VacunasAntonio E. Serrano PhD. MT11 Octubre 2011@Xideralxideral.com

Inmunología de las Vacunas• Es importante

comprender los mecanismos inmunes que entregan proteccion.

• Este entendimiento guía para el diseño de nuevas y mas efectivas vacunas.

Panorámica Respuesta Inmune• Cuando un microorganismo entra

en el cuerpo, el sistema inmune responde en un intento por eliminar al agente causante de la enfermedad.

• El sistema inmune innato participa en el reconocimiento inmediato de estructuras antigénicas conservadas comunes de muchos microorganismos llamadas PAMPS (Pathogen associated molecular patterns)

• La Respuesta de la Inmunidad es realizada por los LT y LB a través de sus receptores específicos contra antígenos microbianos la que toma un tiempo en responder

Objetivo de la Vacunación• Generar y sostener el número de LT y LB

antígeno específico contra un patógeno/antígeno en particular, suficiente para proveer protección

• Muchos de las mas exitosas vacunas son contra pequeños organismos como virus y bacterias

• Los microorganismos han desarrollado complejos mecanismos de defensa que interfieren con el sistema inmune:• Mimetismo Molecular• Interferencia con el procesamiento antigénico• Prevención de apoptosis de células infectadas

Respuesta Primaria1. La vacuna contiene

agentes patógenos muertos o debilitados

2. Los organismos debilitados aun posen la capacidad de generar respuesta específica.

3. Uno de los LB detecta un antigeno epcifico enla superficie del patogeno.

4. El LB se multiplica5. Se generan C.Plasmaticas

y C. de Memoria6. C.Plasm. genera y secreta

anticuerpos que se unirán al patógeno

Respuesta Secundaria1. Se expone a un agente

patógeno en una infeccion real

2. El organismo inmediatamente reactiva a LB de memoria

3. LB Memoria se trasforma en C.Plasm.

4. C.Plasm. Produce gran cantidad de anticuerpos que neutralizan al agente infeccioso

Respuesta Primaria y Secundaria

• 1aria: Concentración de Ab se incrementa gradualmente con un maximo a las 2 semanas

• 2aria: Producción se incrementa rapidamente y de mayor intensidad. Permanecen por mas tiempo en plasma.

Vacuna Ideal (1)• Otorgar inmunidad de

larga vida (Booster requeridos)

• Proteger a un amplio espectro de organismos

• Prevenir transmisión de la enfermedad

• Inducción rápida de Inmunidad

• Efectiva en todos los individuos (Infantes y ancianos)

Vacuna Ideal (2)• Transmisión de

protección materno-fetal

• Requerir pocas inoculaciones para otorgar inmunidad

• No inyectable (Oral o Nasal)

• Estable, barata y segura

Desarrollo de inmunidad de vacunas en infantes• El sistema inmune del

neonato está relativamente completo al nacer.

• IgG recibidos de la madre son importantes para la protección del infante mientras desarrolle su propio repertorio.

• Protección transiente pasiva mediante IgA contra las enfermedades mas comunes es otorgada a través de la leche materna.

Estrategias de Vacunacion• La mejor forma de conferir inmuno-resistencia a un patógeno

es mimetizar los patogenos pero sin causar directamente una enfermedad o preparar formulaciones que emulen estas características.

Tipos de Vacunas• Microorganismos

Muertos• Microorganismos

previamente virulentos muertos con químicos o calor.

• Microorganismos Atenuados• Agentes vivos cultivados

bajo condiciones que inactivan sus propiedades infectivas. Provocan inmunidad mas durable y es la preferida para adultos

Tipos de Vacunas• Toxoides

• Componentes toxicos inactivados. Usados en casos que la toxina per se cauda mas daño que el patogeno que la produce.

• Subunidad• Un fragmento del

microorganismo que puede crear una respuesta inmune. Ej. Vacuna contra Epstein-Barr virus. En que solo son proteinas de superficie del virus recombinantes

Factores Determinantes de Eficacia • Inmunizacion exitosa requiere:

• Activación• Replicación• Diferenciación de LT y LB

generadores de Células de Memoria

• Muchas vacunas requieren inmunizaciones múltiples para mantener una inmunidad efectiva.

• Ina infección real induce mayor numero de céluas antígeno específicas que inmunizaciones con agentes atenuados o sub unidades de patógenos

Infección natural productora de inmunidad• Se requiere conocer que sucede

en una infección natural para conocer y producir inmunidad protectiva.• Correlatos de la protección

• Una vacuna efectiva contra patógenos intracelulares debe solo inducir mecanismos efectores dirigidos contra la destrucción de los parásitos.

• La vacuna no debe gatillar componentes inmunes que favorezcan la sobrevida de los parásitos.

Etapas de la Respuesta Inmune1. Iniciación de la respuesta

Inmune2. Desarollo de la Memoria

Inmunológica 3. Elección de la respuesta

inmune apropiada para una vacuna protectora.

• Desafio Actual• Generar una fuerte

inmunogenicidad sin incrementar la incidencia de efectos adversos de las vacunas

Señal de peligro• Un antígeno debe ser reconocido

como extraño. (ie. Señal de peligro)• Unión a través de patrones de

receptores de reconocimiento. (ej. Tolls)

• Daño tisular• Reconocimiento Inicial por DC o Mø

residentes del tejido no linfoide.• Activación de DC es crucial para

iniciación de RI primaria. • Captura de antígenos debe gatillar:

• Procesamiento Antigénico• Migración de las Células a nodulos

linfáticos• Maduración de DCs.

Señal de peligro

Procesamiento Antigénico• Antígenos son incorporados

por endocitosis y degradación del agente patógeno mediante vesículas lisosomales • Los péptidos son cargados en

MHC II por proteínas chaperonas

• Antígenos sintetizados intracelularmente como los virus son degradados y procesados por el proteasoma• Los peptidos son transportados

al reticulo endoplásmico y cargados en MHC I

Migración y Maduración de DC• DC presentadora de

antígenos, migra desde el tejido hasta el nódulo linfático drenante.• Migración controlada por

Quimioquinas y sus receptores.

• DCs maduran y expresan moleculas coestimulatorias necesarias para la activación de LT• CD40 y B7 entregan

señales de co-estimulación para LT

Maduración de DCs

Diseño de Vacunas• Requiere “Señal de Peligro” para

iniciar respuesta Inmune.• Organismos completos pueden

entregar señales apropiadas versus subunidades que pueden ser pobremente inmunogenicos

• Adjuvantes pueden ser necesarios para incrementar la “Señal de Peligro”

• La naturaleza de la “Señal de Peligro” tiene un impacto importante en el tipo de respuesta inmune generada.

• Adjuvantes tienden a dirigir una respuesta inmune fuertemente humoral

• Es necesario conocer mejor las señales que conducen a las DCs para diseñar una respuesta inmune apropiada

Desarrollo de Memoria Inmune

• Casi todas las vacunas tienen el objetivo de otorgar inmunidad prolongada

• Las células que reconoen a un antígeno, cambian su fenotipo para convertirse en células de Memoria como resultado de la estimulación

• Células de memoria fenotípicamente definidas son capaces de dividirse mas rapidamente que las células naïve.

Memoria Inmune• Clones de LT solo tienen un número

limitado de divisiones celulares• Senecencia Inmune.

• Ausencia de re-exposición a un antígeno puede limitar la duración de una respuesta inmune de memoria.

• Espacio de Memoria. Cada vez que se genera respuesta contra un nuevo antígeno, otras células de memoria deben morir, generando espacio en el pool de linfocitos.

• Si la estimulación inicial es prolongada la memoria persiste por mayor tiempo

• Si el antígeno es persistente, células de memoria pueden tambien permanecer.

Futuras Vacunas• Vacunas Actuales favorecen

una respuesta Humoral, favoreciendo respuesta celular tipo Th2

• Vacunas celulares estan siendo diseñadas para inducir respuesta de tipo Th1 y respuestas citotoxicas.• Requieren estimulación via

MHC-I de antígenos intracelulares.

• Uso de vacunas con vectores vivos que infectan células e inducen antígenos en el citoplasma.

• Las vacunas de DNA pueden generar antígenos dentro de las células.

Vacunas de DNA• Vectores de tipo Plásmidos de

DNA tienen información genetica que codifica para un antígeno.

• La proteína derivada de la Vacuna de DNA es degradada por el proteasoma en péptidos intracelulares.

• Se generan péptidos que se unen a MHC-I

• Complejos MHC-I/Péptido son presentados en superficie celular a LTCD8+ e inducen respuesta inmune celular.