiltiouracilo, Diclofenaco, Sulfas, Amiodarona, etc.
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Toxinas:• Amanita Phalloides, Solventes orgánicos, Hierbas
medicinales (ginseng, valeriana, etc), Toxinas bacterianas (Bacillus cereus, cianobacterias)
Misceláneas:• Hígado graso agudo del embarazo, Síndrome
HELLP, Hepatitis autoinmune, Budd-Chiari, Trombosis portal, Insuficiencia cardiaca derecha, Isquemia, Leucemia, Linfoma, Metástasis, Malaria, Tuberculosis, Síndrome de Reye, Enfermedad de Wilson
Indeterminadas
Causas de daño hepático agudo II
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Nomenclatura
Insuficiencia hepática aguda
Hígado dañadoHígado sano
Falla hepática fulminante (FHF)
Descompensación DHC
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Como se define hepatotoxicidad?
Grado 3
Grado 4
Normal
Grado 1 or 2
Nivel de transaminasas
(veces sobre el valor normal)
1
5
10
0
Límite alto de lo normal
“Hepatotoxicidad severa”
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Espectro de hepatotoxicidad
Falla hepática fulminante
Daño hepático por drogas reversible
Asintomático>5 GOT/GPT
Asintomático<5 GOT/GPT
Factores adicionales:HCV/HBV/HIV,
alcohol, infecciones, otros medicamentos
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Evaluación de la hepatotoxicidad por drogas
• ¿Se ha observado esta reacción adversa antes?• ¿Es el momento de la hepatotoxicidad
consistente?• ¿El problema mejora al descontinuar la droga?• ¿Hay recurrencia con la re-exposición del
medicamento?• ¿Se descartaron otras posibles causas de
hepatotoxicidad?
Ann et al. Ann Intern Med 2002; 136:480-483
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Hepatotoxicidad por drogas
• El metabolismo de la drogas requiere eliminación renal o biliar
• La mayoría de los medicamentos orales son drogas lipofílicas (insolubles en agua)
• Existe un paso inicial de metabolismo hepático para hacerlas hidrosolubles
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Metabolismo hepático de drogas
• Fase I: Adición de grupos polares por acción del citocromo P450
• Fase II: Conjugación
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DrogaMetabolito
activoDroga conjugadaFase I Fase II
NADPH NADP+
CYP-Oxidación-Reducción-Hidroxilación
Transferasas-Glucuronización-Sulfatación-Metilación-Acetilación
Metabolismo hepático de drogas
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Fase I - CYP (Citocromo P450)
• Familia de proteínas (enzimas)• 30 isoformas agupadas en 10 familias y
subfamilias• Localizadas en el retículo endoplásmico• Tienen una apoproteína y un grupo heme• Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis• Funcionan con NADPH• Habitualmente produce el metabolito activo
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Fase I - CYP (Citocromo P450)
• CYP4 a CYP10 metabolizan compuestos endógenos
• CYP1 a CYP3 metabolizan drogas y toxinas, por lo que son inducibles
• Muchas drogas son metabolizadas por CYP3A: Ciclosporina, Warfarina, Cisaprida, Amiodarona, Eritromicina, Lidocaína
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Fase II - Conjugación
• Unión de la droga o metabolito con un grupo polar hidrosoluble:– Glucurónido– Sulfato– Acetato– Metilo
• Habitualmente el metabolito es inactivo luego de la conjugación
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CYP2E1
CitocromoP450
Familia Subfamilia Variante
CYP (Citocromo P450)
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Actividad de CYP es variable
• La actividad de CYP varía:
– Factores genéticos: Mutaciones– Inducción– Inhibición
Otras drogas
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CYP3A - Dieta
• Inducción: Carne asada, rep. Bruselas
• Inhibición:Jugo de pomelo
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Metabolismo del Paracetamol
Paracetamol
CYP NAPQUI
90%GlucuronizaciónSulfatación
10%(Metabolitotóxico)
NAPQUI=N-acetyl-p-benzoquinoneimine
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Metabolismo del Paracetamol
Paracetamol
CYP NAPQUI
90%GlucuronizaciónSulfatación
10%(Metabolitotóxico)
Situación normal
Glutatión
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Metabolismo del Paracetamol
Paracetamol
CYP NAPQUI
50%GlucuronizaciónSulfatación
50%(Metabolitotóxico)
Inducción de CYP(consumo crónico de alcohol)
NAPQUI
Glutatión NAPQUI
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Metabolismo del Paracetamol
Paracetamol
CYP
90%GlucuronizaciónSulfatación
10%(Metabolitotóxico)
Déficit de glutatión(Ayuno, desnutrición, alcoholismo)
Glutatión
NAPQUI
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¿Quién no ha tenido
hepatitis?(levantar la mano)
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Hepatitis A
• Picornavirus RNA
• Causa hepatitis aguda e infección asintomática
• Principal causa de hepatitis aguda en niños y jóvenes
• No produce infección crónica
• Se generan anticuerpos protectores
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Hepatitis A
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Examen físico
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Hepatitis A
• Período de incubación: 30 días (15-50)• Síntomas:
– Astenia– Anorexia– Náuseas/vómitos– Febrícula/fiebre– Ictericia/coluria
• Formas inhabituales:– Fulminante: 1%– Bifásica (recaída)– Colestásica (prurito)
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Hepatitis A
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AguaAlimentosPersona-persona
Replicación(Incubación)
Virusbilis-depos(infeccioso)
Respuesta inmune(Hepatitis)
IgM -VHA
IgG VHA
GPT necrosis
30 días
RNA virus
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Hepatitis A
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Semanas
Síntomas
SGPT
IgM IgG
HAV en depos.
Viremia
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Hepatitis A
Depos
Suero
Saliva
Orina
100 102 104 106 108 1010
Flu
ido
Dosis infecciosa por mL
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Hepatitis A
• Vías de transmisión:– Oro-fecal– Consumo de verduras regadas con aguas servidas– Consumo de mariscos crudos
• Prevención:– Medidas de higiene y sanitización– Vacuna: Altamente eficaz (98%)– 2 dosis (0 y 6 meses)– Inmunoglobulina: 2 semanas
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Hepatitis B
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Hepatitis B: Distribución geográfica
Prevalencia de HBsAg
8% - Alta
2-7% - Intermedia
<2% - Baja
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Ictericia
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Incubación 3 m (2-6 m)
Hepatitis ictérica
AsteniaMialgiasNáuseas/vómitosCefaleaFebrículaDolor HD
1 semana
IctericiaColuria/Acolia
Mejoría estado general< astenia
Hepatomegalia
Hepatitis B aguda
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Bioquímica
GPT : 8 - 10 x vnBili T: 5 - 15 mg/dLGGT: 1.5 - 3 x vn
Diagnóstico
HBsAg (+)IgM anticore (+)
Hepatitis B aguda
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Hepatitis B: Serologías
• HBsAg (antígeno de superficie): marcador de infección por virus B
• Anti-HBc (anti-core, IgM e IgG): Marcador de infección aguda y crónica (o exposición)
• HBeAg (antígeno e): Marcador de replicación viral
• Anti-HBe (anticuerpo anti-e)• Anti-HBs (anticuerpo anti-s): Marcador de
inmunidad natural o por vacuna
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Hepatitis B: Infección aguda
Semanas desde la exposición
Títulos
Síntomas
HBeAg anti-HBe
anti-HBc total
IgM anti-HBc anti-HBsHBsAg
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
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Hepatitis B: Tratamiento
• Derivación a especialista
• Tres opciones:– Peginterferón– Lamivudina– Adefovir
![Page 46: DanoHepaticoAgudo](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022081413/54646e65b4af9f09088b4662/html5/thumbnails/46.jpg)
La evolución del hombre
![Page 47: DanoHepaticoAgudo](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022081413/54646e65b4af9f09088b4662/html5/thumbnails/47.jpg)
¡Cuide su hígado!
![Page 48: DanoHepaticoAgudo](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022081413/54646e65b4af9f09088b4662/html5/thumbnails/48.jpg)
Alcohol
• Es una de las principales causas de cirrosis
• El consumo per cápita está correlacionado a la mortalidad global por cirrosis
• En Chile: Dependencia de alcohol en 5% de la población
• Umbral de riesgo: 60 g/d en hombres, 20 g/d en mujeres
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Contractura de Dupuytren
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Alcohol
Alcohol Acetaldehído Acetato
ADH ALDH
TóxicoReactivoUnión a membranasPeroxidación de lípidosDaño mitocondrial
↓ Potencial Redox
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Alcohol