TransplantesAntonio E. Serrano PhD. MT. BSc18 Octubre 2011@Xideralxideral.com

Trasplante• Trasladar un órgano desde un

organismo donante a otro receptor, para sustituir en éste al que está enfermo o inútil.

• El éxito depende de la habilidad de evitar el rechazo inmune del hospedero en contra del injerto.

• Terapias inmunosupresoras han incrementado el éxito de los alotrasplantes al punto de que una nueva limitante ha surgido: “escasez de órganos”

Tipos de Transplante• Autólogo:• Entre diferentes partes

anatómicas de un mismo individuo.

• Singénico: • Entre individuos

geneticamente idénticos de una misma especie.

• Alogénico: • Entre individuos

genéticamente diferentes de la misma especie.

• Xenogénico:• Entre individuos de

especies genéticamente diferentes.

Tipos de Donantes de Aloinjertos• Donante vivo relacionado• Médula ósea, riñón,

hígado

• Donante vivo no relacionado• Médula ósea, riñón

• Donante cadavérico • Riñón, corazón, pulmón,

hígado, páncreas, córnea, otros

Antigenos de Donante Responsables del rechazo• Antígenos (Ags) del

Complejo mayor de Histocompatibilidad (MHC)

• Antígenos del Complejo menor de Histocompatibilidad (mHC)

• Otros antígenos de importancia potencial en el trasplante de órganos.

Funciones del MHC.• Función Fisiológica:• Presentación de péptidos de

antígenos extraños a células T

• Estimula respuestas Aloreactivas• Es la respuesta inmune a

antígenos extraños de otros miembros de la misma especie (in vivo e in vitro).

• Rechazo del Injerto:• Son los responsables más

importantes de causar rechazo del injerto.

Mapa del MHC humano

Distribución Tisular de MHC

Polimorfismos HLAAlelo Clase Polimorfismo

I II

HLA-A X 349

HLA-B X 627

HLA-C X 182

HLA-DRa X 3

HLA-DRb X 341

HLA-DQa X 28

HLA-DQb X 61

HLA-DPa X 22

HLA-DPb X 116

HLA-DOa X 8

HLA-DOb X 9

HLA-DMa X 4

HLA-DMb X 7

Genotipificacion de MHC

¨ HLA-B ¨ HLA-DRB ¨ HLA-QA/B¨ HLA-A

Complejo Menor de Histocompatibilidad (mHC)• Pueden ser expresados de

forma ubicua o selectiva o específica de tejido.

• En humanos se han identificado principalmente en trasplantes de Médula ósea (pares de hermanos con HLA idénticos).

• La mayoría identificados hasta la fecha son determinantes reconocidos por linfocitos T citotóxicos (CTL).

• Se definieron como “menores” por la menor ocurrencia de rechazo ocasionada por ellos.

• Son capaces de causar un rechazo mediado por células pero que carecen de las características estructurales de los MHC.

• Son péptidos de proteínas del donador que son presentadas por moléculas MHC.

Otros Antígenos• Superantígenos

• Antígenos Específicos de tejidos (ej. el de piel)

• Glicoproteínas Endoteliales

• Antígenos de Grupos Sanguíneos: Ataque mediado por anticuerpos en Endotelio Vascular

• Otros Glicoproteínas Endoteliales Alógenicas

Compatibilidad ABO

Donante Receptor

O

A

B

AB

O

A

B

AB

Componentes del SI en rechazo

Graft-Host Disease

Presentacion de Antígeno• La APC responsable de

la activación de células T puede originarse ya sea del injerto del donante o del receptor.

• Directa : cuando la presentación del antígeno la hace una APC derivada del injerto del donante.

• Indirecta: cuando la presentación del antígeno del donante la hace una APC proveniente del receptor.

Inmunidad Humoral contra Transplante• Anticuerpos Preformados: Anticuerpos en contra del donante,

presentes antes del trasplante. Muy importantes como causa de rechazo de trasplantes de órganos vascularizados.

• Anticuerpos Naturales: los dirigidos a grupos sanguíneos. Son de la clase IgM pero puede haber también del isotipo IgG.

• Transfusiones sanguíneas previas, embarazos, o trasplante previo de órganos. Del isotipo IgG, dirigidos en contra de proteínas (usualmente antígenos MHC).

• Anticuerpos Inducidos: Después del trasplante. Inicialmente del isotipo IgM y se convierten al isotipo IgG. Juegan un papel importante en el rechazo crónico.

Mecanismos de Rechazo1. Rechazo Hiperagudo:

reacción causada por anticuerpos preformados.

2. Rechazo acelerado o temprano.

3. Rechazo agudo, causado por células T.

4. Rechazo crónico: mediado por células T y/ o B.

¨ ALOINJERTO

¨ RECHAZO¨ AGUDO

¨ NO RECHAZO

¨ INMUNOSUPRESIÓN

¨ PÉRDIDA ¨ RECHAZO¨ CRÓNICO

¨ SOBREVIDA

1. Rechazo Hiperagudo• Reacción causada por anticuerpos preformados• Cuando los órganos vascularizados sufren rechazo minutos u horas

después del trasplante. El fenómeno es visible y dramático.• Microscopicamente los órganos presentan trombosis vascular

extensa y hemorragia con poca infiltración de cels. mononucleares.

• Componentes involucrados en el rechazo hiperagudo: • MHC-Ags endoteliales del donante• Anticuerpos preformados que pueden unir estos Ags.• Cáscadas del complemento y la coagulación.

• Blanco del rechazo hiperagudo: endotelio vascular del donante.• No tiene tratamiento. Una vez iniciado no se puede detener

2. Rechazo Temprano• Se da por Acs inducidos muy rápidamente después que se ha

hecho el trasplante. Tipicamente se da en los 5 primeros días.

• Característica más importante del rechazo acelerado: Aparición de Acs (anti-donante).

• Se ha caracterizado mejor con transplantes de órganos vascularizados de especies xenogénicas cercanamente relacionadas. (Fármacos que inhiban la función de cels B como Ciclofosfamida se ha demostrado son efectivos).

• Otra alternativa terapeutica: Plasmaféresis para remover Acs anti-donante.

3. Rechazo Agudo• Ocurre después de los primeros 3 meses después del

trasplante.

• Es mediado por células T. El tratamiento es usualmente con dosis altas de inmunosuprores y drogas anti-linfocitos.

• Vías de Rechazo mediado por células T: Fase aferente o sensibilización y la fase eferente o efectora.

• Las cels T CD4+ y CD8+ proporcionan los mecanismos efectores para el rechazo del injerto basados sobre el reconocimietno directo de las cels parenquimales que expresan los antigenos de clase I y II en el injerto del donante.

Respuesta Inmune frente a Aloinjerto

4. Rechazo Crónico• Mediado por LT y/o LB• 3% a 5% al año.• Rechazo crónico cuando la sobrevida

del injerto ha alcanzado un año.• Algunas causas pueden ser NO

Inmunológicas: isquemia inicial, denervación, hiperlipidemia, hipertensión, etc.

• Aspectos que sugieren que el rechazo crónico es el resultado de producción de aloanticuerpos por cels B:

• Presencia de Acs anti-donante• Refractario a incrementos de la

terapia inmunosupresora• Alta correlación entre el principio

del rechazo crónico y una historia de episodios de rechazos agudos tempranos.

Tratamiento• Drogas estándar:

• Drogas que inhiben la transcripción de genes de linfocitos: Ciclosporina, tacrolimus.

• Drogas que inhiben trasducción de señales de citoquinas: rapamicina, leflunomida.

• Drogas que inhiben la síntesis de nucleotidos: azatioprina, micofenolato mofetil.

• Corticoesteroides

• Anticuerpos anti-cels T.

• Inducción de tolerancia específica al donante

¨ Pacientes con aloinjertos sobrevivientes a largo plazo

¨ Inmunosupresión¨ convencional

¨ Sin inmunosupresión¨ Inmunosupresión¨ mínima

¨ Mecanismos inmunológicos de tolerancia parcial al aloinjerto

Sobrevida• Ausencia de aloanticuerpos

específicos al donante

• Ausencia de infiltración linfocítica destructiva en biopsias del aloinjerto

• Ausencia de respuesta proliferativa frente a antígenos específicos del donante, pero con respuesta normal a un tercero no relacionado

• Predominio de respuestas Th2, sobre Th1, se ha asociado con aceptación del aloinjerto

Th2

Th1

IL-4

IL-5

IL-10

IFN-IL-2

• Piel• Riñon• Corazón y Pulmón• Páncreas e islotes• Células hematopoyéticas• Xenogénicos

Traplante de órganos y tejidos específicos

Transplante de Médula

Estudio de Compatibilidad