CuadernoTalleres10Curso Mayo2012 PRACTICAS · medicamentos: Dabigatrán, Rivaroxaban, Apixaban. -...

10º Curso. Evaluación y selección de medicamentos Palma de Mallorca, 8 a 11 de Mayo 2012

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X Curso

Evaluación y Selección de Medicamentos Palma de Mallorca, 8 - 11 de Mayo de 2012

CUADERNO DE PRÁCTICAS

I Casos prácticos

TALLERES 1, 2, 3 y 4

9 Y 10 Mayo 2012


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INDICE:

Taller 1: FUENTES DE INFORMACION Coordina: Cecilia Calvo Pag 5 Taller 2: GUIAS DE PRÁCTICA CLINICA: interpretación y lectura crítica Coordinan; Laura Alvarez, Iciar Martínez Pag 15 Taller 3: PRÁCTICAS DE EXTRACCIÓN DE RESULTADOS DE LOS ENSAYOS Coordinan: P Ventayol, F. Puigventos, Pag 21

PARTE 1: Ensayos secuenciales de superioridad y de no inferioridad. L. Periáñez Pág 23 PARTE 2: Análisis de supervivencia en cardiovascular C. Martorell Pág 35 PARTE 3: Comparaciones indirectas. P. Ventayol Pág 45

Taller 4: PRÁCTICAS DE EVALUACION ECONÓMICA Coordinan: Bernardo Santos y Roberto Marín Pág 51


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TALLER 1: FUENTES DE INFORMACIÓN


X Curso


Coordina: Cecilia Calvo

Grupo A Grupo B Grupo C AULA 101: (Planta 1)

AULA 102: (Planta 1)


Angel Garcia Quico Puigventós

Catalina Barceló Cecilia Calvo

Leo Periáñez Iciar Martínez

En mesas de 5 personas y tutelado:


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Fuentes de información para la selección de los medicamentos

Manejo práctico de las mismas

Ejemplos de búsqueda de información:

Dabigatrán, Apixabán y Rivaroxabán en Fibrilación Auricular. Se presentarán tres casos de nuevos medicamentos que nos solicitan para la inclusión en la GFT de

nuestro hospital: Dabigatrán, Apixabán y Rivaroxaban, para la indicación de Fibrilación Auricular. Para ello,

debemos de recopilar toda la información necesaria sobre el fármaco para la posterior elaboración del

consiguiente informe para la CFT.

DISTRIBUCIÓN DEL TIEMPO Y DINAMICA DEL TALLER:

- PRESENTACION DEL TALLER: 5 min

- PARTE 1: (5-10 min): Breve presentación del área terapéutica. (anexo 1)

- PARTE 2: (35 min): Lista ordenada de apartados del modelo Génesis y búsqueda de información on line para cada uno de ellos.

PRÁCTICA: - Cada mesa (grupo de 5 personas) localizará información de uno de los siguientes medicamentos: Dabigatrán, Rivaroxaban, Apixaban.

- Crear una carpeta por cada apartado del modelo MADRE, donde clasificar la información que se baje de internet (ver informe modelo anexo 2) - Buscar información en internet, bajarla y colocarla en su carpeta. (ver presentación PPT y utilizar los hipervínculos anexo 3)

- PARTE 3: (35 min): Clasificación ordenada

PRÁCTICA - Se entrega una memoria flash con documentos de los fármacos y un sistema de clasificación. La práctica consiste en identificar y colocar los documentos en en las carpetas de clasificación. (anexo 4)

- PARTE 4: (10 min): Comparación y comentarios

- Se compara las aportaciones con lo encontrado en la parte 2 y en la parte 3 de la práctica - Se comentan por parte de un alumno de cada mesa y para el fármaco que les ha tocado: Dificultades de encontrar información,….


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Taller 1. Anexo parte 1. Presentación de los medicamentos sobre los realizaremos la práctica


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Taller 1. Anexo parte 2 Informe base Génesis modelo simplificado

NOMBRE DEL FÁRMACO

e indicación clínica (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital xxxxxxxxxx) Fecha xx/xx/xx

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Indicación clínica solicitada: Autores / Revisores: Declaración Conflicto de Intereses de los autores: 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio: Justificación de la solicitud: Fecha recepción de la solicitud: Petición a título: 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Nombre comercial: Laboratorio: Grupo terapéutico. Denominación: Código ATC: Vía de administración: Tipo de dispensación: Vía de registro:

Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x

unidades Código Coste por unidad PVP

con IVA Coste por unidad PVL con IVA

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEM EMA FDA: 4.3 Posología, forma de preparación y administración.. 4.4 Farmacocinética. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado Tratamiento estándar actual y modificación del mismo con el nuevo medicamento:


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Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre XXXX XXXXX XXXXX Presentación Posología Características diferenciales 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos. En caso de pocos ensayos: Tabla resumen de eficacia, seguridad y validez Tabla 1. Modelo general de tabla de resultados de eficacia, seguridad y validez: Referencia: Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: -Nº de pacientes: -Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc: -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: -Criterios de inclusión: -Criterios de exclusión: -Pérdidas: -Tipo de análisis: Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Trat estudiado

N (nº pac)** Trat control N (nº pac)**

Resultado principal -Breve descripción variable

Resultados secundarios de interés -Breve descripción variable Resultados por subgrupos -Breve descripción variable

Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95 %.CASPe. Pulse aquí.; SIGN: Pulse aquí.. Calculadora para variables contínuas: R.Saracho. Pulse aquí Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio

Trat estudiado N (nº pac)**

Trat control N (nº pac)**

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto *

P NNH o NND (IC 95%)

Resultado principal de seguridad -Breve descripción variable

% ( N)

% (N)

% ( IC95 : x% a x%)

X ( x a x)

Resultados de seguridad por subgrupos -En subgrupo 1 -En subgrupo 2 -En subgrupo 3 etc

%(n1) %(n2) %(n3)

% (n1) %(n2) % (n3

% ( IC95 : x% a x%) % ( IC95 : x% a x%) % ( IC95 : x% a x%)

X ( x a x) X ( x a x) X ( x a x)

Validez y utilidad práctiicas

-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: -Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: -Relevancia clínica de los resultados Nota: Escalas, custionarios y información ampliada se presertarán en anexo al finall del informe 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Comentarios ya incluidos en tabla 1, puede anularse este apartado 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones. Para los medicamentos registrados desde hace años, las revisiones sistemáticas y metanálisis serán la base de la evaluación. En apartado 5.2.a tabla resumen de todos ellos o del metanalisis si lo hubiera, en vez de tabla 1 5.4 Evaluación de fuentes secundarias.

Presentación de resultados según tipo de variable


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-Guías de Práctica clínica -Evaluaciones previas por organismos independientes -Opiniones de expertos -Otras fuentes 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad) En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos secundarios más frecuentes son xxxx . Los más graves xxxxx. Referencia: Breve descripción del ensayo y diseño Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio

Trat estudiado N (nº pac)**

Trat control N (nº pac)**

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto *

P NNH o NND (IC 95%)

-Breve descripción variable -Breve descripción variable -Breve descripción variable -Breve descripción variable -Breve descripción variable

% % % % %

% % % % %

% ( IC95 : x% a x%) % ( IC95 : x% a x%)

% ( IC95 : x% a x%) % ( IC95 : x% a x%) % ( IC95 : x% a x%)

X ( x a x) X ( x a x) X ( x a x) X ( x a x) X ( x a x)

(*) IC 95 % se exponen en la tabla solo si p<0,05 En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. En entre ellos se presentan diferencias significativas, en los casos siguientes: xxxxx 6.2 Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos. Mismo esquema que punto 5.2. Comentarios ya incluidos en tabla 1, puede anularse este apartado 6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad -Evaluaciones previas por organismos independientes -Opiniones de expertos -Otras fuentes: Centros de Farmacovigilancia, Alertas -Otros posibles efectos adversos provenientes de comunicaciones de casos o estimables del efecto de clase 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales, Precauciones en pediatría, embarazo, ancianos, Insuficiencia Renal, etc. Contraindicaciones Interacciones 6.5 Seguridad: Prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco. Puntos relevantes en los que pueden producirse errores de medicación y recomendaciones para prevenirlos 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento

Medicamento A Presentación

Medicamento B Presentación

Medicamento C Presentación


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Precio unitario (PVL+IVA) * Posología Coste día Coste tratamiento completo o tratamiento/año

Costes asociados a ** Coste global *** o coste global tratamiento/año

Coste incremental (diferencial) **** respecto a la terapia de referencia

* Para informes de un hospital, valorar precio del medicamento según ofertas **Costes asociados: Son costes que podemos considerar además del coste del medicamento estudiado. Por ejemplo otros medicamentos adicionales requeridos, o costes asociados no farmacológicos. Se tendrán en cuenta cuando sean relevantes. Pueden añadirse nuevas filas en caso necesario ***Suma del coste del tratamiento completo + costes asociados. ****Diferencia de coste global respecto al fármaco evaluado Coste incremental respecto a la terapia de referencia: 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables binarias Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE evaluada

Medicamento con que se compara

NNT (IC 95%) * Coste incremental (A-B)

CEI (IC95%)

Principal xxxx xxxx N (Ninf-Nsup) (A-B) €uros (A-B) x N (A-B) x N inf (A-B) x N sup

Subgrupo 1

Referencia x

Subgrupo 2 Principal Subgrupo 1

Referencia y

Subgrupo 2 Se presenta el resultado de CEI base según el NNT calculado en el apartado 4.2 y del coste incremental o diferencial del apartado 7.1 Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo xx y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que se cure, viva, (etc) el coste adicional estimado es de xx €, aunque también es compatible con un CEI de xx € y xx€. Datos subgrupos de interés: 7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados Se dispone de xx estudios farmacoeconómicos publicados de los cuales xx comparan el fármaco evaluado con placebo y xx con el fármaco xx. De estos xx son estudios de coste-utilidad ( ref ...) y xx estudios de otro tipo, especificar ( ref ...) 7.3. Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anual. Se estima que durante un año serán tratados un total de xx pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital será de xxxx euros. El número estimado de pacientes obtendrán beneficio durante el periodo e un año será de xx (definir la variable evaluada en el ensayo pivotal) Coste anual adicional para el hospital: Impacto estimado sobre el presupuesto de los servicios. Servicio de xxxx: Impacto global y sobre % del presupuesto: 7.4 Estimación del impacto económico sobre la prescripción de atención primaria.


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8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. -Resumen de los aspectos más significativos: Eficacia. Seguridad. Coste -Resumen de beneficio riesgo y coste efectividad:

-Evaluación de las principales mejoras en la relación beneficio riesgo respecto a las alternativas preexistentes para el conjunto de la población estudiada -Evaluación de la relación beneficio riesgo para subgrupos de pacientes. -Evaluación de la utilidad/necesidad en el hospital -Evaluación de la relación coste/efectividad

-La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Lugar en terapéutica Indicaciones para las que se aprueba. Condiciones de uso: Descripción Condicionalidad a un protocolo Método de seguimiento de las condiciones de uso 8.3 Indicaciones y servicios aprobados. 8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco. 8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico). 9.- BIBLIOGRAFÍA. Referencias empleadas para redactar el informe. EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluaciónFecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx “Decisión adoptada por la CFyT” : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:


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Taller 1. Anexo parte 3 PPT con fuentes de información ordenadas y accesos a direcciones URL de internet

Taller 1. Anexo parte 4 Identificar y ordenar información


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TALLER 2: GUÍAS DE PRÁCTICA CLINICA. Interpretación y lectura crítica


X Curso


Coordinan: Laura Álvarez e Iciar Martínez




A Garcia L Alvarez

M. Monroy R. Rodríguez

C. Barcelo I. Martínez



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GUÍAS DE PRÁCTICA CLINICA. Interpretación y lectura crítica OBJETIVOS DEL TALLER Conocer los conceptos teóricos necesarios para aprender a interpretar las guías de práctica clínica haciendo una lectura crítica de las mismas. DISTRIBUCIÓN DEL TIEMPO

‐ Presentación teórica : 20 minutos (anexo 1) ‐ Prácticas de interpretación de niveles de evidencia y grados de recomendación: 30

minutos. ( se adjuntan GPC publicadas) ‐ Comentarios grupos: 10 minutos

DINÁMICA DEL TALLER Se desarrollará una presentación teórica en la que se explicarán los conceptos de Guía de Práctica clínica, niveles de evidencia científica y grados de recomendación (Clasificaciones SIGN, Sistema Grade…) La parte de prácticas de interpretación de niveles de evidencia y grados de recomendación la trabajaremos en grupos para ir respondiendo a una serie de preguntas planteadas. Documentación Se adjuntan : CUESTIONARIO DE PREGUNTAS A RESPONDER EN EL TALLER ( Anexo 2) GPC PUBLICADAS SOBRE FIBRILACION AURICULAR (Anexo 3)

GUIA CANADIENSE 2012

GUIA AMERICANA de la ACCF/AHA 2011

GUIA EUROPEA. ESC


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Taller 2. Anexo 1 PPT de GPC : Conceptos básicos

PPT GPC Conceptos básicos

Taller 2. Anexo 2 CUESTIONARIO TALLER PRÁCTICO 2: Práctica 1: Responder a las siguientes preguntas con opción multirespuesta de las que solo una es correcta:

1- ¿En qué método se basan las guías de fibrilación auricular de la Canadian Cardiovascular Society para evaluar la evidencia científica y graduar la fuerza de las recomendaciones?: a) SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) b) GRADE (Grading of Recomendations Assesment, development and evaluation) c) ACCF/AHA Classification of Recommendations and Level of Evidence d) U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) e) Ninguno de los anteriores

2- ¿Cuántos niveles de evidencia científica utiliza el método anterior? a) 8 niveles b) 4 niveles (A,B,C, D)


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c) 4 niveles (alta, moderada, baja, muy baja) d) 4 niveles (I, IIa, IIb, III) e) Ninguno de los anteriores

3- ¿En qué método se basan las guías de fibrilación auricular del American College of Cardiology Foundation para evaluar la evidencia científica y graduar la fuerza de las recomendaciones? a) SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) b) SORT (Strength of Recommendation Taxonomy) c) ACCF/AHA Classification of Recommendations and Level of Evidence d) U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) e) GRADE (Grading of Recomendations Assesment, development and evaluation)

4- ¿Cuántas clases de recomendación establece el método anterior? a) 4 (alta, moderada, baja, muy baja) b) 3 (A, B, C) c) 4 (I, IIa, IIb, III) d) 2 (fuerte o débil) e) Ninguna de las anteriores

Práctica 2: Responder a las siguientes preguntas brevemente utilizando la bibliografía proporcionada:

1- Cuando el tratamiento anticoagulante oral está indicado en función del riesgo tromboembólico (CHADS2): a) ¿Qué tratamiento anticoagulante recomiendan en la mayoría de pacientes las

guías de fibrilación auricular de la Canadian Cardiovascular Society (2012)?

b) ¿Con qué nivel de evidencia y qué grado de recomendación?

c) En la actualización 2011 de las guías ACCF/AHA/HRS de fibrilación auricular

(update on Dabigatran) ¿qué recomendación hacen de dabigatran? ¿Con qué nivel de evidencia?


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2- Describir cuál es la recomendación de uso de dronedarona en pacientes con FA paroxística o persistente (nivel de evidencia y grado de recomendación) para reducir las hospitalizaciones por eventos cardiovasculares según las guías ACCF/AHA/HRS y las de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC).

Taller 2. Anexo 3 GUIA CANADIENSE 2012 GUIA Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines: Recommendations for Stroke Prevention and Rate/Rhythm Control. Canadian Journal of Cardiology 28 (2012) 125–136 GRADE IMPLEMENTACION Canadian cardiovascular society atrail fibrillation guidelines 2010: Implementing GRADE and achieving Consensos. Canadian Journal of Cardiology 27 (2011) 27–30 GUIA AMERICANA de la ACCF/AHA 2011 GUIA 2011 ACCF/AHA/HRS. Focused update on the management of patients with atrial fibrillation (Updating 2006 Guideline). Circulation published online December 20, 2010 GUIA ACTUALIZACION DABIGATRAN 2011 ACCF/AHA/HRS. Focused update on the management of patients with atrial fibrillation (Update on Dabigatran). Circulation published online Feb , 2011 GUIA EUROPEA. ESC GUIA Guías de práctica clínica para el manejo de la fibrilación auricular 2.ª edición corregida. 8 de abril de 2011 Grupo de Trabajo para el Manejo de la Fibrilación Auricular de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Rev Esp Cardiol 2010; 63(12): 1483 e1-e83


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TALLER 3:

PRACTICAS DE EXTRACCIÓN DE RESULTADOS DE LOS ENSAYOS


X Curso


Coordinan: Pere Ventayol y Francesc Puigventós




A. Garcia F.Puigventos

C. Barceló P. Ventayol

L. Periañez I. Martinez



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TALLER Nº 3 PRACTICAS DE EXTRACCIÓN DE RESULTADOS DE LOS ENSAYOS OBJETIVOS DEL TALLER Identificar los datos más relevantes y los resultados de mayor interés de los ensayos clínicos de referencia. Saber extraer los datos y realizar los cálculos para facilitar su interpretación en los informes de evaluación de un nuevo medicamento. DISTRIBUCIÓN DEL TIEMPO

Consta de 3 partes y 40 min cada una.

Parte 1: Extracción de datos de ensayos clínicos de superioridad y de no inferioridad - Prácticas de cálculo de NNT y de IC95% Parte 2: Extracción de datos de ensayos clínicos basados en análisis de supervivencia.

-Práctica con la calculadora Lopez-Briz-Iz de NNT en estudios de supervivencia Parte 3: Comparaciones indirectas.

-Extracción de resultados y prácticas de cálculo con el programa Wells (Bucher).

DINÁMICA DEL TALLER En cada una de las partes, seguir las instrucciones de este cuaderno DOCUMENTACIÓN Se dispondrá de los ensayos clínicos publicados y de los programas de cálculo necesarios para cargar en el PC.


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Taller 3 Parte 1:

Extracción de datos de ensayos clínicos de superioridad y de no inferioridad

Leonor Periañez

Leonor Periáñez Guión: Repaso de conceptos 1 Tipos de resultados, tipos de variables, forma de extraer los resultados. 10 min Practica 1: Cálculo manual (con calculadora) de NNT, RR, RRR y OR, con datos ensayo ARISTOTLE Repaso de conceptos 2 IC 95 %, valor de p. Programas de cálculo disponibles, ventajas e inconvenientes. 15 min Práctica 2: Prácticas con programa calculadora Caspe y otras en pantalla. Ensayo RE-LY. Repaso de conceptos 3 Estudios de equivalencia y no inferioridad. Fundamentos. Valor delta. Relevancia clínica y estadística. Como interpretar los resultados 15 min Practica 3: Ensayos Re-LY y ARISTOTLE. Extraer e interpretar resultados


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TALLER DE PRACTICAS 3

Parte 1 Práctica 1: Cálculo de RAR, RR, RRR, OR, NNT De forma manual con calculadora. El ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento y multicéntrico ARISTOTLE (Granger CB et al N Eng J Med 2011; 365(11): 981-92) estudia la eficacia de apixaban en la profilaxis de ictus por fibrilación auricular (FA) frente a warfarina. En el mismo se compara dosis diaria de warfarina, según INR, frente a Apixaban oral 5mg/12h. La variable principal de eficacia del estudio son eventos de “ictus o embolismo sistémico”. Los resultados para la variable principal son los siguientes:

- En el brazo de pacientes que recibieron apixaban, 212 pacientes sufrieron un evento de 2ictus o embolismo sistémico2 y 8908 no, de un total de 9120 pacientes.

- En el brazo de pacientes que recibieron warfarina, 265 pacientes sufrieron un evento de “ictus o embolismo sistémico” y 8816 no, de un total de 9081 pacientes.

Calcular con la ayuda de la calculadora de mano:

- Reducción absoluta del riesgo (RAR) de eficacia y seguridad - Número necesario de pacientes a tratar para evitar un evento (NNT) de eficacia - Riesgo Relativo (RR) de eficacia - Reducción relativa del riesgo (RRR) de eficacia - Odds Ratio (OR) de eficacia

Cálculo

Resultado


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A

B

RAR

NNT

RR

OR

RRR

Anotar en la tabla y para la variable de eficacia principal: incidencia de grupo control y grupo estudio, RAR y NNT (extraer resultados del estudio publicado o calcular) Resultados evaluados en el estudio

Grupo estudio (fármaco y pauta y nº de pacientes)

Grupo control (fármaco y pauta y nº de pacientes)

RAR A 1,8 años

NNT A 1,8 años

Granger CB et al N Eng J Med 2011; 365(11): 981-92

Apixaban 5mg/12hn= 9.120

A 1,8 años

Warfarina n=9.081 A 1,8 años

- Resultado principal eficacia

B nº pac y %

A nº pac y %

B-A %

1/B-A

Anotar en la tabla y para la variable de seguridad principal: incidencia de grupo control y grupo estudio, RAR y NNH (extraer resultados del estudio publicado o calcular)


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Resultados evaluados en el estudio

Grupo estudio (fármaco y pauta y nº de pacientes)

Grupo control (fármaco y pauta y nº de pacientes)

RAR A 1,8 años

NNH (ó NND)

A 1,8 años

Granger CB et al N Eng J Med 2011; 365(11): 981-92

Apixaban 5mg/12hn= 9.088

A 1,8 años

Warfarina n=9.052 A 1,8 años

- Resultado principal seguridad

B nº pac y %

A nº pac y %

B-A %

1/B-A

Preguntas:

- ¿Es estudio de no inferioridad o de superioridad?

- ¿Son las poblaciones de cálculo de las variables principales de eficacia y seguridad las mismas?

- ¿Coinciden los valores obtenidos con nuestros cálculos con los presentados en el artículo pivotal?¿Porque?

EJEMPLO de CALCULOS: ENSAYO CLÍNICO QUE COMPARA UN GRUPO DE PACIENTES (n=100) CON TRATAMIENTO A (tratamiento estándar) con un GRUPO DE PACIENTES (n=100) CON TRATAMIENTO B (tratamiento en estudio). SE PRODUJERON 15 CURACIONES EN EL GRUPO QUE RECIBIÓ TRATAMIENTO ESTANDAR Y 20 CURACIONES EN EL GRUPO QUE RECIBIÓ TRATAMIENTO EN ESTUDIO.


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Parte 1: Práctica 2:

Cálculo de RAR, RR, RRR, OR, NNT con IC 95% Con programas de cálculo Programa CASPe y otros (SIGN) Dabigatrán (estudio RE-LY) Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877. -Anotar en la tabla y para cada una de las variables la tabla: Resultados de eventos finales del ensayo, a los 2 años en grupo control y grupo estudio del ensayo original (NEJM 2009) -Calcular RAR, NNT y RR y sus IC95% con la ayuda del programa de Cálculo CASPe -Anotar los valores de p publicados:

-Anotar en la tabla y para cada una de las variables la tabla: Resultados de eventos finales del ensayo, a los 2 años en grupo control y grupo estudio del ensayo revisado (NEJM 2010) -Calcular RAR, NNT y RR y sus IC95% con la ayuda del programa de Cálculo CASPe -Anotar los valores de p publicados:

Resultados Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51

Dabi 150mg vs Warfarina Variable evaluada en el estudio

Dabi150mg N (6.076)

Warfarina

N (6.022) RAR (IC95%) NNT (IC95%) RR (IC95%)

p

Total pacientes con evento A 2 años

Ictus o embolismo sistémico

Muerte por cualquier causa

Infarto de miocardio


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RE-LY, publicación inicial Table 2. Efficacy Outcomes, According to Treatment Group. Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51

Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877.

Dabi 150mg vs Warfarina Variable evaluada en el estudio

Dabi150mg N (6.076)

Warfarina

N (6.022) RAR (IC95%) NNT (IC95%) RR (IC95%)

p

Total pacientes con evento A 2 años

Ictus o embolismo sistémico

Infarto de miocardio


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RE-LY, publicación con resultados revisados Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877

Cuestiones: -NNT: ¿Con o sin decimales?


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¿Son los resultados estadísticamente significativos? ¿Qué diferencias encuentras en los resultados del ensayo original y del revisado? ¿Son los resultados de relevancia clínica? TALLER DE PRACTICAS 3

Parte 1: Práctica 3: Estudios de equivalencia y no inferioridad. Fundamentos. Valor delta. Relevancia clínica y estadística. Como interpretar los resultados Partiendo de la lectura y del resumen de los siguientes ensayos clínicos contestar a las preguntas. Ensayos de apixaban y dabigatran versus warfarina en la profilaxis de ictus y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular. -Ensayo Pivotal (ARISTOTLE). 18201 pacientes con fibrilación auricular y al menos un factor de riesgo de ictus. Publicado en: Granger CB et al Apixaban versus warfarin in patients with atril fibrillation. N Eng J Med 2011; 365(11): 981-92 -Ensayo de apoyo. (RE-LY). 18113 con fibrilación auricular y al menos un factor de riesgo de ictus de recidiva.. Publicado en: Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877. Resultados de eficacia: Referencia: Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. -Nº de pacientes: 18.201 pacientes fueron aleatorizados. -Diseño: ensayo clínico Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: los pacientes asignados al grupo activo recibieron apixaban 5mg/12h o 2,5mg/12h en caso de cumplir dos de los siguientes criterios: edad ≥80 años, peso ≤60 kg y/o creatinina sérica ≥1,5 mg/dL. Los pacientes asignados al grupo control recibieron warfarina en dosis ajustada para un INR objetivo de 2-3.


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-Criterios de inclusión: pacientes con fibrilación auricular o flutter en el momento del reclutamiento, o dos o más episodios de fibrilación auricular o flutter documentados electrocardiográficamente antes de dos semanas y dentro de los 12 meses previos al inicio del estudio. Además deben presentar al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥75 años, ictus previo, accidente isquémico transitorio o embolismo sistémico, insuficiencia cardíaca sintomática en los tres meses previos o una fracción de eyección ventricular ≤40%, diabetes mellitus o hipertensión arterial en tratamiento farmacológico. -Criterios de exclusión: fibrilación auricular en relación a causa reversible, estenosis mitral moderada o severa, situación diferente a la fibrilación auricular que requiera anticoagulación (p.e. válvula protésica), ictus en los 7 días previos, necesidad de tomar ácido acetilsalicílico en dosis >165 mg/día o necesidad de ácido acetilsalicílico + clopidogrel, e insuficiencia renal severa (Cr sérica >2,5 mg/dL o Clcr calculado < 25 ml/min). -Pérdidas: 0,6% (51 pacientes) en el grupo de apixaban y 0,4% (39 pacientes) en el grupo tratado con warfarina. -Tipo de análisis: por intención de tratar. Por intención de tratar modificado para la seguridad (pacientes que recibieron al menos una dosis de fármaco a estudio). - Warfarina mantuvo sus niveles dentro del intervalo 2-3 durante el 66% del tiempo (62,2% tras excluir los valores de INR de los primeros 7 días de tratamiento post-aleatorización y durante las interrupciones del fármaco en estudio. Resultados por ITT

Apixaban N (9.120)

Warfarina N (9.081)

Variable evaluada en el estudio

Total pacientes con evento (eventos por 100 pacientes-año)

RAR (IC95%)

a 1,8 años (*)

NNT (IC95%)

A 1,8 años (*)

NNT (IC95%) Por

Pacientes-año (**) a partir del HR

Ictus y embolismo sistém. Ictus Ictus hemorrágico Embolismo sistémico Muerte por cualquier causa Infarto de miocardio

212 (1,27%)

199 (1,19%)

40 (0,24%)

15 (0,09%)

603 (3,52%)

90 (0,53%)

265 (1.60%)

250(1,51%)

78 (0,47%)

17 (0,10%)

669 (3,94%)

102 (0,61%)

0,6%

(0,13% a 1,06%)

0,6% (0,12% a 1,02%)

0,4%

(0,2% a 0,7%)

NS

1,1%

(0,8% a 1,8%)

NS

168 (95 a 773)

175 (98 a 832)

238 (153 a 535)

NA

132 (67-6951)

NA

HR:0,79 (0,66-0,95) NNT:300 (185-1260)

HR:0,79 (0,65-0,95)

NNT:317 (190 - 1334)

HR:0,51 (0,35-0,75) NNT:435 (328 - 853)

NA

HR: 0,89 (0,80-0,998) NNT:235 (129-12948)

NA

Resultados subgrupos CHADS2 y edad Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =0-1 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =2 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 ≥3 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con edad <65 años Ictus y embolismo sistémico en pacientes con edad ≥65 años

44/3.100 (0,7%)

74/3.262 (1,2%)

94/2.758 (1,9%)

51/2.833 (1,0%)

161/6.340 (1,3a 1,6%)

51/3.083 (0,9%)

82/3.254 (1,4%)

132/2.744 (2,8%)

44/2.640 (0,9%)

221/6.390 (1,7a2,2%)

NS

NS

1,4% (0,4% a 2,5%)

NS

0,9% (0,3% a 1,5%)

NA

NA

71 (41 a 283)

NA

109 (66 a 306)

NA

NA

Pendiente datos defint. HR est: 0,75(0,60-0,95)

NNT est: 148 (92-742)

NA Pendiente disponer datos

HR

(*) NNT (IC95%) y RAR (IC95%) calculados según datos de probabilidades simples empleando calculadora CASPe o similar. Se obtienen estimaciones a 1,8 años. (**) NNT (IC95%) calculados a partir de los HR y probabilidades acumuladas extraidas de los resultados del estudio, empleando la calculadora López Briz (basada en ecuación 1 del artículo de Altman del BMJ 1999). Se obtienen estimaciones por pacientes-año. NS: No significativo (p>0,05). NA: No apropiado


32

Resultados de eficacia ensayo RE-LY: Referencia: Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877. - Nº de pacientes: 18.113 pacientes aleatorizados. Duración media de seguimiento: 2 años. -Diseño: fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de no inferioridad en primera instancia y de superioridad en segunda opción. -Tratamiento grupo activo: dabigatrán en dosis de 110 mg ó 150 mg cada 12 horas. Tratamiento grupo control: warfarina a dosis adecuadas para mantener INR diana de 2-3. -Criterios de inclusión: Pacientes con FA documentada y al menos una de las siguientes características: ictus o ataque isquémico transitorio previos, eyección ventricular izquierda <40%, IC clase II NYHA, edad 75 años o más, o 65 años o más si presentan diabetes, hipertensión o enfermedad coronaria (detalles en anexo 1). -Criterios de exclusión: Pacientes con riesgo elevado de hemorragia, CrCl<30mL/min, enfermedad hepática, enfermedad valvular grave (detalles en Anexo 1). -Pérdidas de seguimiento: 20 pacientes (seguimiento del 99,9%; media de dos años) -Abandonos de tratamiento a los dos años: 1.161 (20,7%), 1.211 (21,2%) y 902 (16,6%) pacientes en las ramas de dabigatrán 110 mg, dabigatrán 150 mg y warfarina, respectivamente. -Tipo de análisis: por intención de tratar. Todos los pacientes aleatorizados. -Aspirina se empleó de forma continuada a lo largo del tratamiento en 21,1%, 19,6% y 20,8% de los pacientes, respectivamente. - Warfarina mantuvo INR dentro de niveles durante el 64 % del periodo de estudio. Resultados globales

D110mg vs W D150mg vs W Variable evaluada en el estudio

D110mg N (6.015)

D150mg N (6.076)

W N (6.022) RAR

(IC95%)* NNT

(IC95%)* NNT

(IC95%)** RAR

(IC95%)* NNT

(IC95%)* NNT

(IC95%)**

Total pacientes con evento (eventos por 100 pacientes-año) A 2 años* Por pacientes año a

partir de HR** A 2 años* Por pacientes año a partir de HR**

Ictus y embolismo sistémico Ictus Ictus hemorrágico Embolismo sistémico Muerte por cualquier causa Infarto de miocardio

183

(1,54%)

171 (1,44%)

14

(0,12%)

11 (0,09%)

446

(3,75%)

98 (0,82%)

134

(1,11%)

122 (1,01%)

12

(0,10%)

12 (0,10%)

438

(3,64%)

97 (0,81%)

202

(1,71%)

185 (1,57%)

45

(0,38%)

14 (0,11%)

487

(4,13%)

75 (0,64%)

NS

NS

0,5% (0,3% a 0,8%)

NS

NS

NS

NA

NA

194 (131 a 377)

NA

NA

NA

NA

NA HR:0,31(0,17-0,56) NNT:403 (335-632)

NA

NA

NA

1,1% (0,6%

a 1,7%)

1,1% (0,5% a 1,6%)

0,5% (03% a

0,8%)

NS

NS

NS

87 (58 a

178)

95 (63 a 200)

182 (126

a 328

NA

NA

NA

HR:0,65 (0,52- 0,81) NNT 168 (122-310)

HR:0,64(0,51- 0,81)

NNT:178(131-337) HR:0,2 (0,14- 0,49)

NNT: 356(306-516)

NA

NA

NA

Resultados subgrupos CHADS2 D110mg vs W D150mg vs W Variable D110mg

N (6.015) D150mg N (6.076)

W N (6.022) A 2 años* Por pacientes año a

partir de HR** A 2 años* Por pacientes año a partir de HR**

Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =0-1 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =2 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 ≥3

41/1.958 (1,06%)

60/2.088 (1,45%)

83/1.968 2,12%)

25/1.958 (0,65%)

36/2.137 (0,84%)

74/1.981 (1,88%)

39/1.859 (1,08%)

61/2.230 (1,38%)

104/1.933 (2,73%)

NS

NS

NS

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NS

1,1% (0,2% a 1,9%)

1,6% (0,34% a 2,95%)

NA

95 (52 a 552)

61 (34 a 296)

HR:0,61(0,37-0,99) NNT:238(147-9309)

HR:0,61(0,40-0,92) NNT:187(121-912)

HR:0,69(0,51-0,93) NNT:119(75-530)

(*) NNT (IC95%) y RAR (IC95%) calculados según datos de probabilidades simples empleando calculadora CASPe o similar. Se obtienen estimaciones a 2 años. Datos extraidos del ensayo publicado incluyendo erratum NEJM nov 2010. (**) NNT (IC95%) calculados a partir de los HR y probabilidades acumuladas extraídas de los resultados del estudio, empleando la calculadora López Briz (basada en ecuación 1 del artículo de Altman del BMJ 1999). Se obtienen estimaciones por pacientes-año. Permite comparar mejor con los resultados de otros estudios. Datos de HR (IC95%) resultados principales extraídos de la ficha técnica de FDA y de Canadá. Subgrupos CHADS de OldgrenJ et al Ann Intern Med 2011; 155:660-7 . NS: No significativo (p>0,05). NA: No apropiado


33

Preguntas:

1- ¿Cuál es el valor delta definido en el ensayo ARISTOLE y en el RE-LY?

2- ¿Qué significado tiene?

3- ¿A partir de que datos se ha obtenido el valor delta?

ARTICULOS QUE SE ADJUNTAN PARA TALLER 3 PARTE 1:

Ensayo ARISTOTLE (Apixaban)

Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. Ensayo RE‐LY (Dabigatrán)

Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51.

Ensayo RE‐LY Revisado (Erratum) Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877. Ensayo ROCKET AF (Rivaroxaban) Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883‐91 PROGRAMAS DE CALCULO QUE SE ADJUNTAN PARA TALLER 3 PARTE 1: Se adjunta en memoria flash, programas de cálculo para cargar en el PC: ‐CASPe ‐SIGN


34


35

Taller 3 Parte 2:

Extracción de datos de ensayos clínicos basados en análisis de supervivencia.

Práctica con la calculadora López‐Briz‐Iz de NNT en estudios de supervivencia

Clara Martorell

Guión: Practica 1: cálculo de la probabilidad acumulada de sufrir un evento y representación de la curva de supervivencia de un hipotético estudio. Cálculo de la mediana de supervivencia. Práctica 2: interpretación y extraccion de datos del estudio ARISTOTLE de apixaban vs warfarina en pacientes con fibrilación auricular.


36


Parte 2: Análisis de supervivencia en Cardiovascular

Práctica 1. Construcción de curvas de supervivencia y cálculos básicos En el siguente cuadro se resumen los datos de seguimiento de un hipótetico estudio de supervivencia global en pacientes con cáncer de páncreas:

Última observación

Caso F. entrada Fecha Estado

Tiempo seguimiento Observaciones

1 01/11 04/11 Muerto 3

2 01/11 07/11 Muerto 6

3 01/10 09/11 Vivo 8+ Tiempo censurado

4 03/11 01/12 Muerto 10

5 04/10 09/11 Muerto 5


7 07/11 09/11 Muerto 2


9 09/11 12/11 Muerto 3

1. ¿Qué significa que el paciente 8 presenta un seguimiento censurado?

2. Preparación de los datos para el análisis:


37

a. Representar en el siguente gráfico los tiempos de seguimiento para cada paciente, diferenciando los pacientes con seguimiento completo y los pacientes “censurados”.

.

b. Representar en el gráfico los tiempos de seguimiento ordenados según la duración del seguimiento, diferenciando también los pacientes con seguimiento completo y los pacientes “censurados”.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14


38

3. Calcular la supervivencia acumulada para cada intervalo de tiempo. Recordar que la probabilidad acumulada es el producto entre la probabilidad de haber llegado sin evento a ese período por la probabilidad de sobrevivir durante ese período. CALCULAR EL DATO A TIEMPO DE SEGUIMIENTO 6 MESES

Tiempo

seguimiento meses

Evento Fallecidos durante el intervalo

Vivos al inicio del intervalo

Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo

Probabilidad acumulada de

sobrevivir 2 Muerte 1 9 8/9 8/9 = 0,88

3 Muerte

3 Muerte 2 8 6/8 6/8*8/9 = 0,66

4 Censurado - - - -

5 Muerte 1 5 4/5 4/5*6/8*8/9 = 0,528

5 Censurado - - -

6 Muerte 1 3 2/3 xxx

8 Censurado - - -

10 Muerte 1 1 0/1 0

4. A partir de la curva supervivencia, calcular la mediana del tiempo de supervivencia

mediana y compararla

Probabilidad Superviven.

meses TALLER DE PRACTICAS 3

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10


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Parte 2: Análisis de supervivencia en Cardiovascular Práctica 2.

Descripción de los resultados en los estudios de terapia cardiovascular

En el estudio ARISTOTLE, se estudió la eficacia y seguridad de apixaban vs warfarina en pacientes con fibrilación auricular. El objetivo principal del estudio fue determinar si apixaban era no inferior a warfarina en la reducción de la tasa de ictus (isquémico o hemorrágico) o embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular y al menos otro factor de riesgo más para ictus. En caso de demostrarse la no inferioridad de apixaban vs warfarina, se realizaría el test de superioridad.

1. En este estudio, ¿cuál es el evento final? ¿se puede realizar un análisis de

supervivencia?

2. A continuación se muestran las curvas Kaplan-Meier para los resultados principales de eficacia y el correspondiente HR con IC95%. ¿Cómo se interpreta este dato? ¿Se puede decir algo sobre la significación estadística de la comparación del tratamiento con apixaban vs warfarina?


40

3. A partir de los datos faciltados en la siguiente tabla, calcular el riesgo relativo de ictus o embolismo sistémico y de ictus isquémico en los pacientes que recibieron apixaban vs los que recibieron warfarina. ¿Es un valor muy diferente al del HR? ¿Por qué?

4. Calcular el NNT a partir del valor del HR para la variable principal de eficacia utilizando la calculadora Lopez-Briz-Iz. ¿Cómo se interpreta este valor?


41

Calculadora Lopez-Briz-Iz (Eduardo López Briz-Iziar Martínez) NNT (IC95%) calculados a partir de los HR y probabilidades acumuladas extraidas de los resultados del estudio, empleando la calculadora López Briz-Iz (basada en ecuación 1 del artículo de Altman del BMJ 1999). Se obtienen estimaciones por pacientes-año.

Comparar con el NNT calculado a partir del HR con el NNT calculado a partir del RR en el ejercicio de la parte 1, práctica 2. .

¿Se podría obtener de algún otro modo el NNT?


42

¿En base a estos cálculos, que opinas de la siguiente afirmación que aparece en la publicación? “ For every 1000 patients treated for 1,8 years, apixaban, as compared with warfarin, prevented a stroke in 6….”

5. ¿Qué representa el siguiente gráfico? ¿Qué conclusiones podemos sacar?


43

PROGRAMAS DE CALCULO QUE SE ADJUNTAN PARA TALLER 3 PARTE 2: Se adjunta en memoria flash, programa de cálculo para cargar en el PC: ‐Calculadora de NNT desde HR de Lopez‐Briz‐Iz


44


45

Taller 3 Parte 3:

Comparaciones Indirectas. Ejemplos y prácticas de cálculo con el programa Wells.

Eficacia y seguridad Pere Ventayol

Repaso de conceptos clave en Comparaciones Indirectas. Homogeneidad. Consistencia. Similitud. Validez. Práctica 1: Realizar un metanálisis Cálculo manual (con calculadora Caspe/Joaquin Primo) Interpretación. Práctica 2: Evaluación. Similitud características de pacientes de ensayos RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET Práctica 3: Realizar una Comparación Indirecta Prácticas con programa calculadora Wells. Ensayo RE-LY y ARISTOTLE. Extraer e interpretar resultados Representación gráfica de intervalos de confianza.


46

TALLER 3

Parte 3: Práctica 1. Cálculo manual metanálisis (con calculadora Caspe/Joaquin Primo). Interpretación. El ensayo clínico aleatorizado, abierto (aunque ciego para la dosis de dabigatran), y multicéntrico de Dabigatrán frente a warfarina (estudio RE-LY) Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877. Responder a las siguientes cuestiones:

a) La variable principal de eficacia del estudio son eventos de ictus y embolismo sistémico, ¿Es un ensayo secuencial?

b) De que referencia se parte para calcular el valor delta. Buscar la referencia.

c) Realizar metanálisis partiendo de la tabla de resultados del estudio encontrado.Introducir los datos de los ensayos en la calculadora Caspe/Joaquin Primo:


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Obtener los resultados del metanálisis y anotarlos:

porcentaje medio de eventos Grupo Warfarina y Grupo

Control

RR (IC95%)

I2 prueba de Q de Cochrane

Interpretar los resultados anteriores: Copiar gráfica Funnel plot, en la siguiente gráfica:

TALLER 3

Parte 3:


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Práctica 2. Evaluación Similitud características de pacientes de ensayos RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET Para determinar el grado de similitud de los ensayos desde el punto de vista clínico y metodológico, a partir de los datos de los ensayos RE-LY y ARISTOTLE rellenar la siguiente tabla: Para determinar el grado de similitud de los ensayos desde el punto de vista clínico y metodológico rellenar la siguiente tabla: Basal Edad

media Hombres HT DM AIT

previo IM previo

Tiempo en INR 2-3

Media CHADs2

Diseño ECA n Segui miento

Dabigatran 110

2.1

Dabigatran 150

71.5 63.3% 78.9% 23.2% 20% 16.5%

2.2

18K

Rivaroxaban 73 60% 90.5% 55% 17.5% Aleatorizado Doble ciego enmascarado

14k 1.94 años

Apixaban 70 65% 87.5% 25% 19.4% 14.2%

18K

¿Son similares? ¿Excluirías algún ensayo en una comparación indirecta? Justifícalo


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Práctica 3:

Práctica 3. Comparación indirecta. Prácticas con programa calculadora Wells. Ensayo RE-LY y ARISTOTLE. Representación gráfica de intervalos de confianza. Extraer e interpretar resultados. Valorar la relevancia clínica para expresar superioridad Evaluar si entre Dabigatran 150 mg y Apixaban hay diferencias estadísticas de eficacia en la variables “Ictus y embolismo sistémico” en todos los pacientes y en pacientes con CHADS2 >2 Emplear calculadora de Bucher:

Tabla 15. Comparación indirecta Dabigatrán 150 mg (RE-LY) y Apixaban (ARISTOTLE) Resultados en base a HR (Calculadora BUCHER) Variable evaluada en el estudio HR Dabigatran 150

mg vs Warfarina (IC95%)

HR Apixaban vs Warfarina

(IC95%)

RESULTADO HR Dabigatran vs Apixaban

(IC95%)

p

Ictus y embolismo sistémico

0,65

(0, 52-0, 81)

0,79

(0 66-0,95)

Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 >2

0,69

(0,51-0, 93)

0,75

(0,60-0, 95)

Interpreta el resultado de la comparación indirecta:


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Dibuja el resultado del intervalo de confianza gráficamente. ¿Cuál es el valor inverso de 1.46? ¿Tiene sentido emplearlo?

ARTICULO QUE SE ADJUNTA PARA TALLER 3 PARTE 3:

Robert G. Hart, MD; Oscar Benavente, MD; Ruth McBride, BS; and Lesly A. Pearce, MS Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis Ann Intern Med. 1999;131:492-501.

PROGRAMAS DE CALCULO QUE SE ADJUNTAN PARA TALLER 3 PARTE 3: Se adjunta en memoria flash, programas de cálculo para cargar en el PC:

-Calculadora para realizar metanálisis de Joaquín Primo (CASPe) -Calculadora WELLS (Bucher)


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TALLER 4: EVALUACIÓN ECONÓMICA


X Curso


Coordinan: Roberto Marín y Bernardo Santos




Marta Monroy Quico Puigventós

Catalina Barceló Roberto Marín

Angel García Bernardo Santos



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Ejercicio práctico sobre evaluación económica: Ticagrelor

¿Qué es este ejercicio?

En este ejercicio trabajaremos el apartado de evaluación económica del programa

MADRE para recomendar o no la incorporación de Ticagrelor a la Guía Farmacoterapéutica de tu hospital y definir sus condiciones de uso en base a criterios de coste-efectividad y de manera comparada con las alternativas existentes.

Te daremos 5 minutos para que te familiarices con el cuaderno de prácticas y a

continuación empezaremos a trabajar las preguntas una por una. No dudes en PREGUNTAR cualquier duda que te surja durante el desarrollo del taller. ¿Cuáles son sus objetivos?

- Estandarizar los conocimientos previos de todos los alumnos y alumnas - Conocer la metodología utilizada por el programa MADRE en un ejemplo concreto

El principal objetivo de este ejercicio…

… no es escribir bien los datos y hacer bien los cálculos ... no es aprender mucho sobre ticagrelor ... sí es elegir las fuentes, variables y elementos de análisis más pertinentes Se trata de un ejercicio pensado para reflexionar sobre la metodología y la toma de decisiones en la evaluación de nuevos medicamentos. No se trata de llegar a un resultado brillante, sino de haber dado todos los pasos y realizado todas las elecciones que sean necesarias para llegar a ese resultado. ¿Por qué este fármaco?

Se ha elegido ticagrelor por ser un medicamento nuevo de gran impacto, con un desarrollo clínico inicial que se presta a tener que tomar muchas decisiones sobre como enfocar el informe de evaluación, pudiendo darse muchos resultados diferentes y no por ello erróneos. Materiales del taller

1. Calculadora 2. Ensayo PLATO (pivotal Ticagrelor) 3. Cuaderno de trabajo


53

Evaluación económica. 1º parte. Análisis de costes Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

Precio unitario Comp 300 mg:6,81€ Comp 75 mg: 0,75 €

Comp 10 mg: 2,09 € Comp 60mg: 1,35 €

1 comp: 1,48 €

Posología Carga 300 mg + 75 mg/día

Carga 60 mg + 10 mg/día

Carga 180 mg 90mg /12h

Coste día Coste tratamiento completo

Costes asociados a **

Coste global *** o coste global tratamiento/año

Coste incremental (diferencial) **** respecto a la terapia de referencia

¿Utilizarías el precio OFICIAL del medicamento o el de tu centro? ¿En caso de usar el precio OFICIAL, utilizarías en estos medicamentos: PVL+IVA o PVP+IVA? ¿Cómo calcularía el coste de tratamiento completo? ¿Qué otros costes sanitarios (además del coste del fármaco) crees que se podrían incluir? ¿Los incluirías en tu evaluación en este caso?


54

2º parte. Relación de los costes con la eficacia Coste Eficacia Incremental (CEI) Es necesario elegir la/s variable/s para el análisis, te presentamos los resultados del ensayo. VARIABLE PRINCIPAL Y SUS COMPONENTES AL FINAL DEL ESTUDIO Ticagrelor

Grupo Clopidogrel

Grupo HR (IC95%) NNT (IC95%) P

Todos los pacientes N=9.333 N=9.291 Variable principal Muerte de causa CV, IM o ACV 864

(9,8%) 1.014

(11,7%)

0,84 (0,77- 0,92)

56 (39 – 114) <0,001

Variables secundarias Muerte por cualquier causa, IM o ictus

901 (10,2%)

1.065 (12,3%)

0.84 (0,77 – 0,92)

54 (38 – 109)

<0,001

Muerte por causas vasculares, IM, ACV, isquemia recurrente grave, isquemia recurrente, ataque de isquemia transitorio u otros eventos aterotrombóticos

1.290 (14,6%)

1.456 (16,7%)

0,88 (0,81 – 0,95)

55 (34 – 131)

<0,001

IM 504 (5,8%)

593 (6,9%)

0,84 (0,75 – 0,95)

93 (60 – 300) 0,005

Muertes por cualquier causa 399 (4,5%)

506 (5,9%) 0,78 (0,69 – 0,89) 79 (56 – 159 < 0,001

ACV 125 (1,5%)

106 (1,3%)

1,17 (0,91 – 1,52)

- 0,22

¿Seleccionarías una sola variable o varias? ¿Cuáles? ESCENARIO 1. Sustituir Clopidogrel por Ticagrelor en todos los pacientes con SCA Tabla 12a. Coste Eficacia Incremental (CEI) Resultados globales ensayo PLATO Referencia

VARIABLE evaluada

Medicamento con que se compara

NNT (IC 95%) *

Coste incremental (A-B)

CEI (IC95%)

PLATO principal (Wallentin)

¿Cómo explicarías el resultado de forma sencilla? ¿Qué significa el CEI que has obtenido? ¿Porqué damos un intervalo en lugar de un dato puntual?


55

ESCENARIO 2. Sustituir Clopidogrel por Ticagrelor en subgrupos de pacientes ¿Te parece adecuado analizar subgrupos en la evaluación económica de este fármaco? 3º parte. Impacto presupuestario Costes previsibles para el hospital / Área de Atención Primaria ¿Es necesario la estimación de impacto presupuestario en el Hospital, en Atención Primaria o en ambos? ¿Cómo estimarías el nº de anual pacientes?

VARIABLE 2010 Nº Altas anuales SCA/año 357

Estancia media SCA 11 días Población área sanitaria 700.000

Incidencia anual SCA 1.43 % Define las unidades de eficacia anuales adicionales según la variable principal. Tabla 13. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Nº anual de pacientes

Coste incremental por paciente (respecto a Clopidogrel genérico)

NNT Impacto económico anual

Unidades de eficacia anuales

Define varios escenarios para el cálculo de impacto presupuestario. 4º parte. Toma de decisiones


56

Posicionamiento terapéutico

- Qué decisión tomarías respecto al fármaco. Señala una de las siguientes categorías GINF:

- Aprobación sin restricción - Aprobación con restricciones específicas - Aprobación como Equivalente Terapéutico - No inclusión, aunque eficacia y seguridad comparable - No inclusión, por peor eficacia/seguridad - No inclusión, por insuficiente evidencia de eficacia

- En el caso de aprobarlo, ¿restringirías el nuevo fármaco a algún subgrupo de pacientes?

- Propuestas de seguimiento en caso de inclusión. PUBLICACIONES APORTADAS EN CUADERNO DE PRACTICAS Ensayo PLATO Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C et al .; PLATO Investigators,. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57 Ensayo PLATO subestudio James SK, Roe MT, Cannon CP, Cornel JH, Horrow J, et al; PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ. 2011 Jun 17;342:d3527..


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PUBLICACIÓN DE LA 6ª EDICION IMPRESA

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ISBN: 978-84-15081-76-0

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Servicio de Farmacia Hospital Universitari Son Espases

Palma de Mallorca 6ª edición

Coordinación:

Laura Álvarez Arroyo Francesc Puigventós Latorre

Olga Delgado Sánchez

Autores: Laura Álvarez Arroyo

Catalina Barceló Campomar Nuria Galán Ramos

Ione Gamón Runnenberg, Angel García Álvarez Ana Gómez Lobón Marta Monroy Ruiz

Leonor Periáñez Párraga Francesc Puigventós Latorre

Raquel Seco Melantuche


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CuadernoTalleres10Curso Mayo2012 PRACTICAS · medicamentos: Dabigatrán, Rivaroxaban, Apixaban. -...

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