Curso Bioquímica 25-Nucleótidos
-
Upload
antonio-e-serrano -
Category
Health & Medicine
-
view
748 -
download
2
Transcript of Curso Bioquímica 25-Nucleótidos
Síntesis de NucleótidosAntonio E. Serrano PhD. MT.Cátedra de Bioquímica - [email protected]
Bases, Nucleótidos y Nucleósidos
BaseAdenina
Base + AzúcarDeoxyadenosina
Base + Azúcar + FosfatoDeoxyadenosina Trifosfato
Funciones Celulares de los Nucleótidos• Metabolismo Energético : ATP• Monómeros de Ácidos Nucleicos• Regulación de Procesos Fisiológicos• Control de Flujo sanguíneo : Adenosina• Moléculas de señalización intracelular: cAMP y cGMP
• Coenzimas : AMP• Transporte de Protones/Electrones : FAD/NAD• Intermediarios activados : UDP-Glucosa• Regulación Alostérica• Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A
Biosíntesis de Bases Púricas• Vias de Novo• Comienza a partir de precursores metabólicos
• Ribosa• Aminoácidos
• Vias de Recuperación:• Reciclan las bases libres y los nucleósidos liberadospor el
recambio de estas biomoléculas.• Provenientes de la absorción intestinal
Biosíntesis del Fosforribosil Pirofosfato (PRPP)
• Precursor común de Vías de Novo y Vias de Recuperación • Se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP, por accion
de la Fosforribosil pirofosfato sintetasa
PRPP
OH
H
H
CH2
OH OH
H HO
O2-O3P
-D-Ribose-5-Phosphate (R5P)
O
H
H
CH2
OH OH
H HO
O2-O3P
5-Phosphoribosyl--pyrophosphate (PRPP)
P
O
O
O P
O
O
O
ATP
AMP
RibosePhosphatePyrophosphokinase
H
NH2
H
CH2
OH OH
H HO
O2-O3P
-5-Phosphoribosylamine (PRA)
AmidophosphoribosylTransferase
Glutamine + H2O
Glutamate + PPi
H
NH
H
CH2
OH OH
H HOO2-O3P
CO
H2C NH2
Glycinamide Ribotide (GAR)
GAR Synthetase
Glycine + ATP
ADP+ Pi
H2C
CNH
O
CH
HN
O
Ribose-5-Phosphate
Formylglycinamide ribotide (FGAR)
H2C
CNH
O
CH
HN
HN
Ribose-5-Phosphate
Formylglycinamidine ribotide (FGAM)
THFN10-Formyl-THF
GAR Transformylase
ATP +Glutamine +H2O
ADP +Glutamate + PiFGAM
Synthetase
HC
CN
CH
N
H2N
Ribose-5-Phosphate
4
5
5-Aminoimidazole Ribotide (AIR)
ATP
ADP + PiAIR Synthetase
C
CN
CH
N
H2N
OOC
Ribose-5-Phosphate
4
5
Carboxyamidoimidazole Ribotide (CAIR)
ATP+HCO3
ADP + PiAIR Car boxylase
Aspartate+ ATP
ADP+ Pi
SAICAR Synthetase
AdenylosuccinateLyase
Fumarate
C
CN
CH
N
NH
Ribose-5-Phosphate
4
5
5-Formaminoimidazole-4-carboxamideribotide (FAICAR)
CH2N
O
CH
O
C
CN
CH
N
H2N
Ribose-5-Phosphate
4
5
5-Aminoimidazole-4-carboxamideribotide (AICAR)
CH2N
O
C
CN
CH
N
H2N
CNH
O
HC
COO
CH2
COO
Ribose-5-Phosphate
4
5
5-Aminoimidazole-4-(N-succinylocarboxamide)ribotide (SAICAR)
THF
AICAR Transformylase
N10-Formyl-THF
Inosine Monophosphate (IMP)
HN
HCN
C
CC
N
CH
N
O
4
5
HH
CH2
OH OH
H HOO2-O3P
IMPCyclohydrolase
H2O
Inosín Monofosfato – AMP/GMP• El IMP representa un punto
de ramificación para la biosíntesis de purinas, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías de reacción.
• La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP
• La que lleva a GMP requiere energía en forma de ATP.
Biosíntesis de Novo de Purinas• El gasto energético total de
la síntesis de novo de purinas a partir de ribosa-5-fosfato 8 y 9 ATP para la síntesis de cada uno de los nucleótidos
• Se gastan otras 2 moléculas de ATP para la biosíntesis de los Trifosfatos.
• Indica importancia de las vías de recuperación para la economía celular.
Regulatory Control of Purine Biosynthesis
• Above the level of IMP production:• Independent control• Synergistic control• Feedforward activation by PRPP
• Below level of IMP production• Reciprocal control
• Total amounts of purine nucleotides controlled• Relative amounts of ATP, GTP controlled
Biosíntesis de Bases
Purinas
• Sintetizadas a partir de PRPP• Reguladas por GTP/ATP• Genera IMP• Requiere Energía
Pirimidinas
• Sintetizadas y luego agregadas a PRPP• Reguladas por UTP• Genera UMP/CMP• Requiere Energía
Biosíntesis de Pirimidinas• A partir de:• Glutamina• CO2• Ácido Aspártico
• Anillos de Pirmidinas son sintetizados independientemente de la ribosa y son transferidos a PRPP• Genera UMP
Uracil Cytosine
Síntesis de Pirimidinas Ribonucleótidos
• Uridin Monofosfato (UMP) es el primero en sintetizar.• Anillos de Pirimidinas
son sintetizados completamente y luego se unene ala Ribosa-5-fosfato
2 ATP + HCO3- + Glutamine + H2O
CO
O PO3-2
NH2
Carbamoyl Phosphate
NH2
CNH
CH
CH2
C
COOO
HO
O
Carbamoyl Aspartate
HN
CNH
CH
CH2
C
COOO
O
Dihydroorotate
HN
CNH
C
CHC
COOO
O
Orotate
HN
CN
C
CHC
COOO
O
HH
CH2
OH OH
H HOO2-O3P
Orotidine-5'-monophosphate(OMP)
HN
CN
CH
CHC
O
O
HH
CH2
OH OH
H HOO2-O3P
Uridine Monophosphate(UMP)
2 ADP +Glutamate + Pi
CarbamoylPhosphateSynthetase II
AspartateTranscarbamoylase(ATCase)
Aspartate
Pi
H2O
Dihydroorotase
Quinone
ReducedQuinone
DihydroorotateDehydrogenase
PRPP PPi
Orotate PhosphoribosylTransferase
CO2
OMP Decarboxylase
Síntesis de UMP
UMP UTP y CTP
• Nucleósido monofosfato kinasas transfieren Pi a UMP para formar UDP• Nucleosido difosfato kinasas transfieren Pi desde
ATP al UDP para formar UTP• CTP se forma desde UTP vía CTP Sintetasa.
Formación de Timina• La timina de origina a partir
de deoxiuridina monofosfato. (dUMP)
• UTP es necesario para la produccion de RNA
• Pero dUTP no se requere para DNA
Metabolismo de Nucleótidos
• Biosíntesis es solo para la producción de ribonucleótidos
• Desoxiribonucleotidos son sintetizados a partir de ribonucleótidos correspondientes
• Degradación de Purinas y Pirimidinas es la misma para ribonucleótidos y desoxiribonucleótidos
Síntesis de DNA/RNA• A partir de monofosfatos ( ej. GMP) se sintetizan nucleótidos
trifosfatados ( ej. GTP)• Acción realizada por kinasas específicas
Nucleosidos Monofosfatos
NucleosidosDifosfatos
MonophosphateKinases
AMP + ATP 2ADP
GMP + ATP GDP + ADP
Adenilato Kinasa
Guanilato Kinasa
Conversión de Ribonucleótidos a Desoxiribonucleótidos
1´
2´3´
4´5´
1´
2´3´
4´5´
BASE BASE
Desoxiribonucleosido Ribonucleosido
RibonucleotidoReductasa
• Cataliza conversión de NDP a dNDP • Enzima altamente Regulada por retroalimentación negativa• Regula niveles de dNTPS Celular