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ev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). (2014);7(2):88---95

www.elsevier.es/saludmental

EVISIÓN

Cuál es la relevancia real y el manejo de las principaleslteraciones tiroideas en los pacientes bipolares?

ilar Sierraa,∗, Rosa Cámarab, Helena Tobellac y Lorenzo Livianosa

Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario La Fe, Facultad de Medicina, Valencia, EspanaServicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario La Fe, Valencia, EspanaServicio de Psiquiatría, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Espana

ecibido el 3 de mayo de 2013; aceptado el 26 de julio de 2013isponible en Internet el 24 de enero de 2014

PALABRAS CLAVELitio;Tiroides;Hipotiroidismo;Trastorno bipolar;Bocio;Hipertiroidismo;Autoinmunidadtiroidea

Resumen Las alteraciones del funcionamiento de la glándula tiroidea influyen en la estabi-lidad afectiva repercutiendo negativamente en el curso clínico de la enfermedad bipolar. Elprincipal estabilizador utilizado en este trastorno, las sales de litio, ejerce numerosos efectossobre la fisiología del tiroides. La inhibición del recambio de la hormona tiroidea, que puedeproducirse con niveles terapéuticos de sales de litio, es el que tiene mayor relevancia clínica.Por otro lado, la disfunción tiroidea también parece ser más frecuente en pacientes bipolares notratados con litio. Al margen de las numerosas complicaciones médicas y afectivas, también elsistema perceptivo o el cognitivo pueden verse afectados. De hecho, la presencia de una enfer-medad tiroidea aumenta las tasas de trastorno obsesivo compulsivo, fobias, trastorno de pánico,trastorno depresivo mayor, ciclotimia o trastorno bipolar (TB). En casos de hipotiroidismo grave,la clínica puede ser semejante a una depresión melancólica o a una demencia.

Por ello, en la práctica clínica diaria, es importante conocer bien los efectos de las salesde litio sobre la función tiroidea. En esta revisión abordaremos las principales disfuncionestiroideas presentes en los pacientes bipolares, generadas o no por el tratamiento con sales delitio, y aportaremos una serie de recomendaciones para su manejo clínico.© 2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSLithium;Thyroid;Hypothyroidism;

What is the real significance and management of major thyroid disorders in bipolarpatients?

Abstract Thyroid disfunction affects negatively emotional stability and worsens the clinical

ado de http://www.elsevier.es el 12/12/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Bipolar disorder;Goitre;Hyperthyroidism;Thyroidautoimmunity

course of bipolar affective disorder. The main stabilizer used in this illness, lithium carbonatehas numerous effects on the physiology of the thyroid, with the most significant being theinhibition of thyroid hormone release that may occur at therapeutic levels. These dysfunctionshave also been reported most frequently in bipolar patients not undergoing treatment withlithium, and was not completely explained by the effects of this drug. Apart from the numerousmedical complications and mood disturbances, the cognitive or perceptual system may also be

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: sierrasanmiguel@hotmail.com (P. Sierra).

888-9891/$ – see front matter © 2013 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2013.07.005

Relevancia y manejo de las alteraciones tiroideas en pacientes bipolares 89

affected. In fact, the presence of thyroid disease increases the rates of obsessive compulsivedisorder, phobias, panic disorder, major depressive disorder, cyclothymia, or bipolar disorder. Insevere cases of hypothyroidism, the clinical symptoms and signs can be similar to a melancholicdepression or dementia.

It is therefore important to know well all these possible complications in daily clinical prac-tice. This review will cover the main thyroid dysfunctions present in bipolar patients, whetherot not produced by treatment with lithium carbonate, and will provide a series of recommen-dations for clinical management.© 2013 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

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Introducción

Se ha encontrado una mayor prevalencia de alteracionesen el eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo (HHT) en pacientescon trastornos del humor respecto a la población general1.Sin embargo, en la mayoría de trabajos publicados se haincluido un número importante de pacientes en tratamientocon litio o carbamacepina, aspecto que puede explicar laelevada prevalencia encontrada. En cualquier caso, la aso-ciación entre trastorno bipolar (TB) y disfunción tiroidea nose explica completamente por los efectos de dichos fár-macos. En un estudio realizado en bipolares no tratadospreviamente con estos estabilizadores se detectó un 9% depacientes con hipofunción tiroidea, mientras que la tasade hipotiroidismo primario en la población general alcanzael 3%2.

Por otra parte, el hipotiroidismo puede mimetizar sín-tomas depresivos y, a su vez, algunos pacientes contrastornos afectivos responden favorablemente al trata-miento tiroideo coadyuvante. Por ello, algunos autoressugieren que estos enfermos podrían presentar anoma-lías en su metabolismo tiroideo no detectadas con lostest estándares utilizados habitualmente3. De hecho, hastaun 90% de los pacientes con trastornos afectivos prima-rios tienen niveles de hormonas tiroideas en el rangoeutiroideo4. La elevación de las concentraciones séricasde tiroxina (T4) total y libre con niveles de triyodotiro-nina (T3) normales es la alteración tiroidea más frecuentedurante la fase depresiva de la enfermedad, en compa-ración con controles y sujetos sanos. El hecho de sufrirmás episodios afectivos y mayor gravedad de la depresióndurante el tratamiento con litio se ha asociado en algu-nos estudios con niveles bajos de T4 libre en pacientesbipolares5.

Los mecanismos que subyacen en la asociación entrepatología tiroidea y trastornos afectivos siguen siendoinciertos. La hipótesis planteada es que podría deberse ala disrupción de los ritmos circadianos o a la disregulaciónde la sensibilidad del receptor catecolaminérgico asociadaa la tiroiditis y tirotoxicosis6.

Por tanto, parece que las hormonas tiroideas modulanla gravedad y el curso de la depresión, más que jugar un

papel patogénico específico. Esta hipótesis se ve reforzadapor la relación encontrada en algunos estudios entre la fun-ción tiroidea y el curso clínico del TB, especialmente en loscasos de ciclación rápida7.

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aterial y métodos

e realizó una búsqueda sistemática en las bases de datosubmed, Medline y Embase (1965-abril 2013). Los términose búsqueda fueron: bipolar disorder OR Lithium, Thyroid,ypothyroidism, Goitre, Hyperthyroidism. Al mismo tiempoe realizó una búsqueda manual y mediante las referenciase los artículos obtenidos se localizaron artículos adiciona-es. Se obtuvieron 578 estudios que cumplían los criterios deúsqueda. Se revisaron los abstract y finalmente se excluye-on 125 por no estar escritos en inglés o espanol o por tratartra patología u objetivos.

El artículo se dividió en varios subapartados que aparecen continuación.

utoinmunidad tiroidea y sales de litio

l litio afecta a muchos aspectos de la inmunidad celular yumoral, tanto in vitro como en vivo, pero hay controver-ia sobre si es capaz de inducir autoinmunidad tiroidea porí mismo. Se sabe que la afectación del tiroides por el litiouede ocurrir sin la presencia de autoinmunidad tiroidea,

que la prevalencia de los anticuerpos tiroideos específi-os entre los pacientes tratados con litio varía en diferentesstudios. De hecho, hay 2 factores importantes, edad y sexo,ue influyen sobre la incidencia de autoinmunidad tiroidea.sta es mayor en mujeres y el rango de mayor riesgo es ladad mediana8.

Algunos estudios han encontrado una alta prevalenciae anticuerpos antitiroideos en pacientes con trastornosfectivos que reciben tratamiento con litio. Parece que estaal puede acelerar el desarrollo de una tiroiditis existente,al y como se evidencia por un incremento en la tasa denticuerpos circulantes. Se supone que el litio no es capaze estimular la producción de anticuerpos de novo enumanos, pero se ha demostrado que la administración deales de litio se puede asociar con un aumento en la tasae anticuerpos en pacientes que ya los tenían elevados alnicio del tratamiento9. Esta situación puede implicar unayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo mientras reciben

ste tratamiento. Sin embargo, el estudio de este tema

s complejo dado que la prevalencia de los anticuerposntiperoxidasa varía en función de la sensibilidad y espe-ificidad del método de medición empleado, así como delexo y de la edad, como ya se ha comentado. También

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Tabla 1 Efectos del litio en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides

• Afecta la senal de transducción del inositol al interferircon su metabolismo. Principal mecanismo de acciónpara el tratamiento de la enfermedad bipolar

• Aumenta contenido de yodo intratiroideo• Inhibe liberación de hormonas tiroideas• Inhibe organificación, a dosis altas• Inhibe de captación de yodo por tiroides• Inhibe de la actividad ATPasa• Inhibe la actividad adenilato-ciclasa estimulada por TSH• Inhibe enzimas intracelulares• Altera la estructura de la tiroglobulina• Inhibe la deyodasa tipo I: inhibe el paso de T4 a T3• Disminuye disponibilidad de T3 en sistema nervioso

central• Aumenta concentración de anticuerpos antitiroideos

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en pacientes con autoinmunidad tiroidea previa

T4: tiroxina; T3; triyodotironina.

uede influir en la interpretación de resultados, el hechoe que se incluyan con más frecuencia en los estudios losndividuos con enfermedad tiroidea conocida o aquellos conayor riesgo de padecerla. Bocchetta et al. encontraron

na elevación transitoria de los niveles de tirotropina (TSH)n 116 pacientes bipolares en tratamiento con litio seguidosurante 2 anos. También observaron que el riesgo de desa-rollar hipotiroidismo era mayor en mujeres con anticuerposntitiroideos elevados y que la exposición al litio podíauponer un factor de riesgo adicional para estas pacientes10.tros estudios no han encontrado una mayor prevalencia denticuerpos antitiroideos en pacientes afectivos tratadoson litio en comparación con la población general, controlesormales o controles con otros trastornos psiquiátricos11.

También se ha hipotetizado que la enfermedad tiroideautoinmune, con anticuerpos antiperoxidasa elevados comoarcador, puede ser un potencial endofenotipo para el TB.

a tiroiditis autoinmune se relaciona más con la vulnera-ilidad genética a desarrollar TB que con el proceso de lanfermedad en sí.

En resumen, no está claro si el litio es el causante directoe la formación de anticuerpos tiroideos. Algunos estudiosransversales muestran una mayor prevalencia de anticuer-os en los pacientes tratados con litio, hecho no confirmadon estudios más recientes. Otros trabajos muestran que elitio únicamente induce un pequeno aumento en el título denticuerpos8. Esto sugeriría que la patogénesis del hipotiroi-ismo inducido por litio puede ser, tanto autoinmune, comoediada por la acción directa del litio sobre la secreción

ormonal.

fectos del litio en la fisiología tiroidea

as sales de litio se concentran en el tiroides en niveles 3 o veces mayores que en el plasma y sus efectos antitiroideosstán bien documentados (tabla 1) aunque los mecanismos

esponsables de los mismos son complejos. Inhiben, tantoos procesos celulares mediados por el AMP cíclico, como lacción de la enzima inositol monofosfatasa bloqueando asía vía del fosfoinositol. Aunque estos 2 efectos explican las

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P. Sierra et al

lteraciones intracelulares, el mecanismo en su conjunto noe conoce por completo.

Además, las sales de litio están implicadas en la posiblestabilización de los microtúbulos tiroideos, con la conse-uente afectación del recambio de la hormona tiroidea, yn la inhibición de la transformación de T4 a T3 en la peri-eria y en las neuronas. También altera la estructura de lairoglobulina, y puede provocar una respuesta exagerada deSH tras el estímulo con hormona liberadora de tirotropinaTRH)7.

ipotiroidismo y enfermedad bipolar

l hipotiroidismo es el cuadro clínico producido por unaisminución de la actividad de la glándula tiroides. Las hor-onas tiroideas (T4 y T3) se ocupan fundamentalmentee regular las acciones metabólicas, siendo imprescindi-les para que se realicen la mayoría de las funciones delrganismo. Por ello, el hipotiroidismo se caracteriza porna disminución global de la actividad orgánica: metabó-ica, neuronal, cardiocirculatoria, digestiva, etc. Cuando losiveles de hormonas tiroideas disminuyen, como ocurre enl hipotiroidismo, la secreción de TSH aumenta para intentarstimular la función tiroidea.

El hipotiroidismo puede presentar varios niveles de gra-edad y de anormalidades bioquímicas. En general searacteriza por tener concentraciones séricas bajas de T4ibre y altas de TSH. La disminución de T4 plasmática se rela-iona con más episodios afectivos y más síntomas depresivosayores5. En el hipotiroidismo subclínico, el nivel séricoe TSH es elevado (> 5 �U/l) pero el de T4 libre es normal0,7-1,4 ng/dL), y los síntomas clínicos están ausentes. Laespuesta al tratamiento es más favorable en estos casosue en el hipotiroidismo franco establecido.

La tasa de hipotiroidismo en pacientes bipolares noratados con litio es del 9,2-10,8% frente al 28-32% enos tratados12,13. Según un estudio longitudinal de 10 anos,a tasa anual de hipotiroidismo subclínico en pacientesratados con litio es de un 1,7%14. Se estima que la relaciónombre/mujer es aproximadamente 1:515.

Un factor de peso en esta diferencia en la prevalencian función del sexo es la tiroiditis autoinmune que apa-ece con una frecuencia 7 veces superior en mujeres conn incremento en la incidencia a partir de la edad media dea vida16.

En resumen, más de un tercio de los pacientes tratadoson carbonato de litio puede sufrir elevación transitoria deSH y aproximadamente un 10%, hipotiroidismo persistente,specialmente si hay tiroiditis autoinmune subyacente17. Enna población de 1.705 pacientes tratadas con litio por pri-era vez, se encontró una tasa de hipotiroidismo de 5,65or cada 100 personas y por ano, lo que supone casi el 6% deos pacientes que seguían este tratamiento. Esto indica quea frecuencia con la que se desarrolla el hipotiroidismo enstos enfermos es el doble de la esperada en la poblacióneneral18. Los mecanismos compensatorios, que habitual-ente se ponen en marcha al inicio de la terapia con litio

ara evitar la alteración de la función tiroidea, se puedennular por diversos factores de riesgo para el desarrollo delipotiroidismo como la autoinmunidad preexistente, el défi-it de yodo o la vulnerabilidad genética8.

Relevancia y manejo de las alteraciones tiroideas en pacientes bipolares 91

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Tiempo de tratamiento con litio (meses)

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Tabla 2 Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo

Sistema nervioso Somnolencia. Dificultad para laconcentración. Pérdida de memoria.Lentitud psicomotora. Depresión.Ataxia cerebelosa. Cefalea

Sistema músculo-esquelético

Artromialgias. Disminución de fuerza

Sistemacardiovascular

Bradicardia. Tonos cardiacosapagados. Derrame pericárdico.Disminución de gasto cardiaco.Edema palpebral y pretibial sin fóvea

Aparato respiratorio Disnea. Derrame pleural. Síndromede apnea-hipopnea del sueno.Hipoventilación

Piel y faneral Piel seca, fría y descamativa.Fragilidad ungueal. Caída de cabelloy de cola de cejas

Aparato digestivo Estrenimiento. Distensión abdominalMetabolismo

energéticoDisminución del gasto energéticoy del consumo de O2. Intoleranciaal frío. Aumento de peso

Bocio Presente según la etiología

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Figura 1 Tiempo hasta el diagnóstico de hipotiroidismo en25 pacientes tras el inicio de tratamiento con sales de litio.Adaptado de van Melick et al.21.

La mayoría de los pacientes son diagnosticados de hipo-tiroidismo en los primeros anos tras iniciar tratamiento conlitio, siendo el tiempo medio de duración del tratamientoprevio con este fármaco hasta el diagnóstico de hipotiroi-dismo de unos 18 meses19. El hecho de que el hipotiroidismose inicie tras un periodo relativamente corto de tratamientosugiere que debe haber una susceptibilidad individual, concierta predisposición genética20. En la figura 1 se presen-tan los resultados de una muestra de 25 pacientes mayoresde 65 anos que desarrollaron un hipotiroidismo clínico osubclínico durante el tratamiento con litio, 17 de ellosfueron diagnosticados en los 3 primeros anos y medio detratamiento21.

También se ha intentado estudiar la relación entre el sub-tipo de TB y la alteración de la función tiroidea. Algunosautores han encontrado que los bipolares tipo II, no tratadoscon litio o carbamacepina, muestran niveles significativa-mente más bajos de TSH que los bipolares tipo I12.

La presentación clínica del hipotiroidismo secundario altratamiento con sales de litio no es diferente al debidoa otras causas de hipotiroidismo (tabla 2). Al margen delos síntomas y signos habituales también puede ocasionardéficits neurocognitivos que afectan especialmente a lamemoria. De hecho, el hipotiroidismo, tradicionalmente seha incluido en el diagnóstico diferencial de las demenciasque aparecen en ancianos.

Implicaciones clínicas del hipotiroidismo en el TB. Larelevancia clínica del hipotiroidismo en el TB es especial-mente importante. En un estudio realizado en un grupo de65 pacientes bipolares tipo I en fase depresiva, con valo-res cercanos al límite inferior de la normalidad de T4 yen el límite superior de TSH, se encontró que presenta-ban periodos más prolongados hasta alcanzar la remisióny una respuesta más lenta al tratamiento agudo22. En otroestudio similar se concluyó que, en los pacientes con dis-

función tiroidea, la remisión de un episodio agudo era máslarga y tendían a presentar más síntomas depresivos duranteel tratamiento de mantenimiento23. También se ha des-crito que niveles bajos de T3 y altos de TSH se asocian

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Función gonadal Oligomenorrea. Infertilidad. Abortos

ignificativamente con episodios afectivos más frecuentes,na mayor gravedad de los síntomas maníacos en pacientesaníacos tratados con litio, el sexo femenino y una mayoruración de la enfermedad13.

En resumen, los síntomas psiquiátricos más ligados alipotiroidismo son la depresión y los problemas cogniti-os. Existen algunos casos descritos de manía o hipomaníaero son prácticamente anecdóticos. En una revisión retros-ectiva de 18 pacientes, Evans et al. encontraron que laparición de manía orgánica al poco tiempo de iniciar elratamiento sustitutivo con hormona tiroidea era más fre-uente en mujeres y se asociaba a la coexistencia coníntomas psicóticos, historia familiar o personal de enferme-ad psiquiátrica y al tratamiento con dosis de levotiroxinaL-T4) superiores a 150 �g/día. Los autores sugieren que laápida administración de levotiroxina podría incrementarruscamente la sensibilidad del receptor catecolaminérgicorecipitando un estado hipercatecolaminérgico y conse-uentemente síntomas maníacos en estos pacientes23.

ocio y enfermedad bipolar

l aumento en el tamano de la glándula tiroidea por parte deas sales de litio se observó al poco tiempo de su introduc-ión. Ya en 1968, Schou senaló una incidencia anual de bocioel 4% en los pacientes en tratamiento mantenido con lition comparación con una incidencia del 1% en la poblacióneneral de la misma área geográfica24.

Debido a la inhibición de la secreción de hormona tiroi-ea por el litio, se produce un aumento en la concentracióne TSH que estimula el crecimiento del tiroides. Además de

ste efecto, el litio activa la tirosin-cinasa y altera la senale transducción intracelular y la función del factor de cre-imiento similar a la insulina (IGF). Todo esto favorece laroliferación celular. El momento de aparición del bocio es

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ncierto. Puede producirse desde el momento del inicio dea terapia con litio o bien aparecer meses o anos después9.

Las tasas encontradas de bocio son variables ya queependen de diversos factores como la muestra poblacio-al, la duración de la terapia, la experiencia del observador

el método de diagnóstico. Mientras algunos grupos noan encontrado una mayor incidencia de bocio en pacien-es tratados con sales de litio, otros la sitúan en el 30-60%e pacientes25. En un estudio transversal danés realizado a00 pacientes, empleando métodos de ultrasonografía paraedir el volumen tiroideo, se detectó bocio en el 40% de

nfermos tratados de 1-5 anos y, en el 50%, si habían recibidoratamiento durante más de 10 anos, en comparación con el6% encontrado en sujetos control26. En otro estudio alemánon resultados similares, en pacientes que siguen terapiaon litio a largo plazo se recomienda utilizar la ultrasono-rafía de modo regular para detectar el aumento tiroideoor su eficacia superior a la palpación27.

ipofunción tiroidea y ciclación rápida

as cifras acerca de la prevalencia de ciclación rápida enipolares son inconsistentes. Se ha estimado una prevalen-ia del 16,3%, con un rango entre 12-24%28. También lauerza de la asociación entre las anormalidades tiroideas

el desarrollo de ciclación rápida es incierta. La mayoría destudios incluyen pacientes que han recibido tratamientoreventivo con litio a largo plazo, tienen un diseno retros-ectivo, carecen de grupo control sano o predominan lasujeres. Algunos estudios muestran una asociación entre

ipotiroidismo y ciclación rápida, así Bauer et al., en unauestra de 30 pacientes cicladores rápidos encuentran un

0% con hipotiroidismo29. Sin embargo, en general, los estu-ios transversales de pacientes sin medicar con ciclaciónápida no han encontrado anormalidades en los niveles basa-es de TSH y T4. Se postula que los cicladores rápidosueden no manifestar alteraciones tiroideas hasta que tie-en lugar cambios fisiológicos por los llamados «estresoresntitiroideos» que incluyen fármacos como el litio. Una hipo-unción latente en el sistema HHT, puede explicar por quéosis altas de T4 anadidas al litio pueden revertir el patróne ciclación rápida30.

ipofunción tiroidea y estados mixtos

os estudios sobre la relación entre disfunción tiroidea y laresencia de estados mixtos son menos concluyentes queos realizados en ciclación rápida. Mientras algunos han sidoncapaces de hallar dicha asociación31, otros encuentraniveles significativamente más bajos de T4 y más altos deSH en cuadros mixtos, en comparación con manías purasue no se asocian con la exposición al litio; así como tasasás elevadas de anticuerpos antitiroideos en estos pacien-

es en comparación con grupos uni o bipolares32.

ipertiroidismo

n el hipertiroidismo o tirotoxicosis existe una hipersecre-ión de T4 y/o T3, con los consiguientes niveles plasmáticoslevados. Se acompana con frecuencia de ansiedad, labili-ad en el humor, depresión e insomnio. También, aunque

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P. Sierra et al

on menor frecuencia, puede asociarse a episodios manía-os, e incluso a cuadros mixtos33, delirios y alucinaciones.o más frecuente es que los pacientes que sufren un epi-odio maníaco en relación con el hipertiroidismo, tengan yareviamente un trastorno del humor subyacente o bien ante-edentes familiares afectivos34. Los síntomas como ansiedad

manía están mediados por la hiperactividad beta adrenér-ica.

El cuadro de hiperfunción tiroidea puede deberse a enfer-edad tiroidea autoinmune (enfermedad de Graves), bocio

óxico nodular o tiroiditis silente. La etiología más frecuentee la tirotoxicosis que aparece en pacientes tratados conitio es la tiroiditis transitoria granulomatosa. En una impor-ante revisión retrospectiva, Miller et al. encontraron que lairoiditis silente y la tirotoxicosis tienen mucha mayor inci-encia en pacientes expuestos al litio que en la poblacióneneral35. Es probable que el litio enmascare el hipertiroi-ismo subyacente al reducir las hormonas tiroideas y que enl momento en el que se interrumpe esta terapia, aparezcal hipertiroidismo.

Dado que el litio es un potente inhibidor del recambioormonal tiroideo, se planteó su uso en el tratamiento dea tirotoxicosis por hipertiroidismo primario. Sin embargo,ehman et al., en una revisión reciente, alertan sobre landucción de hipercalcemia e hiperparatiroidismo por elitio, cuadros especialmente peligrosos en ancianos. Porllo recomiendan determinar la calcemia antes de iniciara terapia con sales de litio y, al menos de forma anual,osteriormente36.

mplicaciones pronósticas de la disfuncióniroidea

xisten datos clínicos que confirman la repercusión de laslteraciones de la función tiroidea a nivel pronóstico enos pacientes bipolares. Se ha descrito una respuesta másápida al tratamiento antidepresivo y estancias hospitala-ias más cortas en depresión bipolar con niveles de T4 librelevados37. Parece que los niveles de hormona tiroidea enl rango bajo-normal o por debajo del rango normal puedenenerar una respuesta subóptima al tratamiento. De hecho,iveles séricos más bajos de T4 libre y más altos de TSHe asocian, de forma significativa, a una peor respuesta alratamiento en bipolares durante la fase depresiva22. La res-uesta al litio también se puede modificar, así, los nivelesltos de T3 predicen una mejor respuesta al litio y una menorrobabilidad de recurrencias depresivas durante los prime-os anos38. Además, los pacientes tratados con litio queequieren una intervención por una fase depresiva tienenna elevación significativa de los niveles de TSH en compa-ación con sujetos que no requieren dicha intervención39.

anejo/consideraciones prácticas

ntes de iniciar la profilaxis con litio se recomienda unaaloración de la función tiroidea en todos los pacientesue debería incluir niveles plasmáticos de TSH y anticuer-

os antitiroideos. La determinación de T4 libre se deberíanadir en los casos en los que TSH esté suprimida, para des-artar hipertiroidismo o hipotiroidismo de origen central,

elevada, para confirmar la presencia de hipotiroidismo.

Relevancia y manejo de las alteraciones tiroideas en pacientes b

Tabla 3 Factores que aumentan la sensibilidad a los efec-tos inhibitorios del litio sobre el tiroides

• Radiación sobre tiroides• Enfermedad tiroidea autoinmune• Historia familiar de enfermedad tiroidea• Tabaquismo: mayor frecuencia de tiroiditis autoinmune

en fumadores• Sexo: mayor riesgo de tiroiditis autoinmune en mujeres• Tratamiento con valproato: posibles efectos inhibitorios

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Modificada de: Correll40.

Una vez iniciado el tratamiento con sales de litio, las deter-minaciones analíticas para estudiar la función tiroidea sedeben repetir anualmente. En presencia de hipotiroidismosubclínico (TSH ≥ 5 mU/ml y ≤ 10 mU/mL con T4 libre nor-mal) se recomiendan intervalos más cortos, cada 4-6 meses.También puede ser aconsejable monitorizar la función tiroi-dea cada 6 meses en algunos enfermos en los que concurrenciertos factores que los hacen más sensibles a los efectosinhibitorios del litio sobre el tiroides40 (tabla 3). El pacientedebería ser remitido a una consulta de endocrinología si lasconcentraciones de TSH son repetidamente anormales o sedetecta bocio o nódulos tiroideos8.

La evaluación de la función tiroidea es especialmenteimportante en cicladores rápidos, pacientes resistentes altratamiento, episodios mixtos, pacientes psicóticos o trata-miento con litio, sobre todo si son mujeres41.

A nivel práctico, es importante considerar que tras elinicio de la terapia con litio, los niveles plasmáticos deTSH aumentan en la mayoría de los pacientes aunque nor-malmente se mantienen dentro del rango de normalidad.Tras 2 o 3 meses, la concentración sérica de TSH desciendeprácticamente a niveles previos al tratamiento con litio,acompanándose de niveles plasmáticos de T4 normales42.También puede detectarse elevación transitoria de los nive-les de T4 total o T4 libre en algunos pacientes con maníapoco después de la hospitalización que gradualmente des-cienden hasta normalizarse pocas semanas después deltratamiento, conforme remite la clínica. Se ha sugerido queesta elevación se relaciona directamente con la gravedadsintomática y que el descenso de estos niveles se asocia aun mejor pronóstico43.

En cuanto a la polimedicación, hecho habitual en lospacientes bipolares, se ha descrito una interacción significa-tiva entre el uso de litio y valproato; es decir, una asociaciónlineal positiva entre el número de estabilizadores y el riesgode hipotiroidismo. Por eso se recomienda ser cautos a la horade combinar eutimizantes en pacientes hipotiroideos o conun mayor riesgo de serlo44.

No hay unanimidad entre los clínicos sobre el manejodel hipotiroidismo diagnosticado tras el inicio del trata-miento con sales de litio. En general, aunque los consensosrecomiendan no tratar a los pacientes con hipotiroidismosubclínico con niveles plasmáticos de TSH menores de10 mU/mL45, el tratamiento de los mismos podría estar

justificado en algunos casos, sobre todo si existe bocioy/o valores elevados de anticuerpos antitiroideos46. En lapráctica clínica, anteriormente era más habitual retirarel litio ante la aparición de hipotiroidismo. Actualmente

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e tiende a optar por mantenerlo, suplementando con-T4. En general, la presencia de anormalidades en la fun-ión tiroidea no debería constituir una contraindicaciónara el tratamiento con litio, asimismo, este fármaco noebería ser interrumpido si un paciente desarrolla anor-alidades tiroideas. De todas formas, cualquier decisiónebe individualizarse y considerar la eficacia del litio comostabilizador y como reductor del suicidio47. Los efectosdversos sobre la glándula tiroidea normalmente son rever-ibles cuando se discontinua el tratamiento o al iniciar laerapia de sustitución tiroidea.

En los casos en los que se precisa tratamiento susti-utivo con L-T4 se puede empezar empleando dosis de-1,5 �g/kg/día (unos 100 �g/día) en pacientes jóvenes siniesgo cardiovascular. En pacientes ancianos o con riesgoardiovascular la dosis de inicio será menor: 12,5-25 �g/díaon incrementos de unos 25 �g/día cada 14-28 días hastalegar a la dosis adecuada. No es útil realizar ninguna evalua-ión analítica antes de trascurridas 6 semanas del inicio delratamiento, o tras la modificación de una dosis, ya que estes el tiempo mínimo necesario para alcanzar niveles plas-áticos hormonales estables. El objetivo del tratamiento

ustitutivo es conseguir niveles de hormonas tiroideas den-ro de la normalidad con TSH no estimulada. También se haostulado que en los pacientes en los que coexisten enfer-edad tiroidea y psiquiátrica, los niveles de TSH deben serenores de 3 mUI/ml, y no de 5 mUI/ml como se proponeara población libre de patología psiquiátrica48.

El manejo terapéutico del bocio inducido por litio es elismo que el del originado por cualquier otra etiología. La

cografía es el método de elección para la valoración ini-ial del bocio. El aumento difuso de tamano tiroideo orientaacia la etiología medicamentosa. Si hay signos recien-es de aumento nodular o algún nódulo dominante en unocio multinodular, se debe investigar mediante citologíaor aspiración fina, para descartar la malignidad. Es dis-utible el tratamiento del bocio con L-T4 en ausencia deipotiroidismo aunque algunos autores recomiendan inclusoa profilaxis con L-T4 en todos los pacientes en los que senicia litio si provienen de áreas de bocio endémico49. Sinmbargo, otros autores desaconsejan el tratamiento con L-4 por sus posibles efectos adversos (tirotoxicosis, pérdidae masa ósea, riesgos vasculares) y falta de resultados pro-ados sobre la evolución del bocio. Además, el bocio visible/o palpable puede disminuir de tamano a lo largo de lavolución, incluso sin tratamiento con L-T4 y manteniendoa exposición al litio14. La resección estará indicada en elocio nodular de gran tamano, especialmente cuando oca-iona síntomas compresivos.

En el caso del hipertiroidismo, en función de la etio-ogía el manejo será distinto. Es necesario restablecer enrimer lugar el estado eutiroideo para que remitan los sín-omas psiquiátricos secundarios. Están indicadas las terapiasntitiroideas, el tratamiento esteroideo en algunos casos, oien la cirugía. Los antagonistas betaadrenérgicos, así comoos fármacos antimaníacos, pueden ser también útiles enlgunas ocasiones. Además, como el litio inhibe el recambioormonal de la glándula tiroidea, se puede usar como tera-

ia adyuvante en el manejo del hipertiroidismo grave juntoon tionamida.

Con respecto al uso de L-T4 como tratamiento coadyu-ante a la estabilización de los pacientes con enfermedades

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fectivas, aunque existen algunos datos a favor en un sub-rupo de pacientes con formas crónicas y refractarias deB, la evidencia es todavía escasa7, ya que no existen ensa-os controlados aleatorizados y el número incluido en losstudios publicados es demasiado pequeno. Así pues, estastrategia se debe considerar únicamente como un últimoecurso en pacientes que no han respondido a otros tra-amientos. En caso de utilizarla se debe iniciar a dosis de0-100 �g/día y se debe aumentar 25-50 �g/día por semana,asta un máximo de 500 �g/día. La respuesta al tratamientoormalmente es evidente dentro de las 2 primeras semanas.i el paciente responde, el tratamiento se puede continuarnos meses, si no responde, la T4 se debe suprimir pro-resivamente puesto que una discontinuación brusca puedeenerar un hipotiroidismo iatrogénico. Aunque revisionesecientes senalan dosis máximas de hasta 500 �g/día7, ena práctica diaria tendemos a alcanzar dosis inferiores, ade-ás se debe tener una especial precaución en trastornos

ndocrinos o cardiovasculares y en pacientes ancianos. Noe recomienda la administración durante la gestación.

íneas futuras de investigación

n la actualidad, estudios de neuroimagen y genéticos tra-an de explicar la conexión entre la disfunción en el ejeHT y los trastornos del humor. En cuanto a los prime-os, un trabajo reciente en el que se realiza tomografíaerebral por emisión de positrones (PET) a pacientes hipoti-oideos con tratamiento de sustitución tiroidea, encuentrana asociación entre la mejoría clínica durante la terapia

la restauración de la actividad metabólica en áreas cere-rales que son parte integral de la regulación del afecto

la cognición50. Algunos de estos hallazgos explicarían losfectos terapéuticos de las hormonas tiroideas en bipolares.unque los estudios genéticos se encuentran aún en fasereliminar, los hallazgos sugieren que las anomalías en elje HHT pueden ser potenciales endofenotipos para el TB.ambién se ha sugerido que la tiroiditis autoinmune, conna elevación en el título de anticuerpos como marcadores,odría ser un endofenotipo para el TB y se podría relacionaron la vulnerabilidad genética a desarrollar un TB51.

onclusiones

a asociación entre la disfunción tiroidea y los trastornosel humor es un hecho demostrado y de relevancia en laráctica clínica. La etiopatogénesis, curso clínico, pronós-ico y tratamiento del TB se pueden ver influenciados por lalteración en el eje HHT.

El litio sigue siendo el tratamiento estabilizador de elec-ión en los pacientes bipolares, aunque puede generariversas anomalías tiroideas. Tras iniciarse el tratamientoon litio, la mayoría de pacientes desarrolla mecanismosompensatorios que impiden la aparición de alteracionesiroideas clínicamente relevantes. Sin embargo, en algunosasos esos mecanismos pueden bloquearse por la existen-

ia de factores de riesgo adicionales tanto intrínsecos, derigen genético, como ambientales (deficiencia de yodo,lgunos tipos de dietas, tabaco). Finalmente se producenonsecuencias clínicas relevantes. Las más frecuentes, el

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ipotiroidismo y el bocio, se producen fundamentalmenteor la inhibición en el recambio de las hormonas tiroideas.

Por otra parte, incluso mínimas alteraciones del eje HHTueden afectar al pronóstico del TB, por ello es importanteue el médico realice una monitorización cuidadosa de launción tiroidea y considere la prescripción de suplementosiroideos cuando sea necesario. El tratamiento con sales deitio tiene indudables beneficios y la terapia del hipotiroi-ismo con L-T4 es efectiva. Por eso, la administración deitio no se debería interrumpir por norma general ante laetección de hipofunción tiroidea en el paciente bipolar.

En la actualidad se están llevando a cabo estudiosenéticos y de neuroimagen en este terreno. Las líneas denvestigación futuras se deben centrar en el objetivoe identificar, mediante marcadores genéticos, a aquellosacientes bipolares que más se pueden beneficiar delratamiento de las alteraciones detectadas en el eje HHT.

onflicto de intereses

os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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