Curso de Actualizacion en Hematologia Diagnostica y Terapeutica Para Residentes 1.1

El Sistema Hematopoyético

Héctor Mayani Unidad de Investigación Médica en

Enfermedades Oncológicas Hospital de Oncología

Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS

Las células de la sangre

neutrófilo

eritrocitos

eritrocito plaqueta

leucocito

p

Células Troncales Hematopoyéticas

CD34

CD90

CD117 CD133

CD38- CD45RA- CD71- HLA-DR-

Linaje-negativas

(CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD41, CD56, CD68, Glicoforina-A)

CD49f

El Sistema Hematopoyético

LT-HSC ST-HSC MPP

CMP

MkEP

GMP

E e

M

MK Mk

m

G

n

e

b

e

p

m

n

e

b

B

Nk

T

ELP CLP

B

T

STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS

Nk

Características biológicas

LT-HSC ST-HSC MPP

CMP

MkEP

GMP

E e

M

MK Mk

m

G

n

e

b

e

p

m

n

e

b

B

Nk

T

ELP CLP

B

T

STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS

Nk

Auto-renovación proliferación

Diferenciación

Células maduras

SP MO

Células maduras

Células precursoras

99.8% SP MO

Células maduras


Células progenitoras

99.8%

0.2%

SP MO

Células maduras


Células progenitoras Células troncales

99.8%

0.2% 0.01%

SP MO

La Médula Ósea

Principal sitio hematopoyético, desde el sexto mes de gestación y durante toda la vida del individuo.

Microambiente Hematopoyético

Mayani et al, Cancerología 2 (2007): 95-107

La localización de las CTH y las CPH en el MH es específica

Nicho osteoblástico

Nicho Endotelial

Suda T (2004)

Sistemas in vitro

•  Cultivos Semisólidos

•  Cultivos líquidos a largo plazo tipo Dexter

•  Cultivos líquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes

Cultivos semisólidos

Aspirado de MO

Obtención de CMN

Medio de cultivo semisólido

Incubación por 14 días

Cuantificación de progenitores

Las células progenitoras hematopoyéticas forman colonias en cultivos semisólidos

Multipotencial

(CFU-MIX, CFU-GEMM)

Eritroide temprano

(BFU-E)

Eritroide tardío

(CFU-E)

Bipotencial (CFU-GM)

Monocítica (CFU-M) Granulocítica (CFU-G)

Niveles de CFC* en médula ósea

Mieloides Eritroides GEMM

NORMAL 160 ± 58 145 ± 67 6 ± 3

AA 28 ± 21 8 ± 12 ND

CMML 372 ± 126 ND ND

CML 131 ± 66 197 ± 96 5 ± 4

AML 6 ± 4 2 ± 2 ND

* CFC/105 CMN

Sistemas in vitro




Cultivos tipo Dexter

Aspirado de MO

Obtención de CMN

Medio de cultivo líquido

Incubación por 42 días

Evaluación semanal de progenitores

Células hematopoyéticas no adherentes

Células hematopoyéticas adherentes

Células estromales

Cultivos tipo Dexter

Cinética de CFC en cultivos tipo Dexter

1

10

100

1000

10000

100000

d0 d7 d21 d35 d49

CFC

por

cul

tivo

NORMALAACMMLCMLAML

Sistemas in vitro




Marcaje

Anticuerpos CD2 CD3 CD14 CD16 CD19 CD24 CD56

CD66b Glicoforina A

Separación

Lin-

CMN son incubadas con un cocktail de anticuerpos contra Ags de linajes específicos

Formación del complejo tetramérico Obtención de células

que no expresan antígenos de linajes sanguíneos

Enriquecimiento de células Lin- por selección negativa

Proliferación celular en la población enriquecida en CD34+ Lin-

0.1

1

10

100

1000

d0 d5 d10 d15 d20 d25 d30

Incr

emen

to (v

eces

) en

el n

úmer

o de

cél

ulas

nuc

lead

as

NORMALAAMDS (RA)CMLAML

Cinética de CFC mieloides en cultivos tipo Dexter

B

1

10

100

1000

10000

d0 d7 d14 d21 d28 d35 d42

Mye

loid

pro

geni

tors

per

wel

l

NormalMM

NORMAL

MIELOMA MÚLTIPLE

Proliferación celular en la población enriquecida en CD34+ Lin-

A

1

10

100

1000

d0 d5 d10 d15 d20 d25 d30

Fold

-incr

ease

in to

tal c

ell n

umbe

r

NormalMM

NORMAL

MIELOMA MULTIPLE

Producción anormal de citocinas en células mesenquimales de MM

051015202530354045

Normal MM

IL-1TNF

Gracias ¡Nos vemos en abril en Mazatlán!

ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LA ANEMIA

DRA SUE CYNTHIA GOMEZ CORTES HEMATOLOGIA HECMN S.XXI

ES EL DESCENSO DE LA MASA ERITROCITARIA HABITUAL DE UNA PERSONA,SIENDO INSUFICIENTE PARA APORTAR EL OXIGENO NECESARIO A LAS CELULAS SIN QUE ACTUEN ME- CANISMOS COMPENSADORES.

Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

ANEMIA.

LAS MANIFESTACIONES CLINICAS SON SECUNDARIAS A: 1. HIPOXIA TISULAR 2. MECANISMOS COMPENSADORES 3. ETIOLOGIA

ANEMIA.

CUADRO CLINICO.


1. FATIGA, ASTENIA 2. IRRITABILIDAD, INSOMNIO 3. PALPÍTACIONES, ANGOR, INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA. 4. DISNEA, CEFALEA 5. PALIDEZ

ANEMIA.

CUADRO CLINICO.


I. DISMINUCION DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXIGENO a)EFECTO BOHR. b)AUMENTO DEL 2.3 DFG. II. REDISTRIBUCION DEL FLUJO SANGUINEO III. AUMENTO DEL GASTO CARDIACO IV. INCREMENTO DE ERITROPOYETINA

ANEMIA.

MECANISMOS COMPENSADORES.


1.-HISTORIA CLÍNICA: EDAD, ORIGEN ETNICO, ANTECEDENTES FAMILIARES, ANTECEDENTES PERSONALES. 2. EXPLORACIÒN FÌSICA.ç HALLAZGOS ESPECIFICOS.

ANEMIA.

MECANISMOS COMPENSADORES.


Pruebas de Laboratorio. 1.  Examen morfológico de la sangre.

sirve para apreciar alteraciones morfológicas de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. 2.  Volumen Corpuscular medio (VCM)

sirve para apreciar tamaño de eritrocitos y orientar etiología y fisiología.

3.  Recuento de Reticulocitos. Para apreciar características regenerativas y arregenerativas.

4.  Velocidad de Sedimentación Globular.

ayuda a proporcionar diagnósticos de anemias relacionadas con procesos inflamatorios crónicos y reumáticos o paraneoplasicos.

EXAMENES OPCIONALES O/Y COMPLEMENTARIOS: A)  EXAMEN MORFOLOGICO DE MÉDULA ÓSEA. B)  BIOPSIA ÓSEA.

CLASIFICACION DE LAS ANEMIAS

INDICE ERITROCITARIOS

I. II. III. IV. V. VI. VII.

ANEMIA

HB HTO VCM = HTO / RBC CMHC = HB / HTO CMH = HB / RBC RETICULOCITOS RDW

ANEMIA

INDICES ENTROCITARIOS VCM

VCM < 82

VCM 82-98

VCM > 98

ANEMIA MICROCITICA

ANEMIA NORMOCITICA

ANEMIA MACROCITICA

CMH

RETICULOCITOS (1)

RETICULOCITOS (2)

CMH < 30

CMH > 30

ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA

ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA

ANEMIA

ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA VCM < 82 FT CMN < 30 GM/DL

PERFIL DE HIERRO FERRTINA

HE SERICO<50 MG/ 100ML CTUH>450MG/100ML %SATURACION<15% FERRITINA<12MG/L

FERRITINA NORMAL O ALTA

DEFICIENCIA DE HIERRO

_ BAJA INGESTA

_  ABSORCION ALTERADA

_ INCREMENTO REQUIRIMENTO

_  PERDIDA DE SANGRE

ANEMIA

•  INFECCIONES

•  NEOPLASIAS

•  ENFERMEDADES REUMATOLOGICAS

ANEMIA ENFERMEDAD CRONICA

HE NL O CTUH NL O FERRITINA NL O ELECTROFORESIS

DE HB

ANORMAL NORMAL

BETA- TALASEMIA

MO

ALTERACION SINTESIS HEME

SIDEROBLASTOS ANEMIA SIDENOBLASTICA

HE SERICO CTUH FERRITINA

ANEMIA


VCM < 82

VCM 82-98

VCM > 98

ANEMIA MICROCITICA

ANEMIA NORMOCITICA

ANEMIA MACROCITICA

CMH

RETICULOCITOS (1)

RETICULOCITOS (2)

CMH < 30

CMH > 30



ANEMIA

RETICULOCITOS ( 1 )

RETICULOCITOS > 1.5

RETICULOCITOS < 1.5

INCREMENTO EN LA PRODUCCION MEDULAR( ANEMIA REGENERATIVA )

ANEMIA DILUCIONAL

INADECUADA PRODUCCION POR LA MO ( ANEMIA ARREGENERATIVA )

ANEMIA

NIVELES B12 Y FOLATOS

B12<100PG/ML

AC FOLICO<3NG/ML

NORMALES

DEFICIENCIA DE B12 *

DEF. AC. FOLICO *

MO:MEGALOBLASTOSIS

TX PRUEBA

ANEMIA ANEMIA MACROCITICA ARREGENERATIVA VCM>98FT RETICULOCITOS<1.5%

NO RESP SMD

SI RESP *

F.S.P

NORMAL

ANORMAL

PERDIDA SANGUINEA

ANEMIA HEMOLITICA

ANEMIA

ANEMIA MACROCITICA REGENERATIVA VCM>98FT RETIS>1.5%

ANEMIA HEMOLITICA

COOMBS D.

POSITIVO

NEGATIVO

ALTERACIONES INTRINSECAS DEL ERITROCITO

ALTERACIONES EXTRINSECAS DEL ERITROCITO

ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE

ANEMIA

•  MEMBRANA

•  HEMOGLOBINOPATIAS

•  DEFICIENCIAS ENZIMATICAS

_  A.H. MICROANGIOPATICA

_  HIPERESPLENISMO

_  PARASITOS ( PALUDISMO )

_  AGENTES FISICOS Y/0 QUIMICOS

ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE COOMBS D .POSITIVO

COOMBS INDIRECTO

POSITIVO

NEGATIVO

AHA POR AC CALIENTES

AHA POR AC FRIOS

ANEMIA

PRIMARIAS SECUNDARIAS

AHA POR AC CALIENTES AH POST RANSFUSION AH ISOINMUNE DEL RN

- AGLUTININAS - AH PAROXITICA AL FRIO

_ DROGAS

_  ENF. REUMATICAS

_ INFECCIONES

_  NEOPLASIAS

I. PRIMARIAS II. SECUNDARIAS

A. NEOPLASIAS B. INFECCIONES C. ENF. COLAGENA

ANEMIA


VCM < 82

VCM 82-98

VCM > 98

ANEMIA MICROCITICA

ANEMIA NORMOCITICA

ANEMIA MACROCITICA

CMH

RETICULOCITOS (1)

RETICULOCITOS (2)

CMH < 30

CMH > 30



ANEMIA

RETICULOCITOS ( 2 )

RETICULOCITOS > 1.5

RETICULOCITOS < 1.5

ANEMIA HEMOLITICA

ANEMIA ARREGENERATIVA

ANEMIA

MO

ANORMAL

NORMAL

HIPERPLASIA ERITROIDE

MIELOPTISIS INFILTRACION MEDULAR

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRONICA

MO:MEGALOBLASTOSIS

ANEMIA

ANEMIA NORMOCITICA VCM 82-98 RETICULOCITOS <1.5%

HIPOPLASICA

ANEMIAS DISERITRO - PROYECTICAS CONGENITAS

I.   ABSOLUTA: A. AUMENTO EN LA DESTRUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA B. FALTA DE PRODUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA II.   RELATIVA: EMBARAZO MACROGLOBULINEMIA

ANEMIA.

CLASIFICACION FISIOPATOLOGIA.


CLASIFICACIÓN

ANEMIA FERROPÉNICA

Departamento de Hematología y Oncología

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

CASO CLÍNICO Mujer de 33 años, con ingesta adecuada de cárnicos y vegetales, GII, PII, ciclos menstruales normales, quien acude a consulta por referir astenia, adinamia, disnea de medianos esfuerzos de 1 mes de evolución, así como, pagofagia, epigastralgia intermitente y nausea de 3 meses de evolución. A la exploración física: signos vitales normales en reposo, palidez ++, sin crecimientos ganglionares, hepatomegalia y esplenomegalia. La citometría hemática con: hemoglobina de 7.7 g/dL, hematocrito 23.1%, VGM 72 fL, HCM 23 pg, ADE 15%, reticulocitos 0.9%, leucocitos 4.9x109/L, diferencial normal, plaquetas 389x109/L, hierro 25 mg/dL, capacidad total de fijación 450 mg/dL, índice de saturación 5.5%, ferritina 5 mg/L, sangre en heces método inmunológico positivo. Química sanguínea y pruebas de función hepática normales.

CASO CLÍNICO

En este caso cuál estudio solicitaría: •  Prueba de aliento con urea •  Anticuerpos IgG, IgM e IgA contra H.

Pylori en suero •  H. Pylori en heces •  Panendoscopia con biopsia de mucosa

gástrica •  Todas las anteriores

CASO CLÍNICO La paciente tiene infección por H. Pylori cuál sería la estrategia de tratamiento que seguiría: •  Iniciar sulfato ferroso •  Dar terapia para erradicación de H. Pylori seguido

de sulfato ferroso •  Dar terapia para erradicación de H.Pylori junto con

hierro intravenoso •  Transfundir un paquete globular e iniciar sulfato

ferroso •  Transfundir un paquete globular y dar terapia para

erradicación de H. Pylori

CASO CLÍNICO De las siguientes pruebas cuál solicitaría para evaluar la respuesta durante el tratamiento con hierro: •  Citometría hemática con reticulocitos •  Índice de saturación •  Citometría hemática con reticulocitos e índice

de saturación •  Ferritina en suero •  Citometría hemática con reticulocitos y

ferritina

Hierro en la Dieta

Hemo Fe2+ reducido

•  Hierro No-hemo Fe3+ oxidado

Requerimiento Diario de Fe Absorción (mg) Ingesta (mg)

Pre-escolares 1 10

Niños 0.5 5

Mujeres premenopáusicas

2 20

Mujeres embarazadas

3 30

Hombres y post-menopáusicas

1 10

Litchman M. Williams Hematology. 7th Edition

Absorción del Hierro •  ↑

–  Factores dietéticos •  Hierro hemo / animales •  Sales Fe2+ •  Factores luminales •  pH ácido •  Vit C, azúcares

–  Factores sistémicos •  Deficiencia Fe •  Eritropoyesis ↑ •  Hipoxia •  Embarazo

•  ↓ –  Factores dietéticos

•  No Fe hemo /no animales

•  Sales Fe3+

•  Alcalis •  Complejos insolubles

(tanatos, fitatos, carbonatos, fosfatos, oxidasas)

•  Competencia Pb, Cu

–  Factores sistémicos •  Procesos inflamatorios Hoffbrand. Postgraduate Hematology 5a ed. 2005. Pg 31

Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870

DEFICIENCIA DE HIERRO •  Definición:

Reducción en el hierro corporal total -  Prelatente: Fe reserva disminuido -  Latente: Fe reserva y suero bajos -  Manifiesta: Fe reserva y suero bajos y

anemia

Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.

EPIDEMIOLOGÍA

! Es la carencia nutricional más frecuente en el mundo.

! Se estima que entre 10% a 30% de la poblacion mundial está afectada.

! Los niños menores de 2 años y las mujeres en edad reproductiva son las poblaciones más susceptibles.

! En países en desarrollo las poblaciones de alto riesgo tienen una prevalencia del 50%.

Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.

HISTORIA CLÍNICA

•  Dieta deficiente en Fe

•  Uso de AINEs

•  Síntomas gastrointestinales

•  Características de la menstruación

British Society of Gastroenterology: Guidelines for the management of IDA. 2005.

FISIOPATOLOGÍA Saturación de transferrina < 16 %

Microcitosis e hipocromia

Disminuye la producción de hemoglobina

Incremento de la protoporfirina libre

Disminuye el aporte celular de Fe

Hiperplasia eritroide relativa

Citocromos, mioglobina, catalasa, peroxidasa, aconitasa, lactoferrina, etc.

Disminuye la supervivencia de los eritrocitos

Proliferación celular disminuida

Retraso del crecimiento

Fatiga

Alteraciones en uñas, cabello y

mucosas

Deterioro de la inmunidad

Anemia por deficiencia de hierro Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.

CUADRO CLÍNICO

•  Fatiga, depresión, •  Intolerancia al ejercicio y al frío •  Cefalea •  Disminución cognitiva •  Coiloniquia, glositis, clorosis; actualmente

infrecuentes. •  Retraso en el crecimiento •  Pica, pagofagia

Beutler: Willians Hematology, 6th edition,MGH

CAUSAS DE FERROPENIA

Fisiológicas

Crecimiento Menstruación -  Se pierden aproximadamente 35 ml de

sangre/ciclo -  Un flujo >80 ml/día causa un balance

negativo de Fe Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW. Am Fam Physician 2007;75:671-8.


Comunes

-  Uso de AINEs 10-15% -  Ca de colon 5-10% -  Ca gástrico 5% -  Ulcera gástrica 5% -  Angiodisplasia 5%

Raras -  Esofagitis 2-4% -  Ca esofágico 1-2% -  Ectasia vascular 1-2% -  Ca de intestino D. 1-2% -  Ca ampular <1% -  Ancylostoma d. <1%

Patológicas Origen gastrointestinal


Perdidas sanguíneas

Frecuentes •  Menstruación 20-30% •  Donación de sangre 5% Raros •  Hematuria 1% •  Epistaxis 1%

CAUSAS DE FERROPENIA REFRACTARIA A TRATAMIENTO

! Enfermedad celiaca ! Gastritis atrófica autoinmune ! Gastritis por Helicobacter pylori

Haematologica 2005; 90:585-595

Extended abstracts ISH 2007: S36-S38

FERROPENIA POR H. PYLORI POSIBLES MECANISMOS

"  Incremento de la captación y utilización del hierro por la bacteria

-  Secuestro del Fe por una proteína tipo ferritina -  Expresión del receptor de lactoferrina -  Expresión de un transportador de Fe ferroso. "  Absorción disminuida de hierro -  Disminución de la concentración del acido ascórbico del jugo

gástrico -  Hiposecreción de acido clorhídrico "  Perdida oculta de sangre por gastritis crónica erosiva -  Gastritis hemorrágica asociada a H. pylori

Am J Gastroenterol 2005;100;453:453-459

Nutrition 2007;23:603-614

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ADH vs AEC

Nutr Clin Pract 2008;23:128-141

N Engl J Med 2005;352:1011-23.

Variable ADH AEC Ferritina sérica Baja Normal a alta Fe serico Bajo Normal o bajo Transferrina Alta Normal o baja Saturación de transferrina Baja Baja V C M Bajo Normal o bajo Índice del RsTf/Log ferritina

Alto (>2) Bajo (<1)

ADH: Anemia por deficiencia de Fe, AEC: Anemia de la enfermedad crónica, VCM: Volumen corpuscular medio, RsTf: Receptor soluble de transferrina.

TRATAMIENTO

•  El enfoque principal debe ser la búsqueda y tratamiento de la causa subyacente.

•  Hierro oral -  Sulfato ferroso -  Acido ascórbico puede incrementar la absorción -  La primera medida ante la intolerancia es disminuir la dosis y la

segunda es administrarlo con los alimentos. -  Se deben evitar fármacos que disminuyen el pH gástrico. -  El tratamiento se debe prolongar por 3-4 meses después de

corregida la anemia.

Best Pract Research Clin Haematol 2005;18:319–332. Guidelines in Gastroenterology 2005:1-6

HIERRO PARENTERAL

A.  Requerimientos altos de Fe -  Hemorragia gastrointestinal -  Menorragia -  Hemodiálisis crónica

B.  Mala absorción -  Cirugía gástrica -  Gastritis atrófica -  Enfermedad celiaca

C.  Falla a la terapia oral -  Efectos adversos gastrointestinales -  Pobre apego

Best Pract Research Clin Haematol 2005;18:319–332.

CONCLUSIONES 1

•  La anemia por deficiencia de Fe es un padecimiento de alta incidencia a nivel mundial.

•  La ferritina en suero es la prueba con más alta especificidad diagnóstica.

•  El receptor soluble de transferrina es clave en el diagnostico diferencial con la AEC.

•  La frecuencia de neoplasias malignas gastrointestinales es alta en pacientes sin causa obvia de ADH.

CONCLUSIONES 2 •  La administración de Fe oral es el

tratamiento de elección. •  El Fe intravenoso está indicado en

situaciones precisas.

Volcanes al amanecer

METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO, DE LA VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

PRESENTA:)DR.$HUMBERTO$BALDEMAR$CASTELLANOS$SINCO*$

• $SERVICIO$DE$HEMATOLOGÍA.$UNIDAD$111D.$HOSPITAL$GENERAL$DE$MÉXICO.$SSA.$MÉXICO,$DF.$

• $SERVICIO$DE$HEMATOLOGÍA.$HGZ/UMAA$No.$48$SAN$PEDRO$XALPA.$IMSS,$DF.$$

$MÉXICO;$DF.$08$DE$FEBRERO$DE$2013$

$

$

METABOLISMO DEL ÁCIDO FOLICO

METABOLISMO DE LA VITAMINA B12

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO GENERALIDADES

E l á c i d o f ó l i c o o p te ro i l g lu tamato es tá constituido por 1)  Ácido pteroico:

a)  Anillo de pteridina b)  Á c i d o

paraaminobenzoico 2)  Una o más cadenas de

ácido L-glutámico F o r m a a c t i v a y m á s abundante: tetrahidrofolato


Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott

Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

J Nutr. 1999;129:779. Br J Nutr. 2002;88:681-688.

Curr Opin Hematol. 2006;13:119.

METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO + FUENTES

Vegetales de hoja verde: a)  Espinaca b)  Lechuga c)  Col

Frutas: a)  Plátano b)  Melón c)  Limón

Otros: Hígado, granos, cereales, nuez, frijol, naranja.


Destrucción

METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO REQUERIMIENTOS DIARIOS


Requerimiento diario en adulto 50 µcg RDA (ración dietética recomendada) adultos 400 µcg

RDA en mujeres en edad fértil para evitar defectos en el cierre del tubo neural

400 µcg

RDA en mujeres embarazadas 600 µcg RDA en mujeres en lactancia 500 µcg RDA en niños-adolescentes 50-200 µcg

J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York:

Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,

2006:163-186.

RESERVA: 5 mg

DURACIÓN: 3 a 4 meses

METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO ABSORCIÓN


Sitio: yeyuno pH: neutro (7.4) Enzimas (desconjugasas): Glutamato carboxipeptidasa Poliglutamato hidroxilasa Forma de absorción: Monoglutamatos Monoglutamatos reducidos Receptores: Transportador específico de folato reducido 1 y 2 Proteína fijadora de folato Tipo de transporte en enterocito (membrana luminal): Activo con gasto de energía (por los receptores) Pasivo (la mayor parte)



METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO ++ METABOLISMO


Enterocito Actúa DHFR y lo convierte en MTHF La membrana basolateral lo externaliza a la circulación sistémica o enterohepática Sangre: unido a albúmina, a PFF o libre Receptores celulares: TEFR 1 y 2 RF 1 o alfa RF 2 o beta Transporte intracelular: Endocitosis por vesículas recubiertas por clatrina. Al interior se desmetila y se convierte en poliglutamato (impermeable a la membrana celular)

METIL- TETRA HIDROFOLATO

Albúmina) Libre) PFF)

TEFR)1)y)2)RF)1)Y)2)

DESMETILACIÓN

POLIGLUTAMATO



METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO UTILIZACIÓN


Conversión$serina$$$$$$$$$$$$$glicina$ Serina$+$THF$$$$$$$$$$$$$$$MeQlénSTHF$+$Glicina$

SÍNTESIS$DE$TIMIDILATO$ Desoxiuridilato)(dUMP))+)MeElénGTHF)=))DHF)+)Emidilato)(dTMP))

Catabolismo)de)la)hisEdina) Formiminoglutamato)+)THF)=))formimino)THF)+)glutamato)

SÍNTESIS$DE$METIONINA$ Homocisteína)+)MeElGTHF)=))THF)+)meEonina)

Síntesis)de)purina) 5’Fosforribocilglicinamida)+)N"formilGTHF)=))THF)+)5´fosforribocil)N"formilglicinamida)5’Fosforribocil)4Gcarboxamida)5)imidazol)+)NGformilGTHF)=)5’Fosforribocil)4Gcarboxamida)5Gformamidoimidazol)



METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO SÍNTESIS DE TIMIDILATO




METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) GENERALIDADES

La cobalamina está constituida por: 1)  Grupo corrina:

a)  Cuatro anillos pirrólicos b)  Un átomo central Co

2)  Benzimidazol 3)  Radical variable Forma activas en ser humano: Adenosilcobalamina Metilcobalamina Cianocobalamina (B12) = radical cianida




J Nutr. 1999;129:779. Br J Nutr. 2002;88:681-688.

Curr Opin Hematol. 2006;13:119.

METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) + FUENTES

Alimentos origen animal: a)  Carne b)  Hígado c)  Pescado

S e r e s q u e i n g i e r e n bacterias que sintetizan cobalamina:

a)  Rumiantes b)  Ostras

Lácteos Los vegetales no contienen cobalamina


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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) REQUERIMIENTOS DIARIOS


RDA (ración dietética recomendada) adultos

2 µcg

RDA en mujeres embarazadas 2.6 µcg RDA en mujeres en lactancia 2.6 µcg RDA en niños-adolescentes 0.4-1.8 µcg

J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York:


2006:163-186.

RESERVA: 2-5 mg (50%

hígado)

DURACIÓN: 3 a 4 años

METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina)+ ABSORCIÓN


Sitio: íleon pH: ácido (5.4) Proteínas transportadoras: TCI/HC. TCII. TCIII Fases: Gástrica Duodenoyeyunal Ileocólica Forma de absorción: Complejo cobalamina/FI Receptores: Cubilina (460 kDa) Tipo de transporte en enterocito (membrana luminal): Dependiente de calcio

Curr Opin Hematol. 2006;13:119. J Clin Invest. 1997;99:2317. Blood. 2004;103:1573. Blood. 2005;106:1447. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York:


2006:163-186.

METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) ++ METABOLISMO


Enterocito Ingresa el complejo cobalamina/FI Se degrada enzimáticamente el FI La cobalamina es captada por la TCII. La membrana basolateral externaliza al complejo cobalamina/TCII a la circulación sistémica o enterohepática Sangre: unida a TCII Receptores celulares: Receptores de TCII Megalina Transporte intracelular: Endocitosis Al interior se degrada la TCII y deja libre a la cobalamina)

COMPLEJO FI/COBALAMINA

TCII) TCI) TCIII)

TCIIR)Megalina)

DEGRA DACIÓN DE TCII



METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) UTILIZACIÓN




Las) dos) formas) acEvas) de)cobalamina)son:)a)  Me E l c o b a l a m i n a .)

Coenzima)de)meEonina)sintetasa)

b)  Adenosilcobalamina.)C o e n z i m a ) d e ) l a)meElmalonil)CoA)

La) anemia) megaloblásEca)causada)por)la)deficiencia)de)cobalamina) es) secundaria) a)deficiencia)de)folatos)Hay)dos)hipótesis:)a)  Atrapamiento) de)meElG

THF)b)  Carencia)de)formilGTHF)

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS ETIOLOGÍA/FISIOPATOGENIA +

La anemia megaloblástica se acompaña de:

a)  Anemia b)  Macroovalocitosis/poliseg-

mentación de neutrófilos c)  T r a s t o r n o s e n l a

maduración eritroblástica (por alteraciones en la síntesis de DNA)

La deficiencia de ácido fólico habitualmente está dada por deficiencias en la ingesta, la de cobalamina por defectos de a b s o r c i ó n e n e l a p a r a t o digestivo.




SANGRE PERIFÉRICA

MÉDULA ÓSEA


La fisiopatogenia de la anemia megaloblástica obedece a:

a)  Eri t ropoyesis inef icaz secundaria a alteraciones en la síntesis de DNA

La cual se debe a la falta de incorporación de dTMP en el DNA (en lugar de é l se incopropora dUMP). La célula al intentar reparar dicho DNA fragmenta primero una y luego sus dos cadenas, induc ienc iendo f ina lmente apoptosis.


Proc Natl Acad Sci USA. 994;91:4067. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.

Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172.

Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.

dUMP

dTMP

RNA normal-Hb normal





CAUSAS DE DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO

DEFICIENCIA EN LA DIETA a)  Desnutrición b)  Ancianos c)  Ingesta de alcohol d)  Ingesta de lecha de cabra

ABSORCIÓN ALTERADA a)  Trastornos intestinales: esprue tropical y no

t r op i ca l , en fe rmedad ce l í aca con intolerancia al gluten, enteritis regional, resecciones extensas de intestino delgado, i n f i l t r a c i ó n p o r l e u c e m i a / l i n f o m a , enfermedad de Whipple, esclerodermia, amiloidosis, DM.

b)  Malaabsorción hereditaria. Muy rara. Autosómica recesiva. Retraso mental, convulsiones, síndrome atáxico-atetósico. Deficiencia de conjugasa intestinal

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO

AUMENTO DE LOS REQUERIMIENTOS a)  Embarazo y lactancia b)  Anemias hemolíticas crónicas c)  Dermatitis exfoliativas crónicas

FÁRMACOS a)  Trimetoprim. DHFR b)  Pirimetamina. DHFR c)  Metotrexate. DHFR d)  Fenitoina y ácido valproico. Disminuye la

absorción, altera el metabolismo

DEFECTOS CELULARES a)  Enzimáticos: deficiencias de DHFR, metilén-

THFR, glutamato formiminotransferasa

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12

ABSORCIÓN ALTERADA a)  Trastornos gástricos: anemia perniciosa, gastritis, aclorhidria

Helicobacter pylori, gastrectomía total o parcial, síndrome de Zollinger-Ellison.

b)  Trastornos intestinales: resección extensa del íleon, ileitis regional, infiltración por leucemia/linfoma, tuberculosis, enfermedad de Crohn, ileitis postradiación, esprue tropical o no tropical, esc lerodermia, ami lo idos is , s índrome de asa c iega, Diphyllobothrium latum, Giardia lamblia, Strongiloides stercoralis.

c)  Enfermedad pancreática. Insuficiencia pancreática crónica d)  Hereditaria: Enfermedad Imerslund-Gräsbeck

DEFICIENCIA EN LA DIETA a)  Vegetarianos estrictos

ALTERACIONES EN TRANSPORTE Y DEFECTOS CELULARES a)  Deficiencia de transcobalamina II b)  Deficiencia de haptocorrina o transcobalamina I c)  Homocistinuria d)  Aciduria metilmalónica e)  Deficiencia de metilén-THFR

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS CLÍNICA


MANIFESTACIONES CLÍNICAS

DEFICIENCIA DE FOLATOS/COBALAMINA a)  Interrogatorio. Síndrome anémico, ocasionalmente hipoxia tisular b)  Exploración física. Tinte amarillo limón (palidez/ictericia), glositis atrófica de Hunter,

hiperpigmentación ungueal, cambio de color de cabello, esplenomegalia (10-15%)

DEFICIENCIA DE COBALAMINA a)  Alteraciones neurológicas:

1)  Síntomas: pérdida de la sensación de posición en el segundo dedo del pie, pérdida del sentido de vibración, parestesias, hipoestesias, sensación de hormigueo, deambulación inestable, incoordinación, disminución de fuerza muscular, espasticidad, neuropatía óptica, incontinencia urinaria y fecal, disfunción eréctil, demencia, pérdida de la memoria La neuropatía es simétrica, de predominio en extremidades inferiores

2)  Signos: Romberg positivo, Lhermitte positivo, hiporreflexia, clonus, Babinski positivo, espasticidad

b)  Osteoporosis

FISIOPATOLOGÍA DE LAS ALTERACIONES NEUROLÓGICAS Degeneración subaguda combinada (astas laterales y posteriores) por desmielinización y gliosis Metinonina = precursor de mielina Ácido metilmalónico TNF-alfa EGF

J Am Acad Derm. 2009;60:498. Blood. 1990;76:871. Neurology. 2009;72:361.19:70. J Nutr. 2003;133:801. Gastroenterology. 2010;138;1330. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.



ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS DIAGNÓSTICO++


Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.



CUADRO HEMATOLÓGICO

CITOMETRÍA HEMÁTICA Macrocitosis leve (100-105 fL), moderada (106-115 fL) e intensa (>116 fL) Aumento de ADE. Bicitopenia o pancitopenia

RETICULOCITOPENIA

FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA Macroovalocitosis Polisegmentación de neutrófilos: >5% con > 5 lóbulos o > 1 % con > 6 lóbulos

CUADRO HEMATOLÓGICO

BIOQUÍMICA Evidencia de eritropoyesis ineficaz: aumento de BI y DHL, disminución de haptoglobina

ASPIRADO DE MÉDULA ÓSEA Cambios megaloblásticos en serie roja y mieloide (mielocitos, metamielocitos y bandas gigantes) Megacariocitos de aspecto hiperdiploide

OTROS MARCADORES BIOQUÍMICOS Elevación de hierro sérico, ferritina, transferrina

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS DIAGNÓSTICO


PRUEBAS ESPECÍFICAS

FOLATO SÉRICO < 2ng/mL es diagnóstica > 4 ng/mL excluye deficiencia 2-4 ng/mL = realizar niveles de ácido metilmalónico y homocisteína

FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) < 100 a 160 µg/L = deficiencia 63% de pacientes con deficiencia de cobalamina tienen folato eritrocitario bajo

COBALAMINA SÉRICA < 200 pg/mL es diagnóstica (E: 95-100%) > 300 pg/mL excluye deficiencia en 95% de casos 200-300 pg/mL = realizar niveles de ácido metilmalónico y homocisteína Variación intraindividual: 23%

PRUEBAS ESPECÍFICAS

ÁCIDO METILMALÓNICO (AMM) Normal: 70-270 nmol/L Variación intraindividual: 23%

HOMOCISTEÍNA Normal: 5-14 µmol/L Variación intraindividual: 17%

Ambos elevados: deficiencia de cobalamina (S:94%, E:99%) Ambos normales: excluyen deficiencias de ambas vitaminas AMM normal y homocisteína elevada: deficiencia de folato (S:86%, E: 99%)

Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.




N Engl J Med. 2003;348:2204. JAMA. 1991;265:96. Blood. 2004;103:2863. Arch Intern Med. 2005;165:1167. Fam Pract. 2006;23:279. Lancet. 1999;354:740. Gastroenterology. 1997;113:430.



ÁCIDO FÓLICO 1 a 5 mg/día VO 3 a 4 meses •  Recuperación hematológica •  Remisión de condición subyacente (si no

existe: de forma indefinida)

•  Al aporte de folatos en deficiencia de cobalamina, puede exacerbar las alteraciones neurológicas y corregir parcialmente las hematológicas

CIANOCOBALAMINA 1000 µcg IM diarios/1 semana, 1000 µcg semanarios por 4 semanas

•  Remisión de condición subyacente (si no existe: de forma indefinida)

Dosis de cobalamina de 1000 a 2000 µcg VO diarios no son completamente efectivas en algunos pacientes debido a la variabilidad de absorción Actualmente se estudian presentaciones sublingual y nasal

RESPUESTA A LA TERAPÉUTICA

UNO A DOS DÍAS. Disminución de hierro sérico, BI, DHL. Hematopoyesis normoblástica TRES A CUATRO DÍAS. Reticulocitosis UNA SEMANA. Pico de reticulocitosis DIEZ DÍAS. Inicia el aumento de Hb, disminución del VGM DIEZ A CATORCE DÍAS. Desaparición de neutrófilos polisegmentados DOS MESES. Remisión de la anemia TRES A DOCE MESES. Remisión de la neuropatía

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS TRATAMIENTO


Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.



PRUEBAS ESPECÍFICAS-ALTERACIONES

FOLATO SÉRICO D i s m i n u c i ó n : E m b a r a z o , a l c o h o l , anticonvulsivantes, dieta deficiente por algunos días (con folato intraeritrocitario normal) Aumento: Una sola ingesta de alimentos ricos en folato FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) No varía por fluctuaciones breves

COBALAMINA SÉRICA Disminución: Embarazo, deficiencia de folatos, VIH, anticonvulsivos, MM, tricoleucemia, AA, SMD, HPN, Gaucher, anticonceptivos orales, idiopática, error de laboratorio

PRUEBAS ESPECÍFICAS-ALTERACIONES

ÁCIDO METILMALÓNICO (AMM) Aumento: Insuficiencia renal, aciduria metilmalónica Disminución: uso de antibióticos

HOMOCISTEÍNA Aumento: Hiperhomocistinemia hereditaria: alteraciones en metil-THFR, cistationina beta sintasa, betaína sintasa. PRUEBA DE SCHILLING Excreción urinaria de cobalamina marcada con Co ingerida VO tras cobalamina IM < 2%: se da cobalamina y FI y se verifica la diferencia

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS DIAGNÓSTICO

Dra. Io Daiela Castillo Martínez Hospital Infantil de México

“Federico Gómez” 8 de Febrero de 2013

Caso clínico !  Masculino de 9 meses hijo de madre de 28 años y padre de 36 años, sanos. Un

hermano de 8 años sano. Previamente sano. Presentó a los 8 meses un cuadro de astenia, adinamia, tos productiva y evacuaciones diarreicas por lo que acudió a Hospital de Segundo Nivel en donde se encontró con dificultad respiratoria, fiebre 40.5°, exantema y hepatomegalia. Se realizó diagnóstico de bronquiolitis, sin embargo el paciente evolucionó mal requiriendo ventilación asistida y aminas por lo que se trasladó a tercer nivel después de 3 semanas de hospitalización. A su ingreso con FC 158x, FR 40x, T36, TA 94/45, llenado capilar 3´. Pálido, con sedación, intubado, estertores bilaterales, hígado 5-6-6, bazo 10cm. Hb 7.3, Hcto 22%, leucos 2000, segmentados 55%, bandas 23%, linfos 14%, plaquetas 8mil, retis 0.2%, glucosa 256, BUN 20, Cr 0.7,Na 123, K3.3, Cl 91, BT 4.27, BD 3.7, ALT 304, AST 220, DHL 3300, Alb 2.1, Col 91, Tg 274, TP 24, TTP NC, Fg 51. Paciente en choque, ingresó a terapia con mayor deterioro, requirió alta frecuencia y finalmente presentó paro cardio-respiratorio y muerte.

Introducción. !  Se describió por primera vez en 1952 “Reticulosis hemofagocítica

familiar”

!  Síndrome letal caracterizado por: !  Hiperactividad de linfocitos T CD8+ y macrófagos !  Los linfocitos e histiocitos activados proliferan, migran e infiltran

órganos !  Se producen grandes cantidades de citocinas (IFNγ, IL-6, IL-8, IL-10,

IL-12, IL-18, TNFα)

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Weitzman S. ASH. Education Program 2011

Respuesta inmunológica exagerada pero inefectiva

Introducción !  El dx es complicado debido a datos clínicos no específicos !  Enfermedad rara, 0.12/100,000 niños !  Tercer nivel 1/3000 ingresos. !  Etapa prenatal hasta los 70 años

!  Síntomas cardinales: fiebre, hepatoesplenomegalia y citopenias

!  Formas: primaria (genética, familiar) y secundaria (adquirida)

Filipovich AH. ASH Education Program 2009:127-131 Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052

Fisiopatología !  No está del todo clara !  LHH PRIMARIA

!  Defecto en la terminación de la respuesta inmune que resulta en una activación persistente de los macrófagos y linfocitos T citotóxicos

!  Falla para remover el antígeno lo cual resulta en una estimulación persistente de las células inmunes efectoras

!  Defectos de la vía citolítica y transporte de gránulos !  20-50% de los genes involucrados se desconocen

!  LHH SECUNDARIA !  ? !  Polimorfismos

Weitzman S. ASH. Education Program 2011

Fisiopatología

Tang Yong-Min. The Scientific World Journal 2011;11:697-708

Fisiopatología !  IL-1, TNFα, IL-6

!  TNFα, IFNγ, subunidad pesada de la ferritina, hemofagocitosis

!  TNFα causa de lipoprotein lipasa

!  Activador del plasminógeno producido por macrófagos

!  Secreción de macrófagos activados

!  Infiltración de linfocitos e histiocitos

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285

Fiebre

Pancitopenia

Triglicéridos

Fibrinógeno

Ferritina

Hepatoesplenomegalia,

transaminasemia, síntomas SNC, etc.

Clasificación LHH PRIMARIA !  Familiar. AR !  Incidencia 1:50,000 RN

vivos !  Se presenta en la infancia

(80% en <1 año) !  Sobrevida 2 meses si no se

trata !  Desencadenado por

infecciones

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131

LHH SECUNDARIA !  No familiar !  Activación del sistema

inmune: infección, cáncer, autoinmunidad, enf metabólicas, etc

!  Sin predominio edad !  Desencadenado por

infecciones

La distinción no puede realizarse en el contexto clínico inicial

LHH Primaria !  Familiar con defectos en genes conocidos

!  LHHF2. Perforina, gen PRF1, 10q21-22, en 20-40% de los casos !  LHHF3. MUNC 13-4, secreción de gránulos citolíticos, gen UNC13D, 17q25 !  LHHF4. Sintaxina 11, movilización intracelular, gen STX11, 6q24 !  LHHF5. Proteína de unión de sintaxina. STXBP2 en 19p13

!  Familiar con defectos en genes desconocidos !  LHHF1 (Dos Familias Pakistaníes, cromosoma 9)

!  Inmunodeficiencias !  Sx linfoproliferativo ligado al X: gen SH2D1A, Xq25, gen BIRC4. Defectos en citotoxicidad

de NK y TCD8+ !  Sx Chédiak-Higashi: gen LYST, 1q42. Movilización de vesículas !  Sx Griscelli tipo 2: mutación en Rab27a y MYO5a, 15q21. Fusión de vesículas !  Sx Hermansky Pudlak tipo II. Gen AP3B1. Movilización de vesículas

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131 Filipovich AH. ASH Education Program 2009:127-131

Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052

Tang Yong-Min. The Scientific World Journal 2011;11:697-708

LHH Secundaria. !  Infecciones, enfermedades autoinmunes, metabólicas, cáncer,

inmunosupresión, trasplante de órganos, etc !  Todas las edades !  Puede remitir tratando la causa ±ciclo corto de terapia LHH !  Si recurre o es persistente hay que pensar en una LHH familiar

!  LHH ASOCIADO A INFECCIONES !  Virus, bacterias, parásitos, hongos !  VEB. Alta prevalencia. LHH persistente y grave


LHH Secundaria. VEB. !  Cuadro leve a severo. Mortalidad 18-24% !  Aumento de la subpoblación de LT CD8+

!  Mal pronóstico: carga viral alta/persistente, infección crónica, cariotipos alterados, inmunodeficiencias, LHHf, reactivaciones, cuadro clínico grave.

!  El etopósido mejora la sobrevida. !  Primeras 4 semanas del dx (<3000mg/m2 x LMA)

!  No hay consenso acerca del tratamiento de segunda línea !  Rituximab: carga viral es muy alta !  TCPH en LHH-VEB refractaria

Imashuku S. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33:35-39

LHH Secundaria. Enf. Autoinmunes !  Síndrome de Activación del Macrófago

! 7% en AIJ. LES, Kawasaki. ! Mortalidad 10-20% ! Desencadenarse por infecciones virales, reactivación de la

enfermedad, medicamentos ! Clínica de LHH o no cumplir criterios al inicio !  Inflamación: PCR, IL-1 y ferritina elevadas, neutrofilia !  Actividad de linfocitos NK, alteración en gen de perforina y

UNC13D, sCD25 y sCD163 ! Tx menos agresivo, mejor pronóstico ! Protocolo LHH

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Gupta AA. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:81-84

LHH Secundaria. !  ASOCIADO A CÁNCER

!  Leucemias agudas, linfomas ! Desencadenado por infecciones virales, bacterianas, fúngicas. ! Disfunción inmune por quimioterapia o cáncer

!  ASOCIADO A INMUNOSUPRESIÓN !  Posterior a quimioterapia ! Después de trasplantes MO, hígado, riñón

! VIH

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052

Criterios Diagnósticos 1 ó 2 de los siguientes:

(1) Diagnóstico molecular consistente con LHH

(2) 5/8: Fiebre ≥38.5°

Esplenomegalia

Citopenias 2/3: Hb <9 g/dl (RN <10g/dl), plaquetas <100,000/uL, NT <1000/uL

Triglicéridos ≥265mg/dl y/o fibrinógeno ≤150mg/dl

Hemofagocitosis en MO, bazo, o ganglios linfáticos

Ausencia o disminución de la actividad de NK

Ferritina ≥500ug/L (sensibilidad 84%)

CD25 soluble (rIL2s) ≥2400 U/ml (S 93%, E 100%)


Otros datos que apoyan el diagnóstico

!  LCR: pleocitosis, hiperproteinorraquia, signos meníngeos, convulsiones, ataxia, irritabilidad, parálisis de nervios craneales, HIC, hipo/hipertonía

!  Adenomegalias, exantema, edema

!  Ictericia, transaminasemia, hipoproteinemia, hiponatremia, VLDL , HDL

!  Histopatología que semeja hepatitis crónica persistente


Consideraciones clínicas !  HISTORIA FAMILIAR

! Consanguinidad, muertes en la infancia, abortos !  Infecciones e inmunizaciones recientes !  Brotes previos o síntomas similares: fiebre, alt. neurológicas,

edema, ictericia, exantema, etc

!  EXPLORACIÓN CLÍNICA !  Signos vitales, peso, talla !  Exantema, ictericia, púrpura, edema, linfadenopatías, disnea,

hepatoesplenomegalia, ascitis, examen neurológico completo (30% tienen afección neurológica)


Estudios de laboratorio y gabinete !  BHc, ferritina, PFH, PFR, QS, TP, TTP, fibrinógeno, Perfil de lípidos !  sCD25, actividad células NK !  AMO, biopsia de ganglio, bazo o hígado !  Estudio molecular y HLA

!  Inmunoglobulinas !  LCR, Ultrasonido, Tele de tórax, RMN cráneo !  CMV, VEB, HIV, herpes, rubeola, varicela, PVB19, adenovirus !  Leishmania, brucella, Tb, mycoplasma, sífilis !  OTROS: sCD163 (actividad macrófago), CD107 (defecto

desgranulación), expresión de perforina

Weitzman S. ASH. Education Program 2011

Consideraciones clínicas


Aspirado de médula ósea !  Normocelular, hipercelular !  Si LHH persistente: aplasia medular !  Eritropoyesis ineficaz

!  En 30% no se identifica hemofagocitosis en el primer AMO

!  Se recomienda repetir pero no es diagnóstico, es un criterio de varios

!  Hemofagocitosis en trasfusiones, infecciones, cáncer, autoinmunidad, etc


Consideraciones diagnósticas !  No todos los pacientes cumplen todos los criterios al mismo

tiempo, además muchos datos son inespecíficos. !  La terapia debe iniciarse ante la sospecha clínica, antes de

que el daño sea irreversible

!  Actividad hemofagocítica puede no estar al inicio: repetir AMO, biopsia de otros órganos

!  De forma clínica y/o histológica no se puede distinguir la forma

primaria de la secundaria

!  La presencia de una infección viral, no descarta LHHf

Niveles de Ferritina. Admisión

Allen CE et al. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227-35

Niveles de Ferritina Máximos

Allen CE et al. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227-35

Ferritina >10,000 ug/L S: 90% E: 96%

Metas del Tratamiento !  Suprimir el estado de hiperinflamación que causa la alta

mortalidad !  Erradicar las células presentadoras de antígenos que activan a

los linfocitos citotóxicos !  Detener la enfermedad antes de que haya daño tisular !  Si se identifica el agente desencadenante: tratarlo !  TCPH: cambiar el sistema inmune inefectivo !  Apoyo intensivo, antibióticos amplio espectro


Tratamiento. Protocolo HLH-94 !  El pronóstico mejoró con este protocolo

!  Inicial. 113 niños, ≤15 años, de 21 países. Julio 1994-Junio

1998 con un hermano afectado y/o dx LHH (a 3 años)

Henter JI et al. Blood 2002;100:2367-2373

Publicación Pacientes Sobrevida

Janka et al. 1983 121 5% a 1 año

Arico et al. 1996 122 22% a 5 años

HLH-94. 2002 113 55±9% a 3 años

Protocolo HLH-94

Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584

Protocolo HLH-94 !  Etopósido: iniciador de apoptosis ! Dexametasona: propiedades antiinflamatorias y pro-

apoptóticas. Penetra SNC. ! Ciclosporina: Reduce la actividad de los linfocitos T !  IT: El daño a SNC es grave e irreversible

!  Sólo en pacientes con afección a SNC

Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052

Protocolo HLH-94 !  Factores de mal pronóstico

! Alteración neurológica o LCR alterado !  Sobrevida a 5 años: 40±14% vs 67±11% !  La principal secuela fue neurológica

!  Edad menor 6 meses. !  Sobrevida a 5 años: 41±9% vs 65±8%

!  El VEB fue el desencadenante en 74% de los virus identificados !  Sobrevida global: 54±6% a 5 años


Protocolo HLH-94 !  Causa de muerte ( pacientes sin TCPH)

!  La mortalidad por LHH en el primer año apoyó las intensificaciones del protocolo HLH-2004


Protocolo HLH-94. TCPH !  Remisión de la enfermedad y cura !  Buscar al donador desde el dx !  Sobrevida global: 54±6% a 5 años !  TCPH: 66±8% a 5 años

!  MRD 74±16% !  MUD 76±12% !  MMUD 61±23% !  Haplo 43±21%

!  Con actividad 58±15%, sin actividad 72±10%

Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052 Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584

PROTOCOLO HLH-2004

Protocolo HLH-2004 !  Diseñado para LHHf, pero benéfico en LHHs !  Etopósido + dexametasona + CSA(inicio) + IT + TCPH !  Objetivo: estabilización de la enfermedad para lograr el TCPH y

la cura

HLH-2004

Mantener al paciente vivo Reducir el número de complicaciones Lograr la remisión de la LHH

Continuar la remisión Intensificar si es necesario

Cuando se tenga un donador disponible Preferible cuando la enfermedad esté en remisión Lograr la curación

Terapia inicial

Terapia de mantenimiento

TCPH

Protocolo HLH-2004


EVALUAR

Enfermedad Familiar, dx molecular

Enfermedad persistente, no familiar o no

molecular

Enfermedad no familiar, no molecular RESUELTA

Suspender TX

Reactivación

Terapia de continuación

hasta lograr TCPH

Tratamiento inicial 8 semanas

Protocolo HLH-2004


Protocolo HLH-2004. Puntos clave.

!  Tratar a todos con dx de LHH: con o sin evidencia de enfermedad genética o familiar

!  IT: con alteraciones neurológicas o LCR alterado !  Tratar a pesar de sospecha o documentación de enfermedad viral !  Si hay una enfermedad de base, tratar, pero puede no ser suficiente

!  Si la LHH persiste o recurre hay que considerar que sea familiar !  La LHH tiene reactivaciones (infecciones, vacunas, etc)

!  Si ocurre una reactivación hay que intensificar y priorizar el TCPH


!  RESPUESTA CLÍNICA (Durante la inducción) !  No fiebre !  Reducción de la esplenomegalia !  Plaquetas >100 mil !  Fibrinógeno normal !  Disminución de la ferritina en un 25%

!  ENFERMEDAD INACTIVA (remisión a las 8 semanas) !  No fiebre !  No esplenomegalia !  No citopenias, !  Tg<265mg/dl !  Ferritina <500ug/L !  LCR normal !  Disminución sCD25

HLH-2004

Protocolo HLH-2004. Definiciones

!  ENFERMEDAD ACTIVA: Sin criterios de inactividad

!  REACTIVACIÓN. Después de remisión, desarrollen 3/8: !  Fiebre !  Esplenomegalia !  Plaquetas <100,000/uL ! Triglicéridos ≥265mg/dl !  Fibrinógeno ≤150mg/dL ! Hemofagocitosis !  Ferritina elevada !  sCD25 ≥2400 U/ml

HLH-2004

Protocolo HLH-2004. Definiciones

Síntomas en SNC se consideran reactivación

TCPH !  En LHHf es la única terapia curativa

!  Encontrar un donador adecuado !  Mantener al paciente vivo y sin secuelas antes del TCPH !  Mortalidad por rechazo, toxicidad hepática y afección pulmonar (30%)

!  En LHHs: si la enfermedad es grave, persistente o se reactiva

!  Se prefiere realizar en enfermedad inactiva !  En HLA compatibles, no depletar linfocitos T

!  Mejores resultados: respuesta a inducción, sin afección SNC

HLH-2004

TCPH !  OPCIONES

!  1ª HLA compatible relacionado (los hermanos deben realizarse pruebas moleculares o evaluar la actividad de NK)

!  2ª HLA compatible no relacionado !  3ª Haploidéntico o cordón

!  ACONDICIONAMIENTO !  Día -8 a -5: Busulfán 2mgkg VO ó 1.6mgkg IV, cada 12 horas !  Día -4: Etopósido 30mgkg IV en 6h (máx 1800mg) !  Día -3, -2: CFM 60mgkg IV en 1h !  Día 0: Infusión de MO (≥3x108 células nucleadas/kg)


TCPH. Profilaxis de injerto contra hospedero

!  1. Ciclosporina infusión continua día -1, a 3mgkgd hasta tener nutrición enteral completa !  CSA 12.5mgkgd VO !  Suspender inmunosupresión 6-12 meses si es posible.

!  2. MTX !  Día +1: 15mgm2 IV !  Día +3: 10mgm2 IV !  Día +6: 10mgm2 IV

!  Globulina Antitimocito !  En donadores no relacionados, día -3, -2 y -1

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131 HLH-2004

Cesaro S. Haematologica 2008;93:1694-1701

Cooper N. et al. Blood 2006;107:1233-6

TCPH intensidad reducida !  Protocolo HLH-94

!  Alta morbilidad previo al TCPH !  Mortalidad asociada a TCPH: 30% (toxicidad pulmonar, enfermedad

venooclusiva) !  Los pacientes con quimerismo mixto estaban libres de enfermedad

!  TCPH IR !  Sobrevida 75-84% (sólo 12 pacientes con LHHf)

!  ESQUEMA !  Fludarabina 30mgm2, día -7 a -3 !  Melfalán 140mgm2, día -2 !  Alemtuzumab 0.2mgkg, día -8 a -4

Marsh RA et al. Blood 2010;116:5824-31

TCPH. MA vs IR !  Cincinnati Children´s Hospital Medical Center !  40 pacientes abril 2003 –abril 2009 con LHH !  14 mieloablativo (MA) vs 26 intensidad reducida (IR) !  Las muertes en MA fueron <180 días (sepsis, FOM, hemorragia pulmonar,

neumonitis) !  IR: no hubo EVO, ni muertes por falla respiratoria.

Sobrevida a 3 años. IR: 92±11% MA: 43±26%

GRACIAS

Curso de Actualizacion en Hematologia Diagnostica y Terapeutica Para Residentes 1.1

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